Derivados 1-hidroxicicloalcanocarboxamida como antagonistas de la bradiquinina.

compuesto que tiene la fórmula (I):

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

en la que

----es un enlace sencillo o doble;

R1, R2 y R3 está seleccionado cada uno independientemente de H, halógeno y OH y al menos uno de R1, R2 y R3 esun átomo de flúor; o

R1 y R2 unidos al mismo átomo de carbono juntos representan oxo;

R4 es H o metilo;

R5 es Cl o F;

R6 está seleccionado de -CO2-alquilo C1-4, -O-alquilo C1-4, -O-haloalquilo C1-4, 2-metiltetrazol-5-ilo, 5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-ilo, 3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-ilo, 5-halometil-1,2,4-oxadiazol-3-ilo, 3-halometil-1,2,4-oxadiazol-5-ilo,tetrazol-5-ilo, 5-halometil-1,2,3-triazolilo y 5-metil-1,2,3-triazolilo;

R7y R8 son cada uno independientemente Cl o F; y

n es 0 o 1.

Derivados 1-Hidroxicicloalcanocarboxamida como antagonistas de la bradiquinina Antecedentes de la invención La presente invención se refiere a compuestos α-hidroxiamida. En particular, la presente invención se refiere a compuestos α-hidroxiamida que son antagonistas de la bradiquinina o agonistas inversos.

La bradiquinina ("BQ") es una quinina que desempeña un papel importante en los procesos patofisiológicos que acompañan al dolor agudo y crónico y a la inflamación. La bradiquinina (BQ) , al igual que otras quininas, es un péptido autacoide producido por la acción catalítica de las enzimas calicreína sobre precursores de plasma y del tejido denominadas quininógenos. Las acciones biológicas de la BQ están mediadas por al menos dos receptores de BQ acoplados a la proteína G principales, denominados B1 y B2. En general, se cree que los receptores B2, pero no los receptores B1, se expresan en tejidos normales y que la inflamación, el daño tisular o la infección bacteriana pueden inducir rápidamente la expresión del receptor B1. Esto hace que el receptor B1 sea una diana farmacológica especialmente atractiva. El supuesto papel de las quininas, y específicamente la BQ, en el tratamiento del dolor y la inflamación ha proporcionado el estímulo para desarrollar antagonistas de la BQ potentes y selectivos. En los últimos años, este esfuerzo se ha intensificado con la expectativa de que agentes terapéuticos útiles con propiedades analgésicas y anti-inflamatorias pudieran proporcionar alivio de enfermedades mediadas a través de una vía del receptor de BQ (véase, por ejemplo, M.G. Bock y J. Longmore, Current Opinion in Chem. Biol., 4:401-406 (2000) ) . En consecuencia, hay una necesidad de compuestos novedosos que sean eficaces en el bloqueo o reversión de la activación de los receptores de la bradiquinina. Tales compuestos serían útiles en el tratamiento del dolor y la inflamación, así como en el tratamiento o la prevención de enfermedades y trastornos mediados por la bradiquinina; además, dichos compuestos, son también útiles como herramientas de investigación (in vivo e in vitro) .

Sumario de la invención La presente invención proporciona derivados de α-hidroxi cicloalcanocarboxamida que son antagonistas o agonistas inversos de la bradiquinina, composiciones farmacéuticas que contienen tales compuestos y procedimientos de su uso como agentes terapéuticos.

Descripción detallada de la invención La presente invención proporciona compuestos de fórmula (I) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos:

- ---es un enlace sencillo o doble; R1, R2 y R3 está seleccionado cada uno independientemente de H, halógeno y OH, en el que al menos uno de R1, R2 y R3 es un átomo de flúor; o R1 y R2 unidos al mismo átomo de carbono juntos representan oxo; R4 es H o metilo; R5 es Cl o F;

R6

está seleccionado de -CO2-alquilo C1-4, -O-alquilo C1-4, -O-haloalquilo C1-4 y un anillo heteroaromático de 5 miembros seleccionado entre triazol, oxadiazol y tetrazol, en el que dicho anillo heteroaromático está opcionalmente sustituido con metilo, etilo, halometilo o haloetilo; R7y R8 son cada uno independientemente Cl o F; y n es 0 o 1.

En una realización de la misma, R1 y R2 son gem-difluoro y en un grupo de la misma, R3 es hidrógeno.

En un segundo subconjunto de fórmula (1) son compuestos en los que n es 0.

En un tercer subconjunto de fórmula (I) son compuestos en los que n es 1.

En un cuarto subconjunto de fórmula (I) son compuestos en los que R6 es 1-metiltetrazol-5-ilo o 2-metiltetrazol-5-ilo, 1-halometiltetrazol-5-ilo o 2-halometiltetrazol-5-ilo, 1-haloetiltetrazol-5-ilo o 2-haloetiltetrazol-5-ilo, 5-metil-1, 2, 4ºxadiazol-3-ilo, 3-metil-1, 2, 4-oxadiazol-5-ilo, 5-halometil-1, 2, 4-oxadiazol-3-ilo, 3-halometil-1, 2, 4-oxadiazol-5-ilo,

tetrazol-5-ilo, 5-halometil-1, 2, 3-triazolilo o 5-metil-1, 2, 3-triazolilo. En una realización, R6 es 2-metiltetrazol-5-ilo.

En quinto subconjunto de fórmula (I) son compuestos en los que R4 es metilo.

Un segundo aspecto de la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo farmacéuticamente aceptable. En un subconjunto, dicha composición farmacéutica es para uso en el tratamiento de trastornos mediados por el receptor B1 de bradiquinina; en una realización de la misma, dicho trastorno es el dolor, incluyendo el dolor agudo, inflamatorio y neuropático.

Un tercer aspecto de la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de trastornos mediados por el receptor B1 de bradiquinina. En un subconjunto dicho trastorno es el dolor, incluyendo dolor agudo, inflamatorio y neuropático.

Un cuarto aspecto de la presente invención proporciona un procedimiento para el tratamiento de un trastorno mediado por el receptor B1 de bradiquinina en un mamífero que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

A menos que se indique en contra, los siguientes términos tienen los significados que se indican a continuación:

"Alquilo", así como otros grupos que tienen el prefijo "alq", tales como, por ejemplo, alcoxi, alcanoílo y similares, significa cadenas de carbono que pueden ser combinaciones lineales o ramificadas de los mismos. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-y terc-butilo, pentilo, hexilo, heptilo y similares. "Gem-difluoro" significa dos átomos de flúor unidos al mismo átomo de carbono. "Haloalquilo" significa un radical alquilo como se define anteriormente en donde al menos uno y hasta todos los átomos de hidrógeno están reemplazados con un halógeno. Ejemplos de tales radicales haloalquilo incluyen clorometilo, 1-bromoetilo, fluorometilo, fluoroclorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, 2, 2, 2-trifluoroetilo y similares. "Halometilo" significa un grupo metilo en el que uno, dos o tres de los átomos de hidrógeno están reemplazados con un halógeno. "Haloetilo" significa un grupo etilo en los que uno, dos, tres, cuatro o cinco de los átomos de hidrógeno están reemplazados con un halógeno. "Halógeno" significa flúor, cloro, bromo y yodo.

Isómeros ópticos -Diastereómeros -Isómeros geométricos -Tautómeros.

Los compuestos descritos en la presente memoria pueden contener un centro asimétrico y, por lo tanto, pueden existir como enantiómeros. Cuando los compuestos según la invención poseen dos o más centros asimétricos, pueden existir adicionalmente como diastereómeros. La presente invención incluye todos los estereoisómeros posibles como enantiómeros resueltos sustancialmente puros, mezclas racémicas de los mismos, así como mezclas de diastereómeros. La Fórmula I anterior se muestra sin una estereoquímica definitiva en ciertas posiciones. La presente invención incluye todos los estereoisómeros de Fórmula I y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los pares diastereoisoméricos de enantiómeros se pueden separar mediante, por ejemplo, cristalización fraccionada en un disolvente adecuado, y el par de enantiómeros así obtenido puede separarse en estereoisómeros individuales por medios convencionales, por ejemplo, mediante el uso de un ácido o base ópticamente activo como un agente de resolución o en una columna de HPLC quiral. Además, cualquier enantiómero o diastereómero de un compuesto de la fórmula general I pueden obtenerse por síntesis estereoespecífica usando materiales de partida ópticamente puros o reactivos de configuración conocida.

Algunos de los compuestos descritos en la presente memoria contienen dobles enlaces olefínicos, y salvo que se indique otra cosa, se entiende que incluye ambos isómeros geométricos E y Z.

Algunos de los compuestos descritos en la presente memoria pueden existir con diferentes puntos de unión de hidrógeno, denominados tautómeros. Un ejemplo puede ser una cetona y su forma enol conocida como tautómeros cetoenol. Los tautómeros individuales, así como mezclas de los mismos están abarcados con compuestos de Fórmula I.

Las sales El término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales preparadas a partir de bases o ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables. Cuando el compuesto de la presente invención es ácido, su sal correspondiente se puede preparar convenientemente a partir de bases no tóxicas farmacéuticamente aceptables, incluyendo bases... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto que tiene la fórmula (I) :

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que - ---es un enlace sencillo o doble; R1, R2 y R3 está seleccionado cada uno independientemente de H, halógeno y OH y al menos uno de R1, R2 y R3 es un átomo de flúor; o R1 y R2 unidos al mismo átomo de carbono juntos representan oxo; R4 es H o metilo; R5 es Cl o F; R6 está seleccionado de -CO2-alquilo C1-4, -O-alquilo C1-4, -O-haloalquilo C1-4, 2-metiltetrazol-5-ilo, 5-metil-1, 2, 4ºxadiazol-3-ilo, 3-metil-1, 2, 4-oxadiazol-5-ilo, 5-halometil-1, 2, 4-oxadiazol-3-ilo, 3-halometil-1, 2, 4-oxadiazol-5-ilo, tetrazol-5-ilo, 5-halometil-1, 2, 3-triazolilo y 5-metil-1, 2, 3-triazolilo; R7y R8 son cada uno independientemente Cl o F; y n es 0 o 1.

2. Un compuesto de la reivindicación 1 en el que n es 0.

3. Un compuesto de la reivindicación 1 en el que n es 1.

4. Un compuesto de la reivindicación 1 en el que R6 es 1-metiltetrazol-5-ilo o 2-metiltetrazol-5-ilo, 1-halometiltetrazol5-ilo o 2-halometiltetrazol-5-ilo, 1-haloetiltetrazol-5-ilo o 2-haloetiltetrazol-5-ilo, 5-metil-1, 2, 4-oxadiazol-3-ilo, 3-metil1, 2, 4-oxadiazol-5-ilo, 5-halometil-1, 2, 4-oxadiazol-3-ilo, 3-halometil-1, 2, 4-oxadiazol-5-ilo, tetrazol-5-ilo, 5-halometil1, 2, 3-triazolilo o 5-metil-1, 2, 3-triazolilo.

5. Un compuesto de la reivindicación 1 en el que R6 es 2-metiltetrazol-5-ilo.

6. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula

(I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

7. El uso de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del dolor o la inflamación.

8. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en un procedimiento de tratamiento del cuerpo humano mediante terapia.

9. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 8 en el que el tratamiento es el tratamiento del dolor o la inflamación.

10. Una combinación de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y otro fármaco usado en el tratamiento del dolor o la inflamación.