Procedimiento de cristalización para 1-( -D-glucopiranosil)-4-metil-3-[5-(4-fluorofenil)-2-tienilmetil]benceno.

Procedimiento para preparar cristales de 1-(b-D-glucopiranosil)-4-metil-3-[5-(4-fluorofenil)-2-tienilmetil]bencenohemihidratado,

en el que una suspensión cristalina de 1-(b-D-glucopiranosil)-4-metil-3-[5-(4-fluorofenil)-2-tienilmetil]benceno hemihidratado en un sistema de disolvente se somete a al menos un episodio de oscilación detemperatura y al menos un episodio de reducción mecánica de tamaño de partícula y en el que el sistema dedisolvente se selecciona de acetato de etilo, acetato de 1-metiletilo, o una mezcla de los mismos, y dicho sistema dedisolvente comprende opcionalmente hasta un 20% de agua.

Procedimiento de cristalización para 1- (β-D-glucopiranosil) -4-metil-3-[5- (4-fluorofenil) -2-tienilmetil]benceno La presente invención se refiere a un procedimiento de cristalización para obtener cristales de 1- (β-D-glucopiranosil) 4-metil-3-[5- (4-fluorofenil) -2-tienilmetil]benceno hemihidratado que tienen una distribución de tamaño de partícula estrecha y propiedades mejoradas de fluidez, densidad aparente y compactada.

El compuesto 1- (β-D-glucopiranosil) -4-metil-3-[5- (4-fluorofenil) -2-tienilmetil]benceno es un inhibidor del transportador

de glucosa dependiente de sodio (SGLT) y por tanto de uso terapéutico para el tratamiento de diabetes, obesidad, complicaciones diabéticas, y similares. Se describe en el documento WO 2005/012326 como el compuesto (84) que tiene la siguiente estructura:

Se da a conocer una forma cristalina de este compuesto en el documento WO 2008/069327.

En general, para uso comercial es importante que los principios activos farmacéuticos (API) tengan buenas cualidades de manejo. Adicionalmente, hay una necesidad de producir el API en una forma cristalina y pura para permitir que las formulaciones cumplan requisitos farmacéuticos específicos.

La ingeniería de cristales es importante en la producción de los API. Durante la cristalización, se definen muchas características fisicoquímicas del API o principio activo, incluyendo polimorfo cristalino, forma, tamaño, distribución de tamaño de partícula, pureza química y estabilidad. Estas características influyen en la capacidad de agitación,

nivel de disolvente residual, tiempo de secado, aglomeración, fragmentación y desgaste por rozamiento durante el procedimiento de aislamiento, lo que a su vez afecta a la fabricación del producto farmacéutico determinando el flujo de partícula, compresibilidad, solubilidad, tasa de disolución y biodisponibilidad. Las especificaciones respecto a las propiedades físicas del API, provocadas por la fabricación del producto farmacéutico, son muy estrechas en cuanto a la distribución de tamaño de partícula, densidad aparente, carga electrostática y fluidez.

Se ha observado que el 1- (β-D-glucopiranosil) -4-metil-3-[5- (4-fluorofenil) -2-tienilmetil]benceno hemihidratado cristalino (denominado “compuesto (I) ” por toda la descripción de patente) , preparado usando las técnicas clásicas de cristalización con enfriamiento o con antidisolvente tiene una gran distribución de tamaño de partícula con una gran cantidad de partículas finas y partículas gruesas, lo que afecta negativamente a la fabricación del producto farmacéutico. Ejemplos de una distribución de tamaño de partícula de este tipo del compuesto (I) se facilitan en la figura 3.

Se ha encontrado ahora que el 1- (β-D-glucopiranosil) -4-metil-3-[5- (4-fluorofenil) -2-tienilmetil]benceno hemihidratado cristalino (es decir, compuesto (I) ) puede obtenerse con una distribución de tamaño de partícula estrecha cuando el

procedimiento de cristalización comprende al menos un episodio de oscilación de temperatura y al menos un episodio de reducción mecánica de tamaño de partícula. Se ha encontrado que el compuesto (I) cristalino así obtenido tiene una distribución de tamaño de partícula estrecha y propiedades mejoradas de fluidez, densidad aparente y compactada.

La figura 1 es una presentación gráfica de un procedimiento de cristalización según la presente invención que comprende cuatro episodios de oscilación de temperatura y cuatro episodios de reducción mecánica de tamaño de partícula.

Procedimientos de cristalización que usan oscilación de temperatura y/o reducción mecánica de tamaño de partícula 50 se han dado a conocer en el documento WO 99/67236 y en el documento WO 2004/064806.

El episodio de oscilación de temperatura, también denominado maduración de Ostwald, se realiza calentando y enfriando la suspensión que comprende el compuesto (I) cristalino hasta una temperatura predeterminada, convenientemente con agitación. Pueden controlarse los siguientes parámetros para el episodio de oscilación de 55 temperatura:

- la temperatura inicial antes del calentamiento

- el tiempo de calentamiento, la velocidad de calentamiento y el perfil de temperatura/tiempo 5

- la temperatura máxima y la duración de la misma (etapa de mantenimiento de temperatura)

- el tiempo de enfriamiento, la velocidad de enfriamiento y el perfil de temperatura/tiempo

- la temperatura final tras el enfriamiento.

Dichos parámetros de oscilación de temperatura dependen de la naturaleza del disolvente o mezcla de disolventes, la naturaleza de los cristales, el tamaño de partícula deseado y la distribución de tamaño de partícula y pueden optimizarse usando pruebas convencionales.

La amplitud de temperatura, es decir la diferencia entre la temperatura de partida y la temperatura máxima del episodio de oscilación de temperatura, puede elegirse para disolver una cantidad significativa del compuesto (I) , por ejemplo entre el 10 y el 60%. La amplitud puede oscilar según la diferencia de solubilidad deseada entre 5ºC y 20ºC. La amplitud puede ser la misma o diferente para cada episodio de oscilación de temperatura.

La curva de oscilación de temperatura puede estar en forma de aproximadamente una curva sinusoidal con una etapa de mantenimiento de temperatura o aproximadamente una curva en zigzag, es decir una curva que comprende una etapa de calentamiento lineal y una etapa de enfriamiento lineal. Alternativamente, la etapa de enfriamiento también puede usar un perfil cúbico de enfriamiento.

Con el fin de evitar un tiempo total del procedimiento de varios días, el tiempo de calentamiento y el tiempo de enfriamiento en el episodio de oscilación de temperatura pueden ser cada uno por ejemplo de aproximadamente 10 minutos a 120 minutos. Entre el calentamiento y el enfriamiento, puede haber una etapa de mantenimiento de temperatura, por ejemplo una duración de aproximadamente 5 a 10 minutos. Preferiblemente, el tiempo de calentamiento puede ser más corto que el tiempo de enfriamiento, por ejemplo un tiempo de calentamiento de aproximadamente 10 a 15 minutos y un tiempo de enfriamiento de aproximadamente 60 a 120 minutos.

En general, cuanto mayor sea el número de episodios de oscilación de temperatura más estrecha será la distribución de tamaño de partícula. En la práctica, el número de episodios puede ser de aproximadamente 1 a 6.

Cada episodio de oscilación de temperatura se alterna con un episodio de reducción mecánica de tamaño de partícula. La reducción mecánica de tamaño de partícula de los cristales del compuesto (I) en suspensión puede realizarse mediante molienda o micronización usando ultrasonidos.

La reducción mecánica de tamaño de partícula por ultrasonidos puede realizarse sometiendo la suspensión cristalina a una energía de sonicación cuya frecuencia está por encima de la que es detectable por el oído humano: es decir, mayor que de 16 kHz a 20 kHz. El tratamiento ultrasónico puede usarse o bien de manera discontinua o bien de manera semicontinua, o bien en un baño ultrasónico o bien en un recipiente equipado con un generador ultrasónico sumergible, o como procedimiento de flujo continuo usando o bien un baño ultrasónico como generador o bien una 45 célula ultrasónica de flujo. La duración del tratamiento ultrasónico, y la frecuencia e intensidad de la radiación pueden seleccionarse por los expertos en la técnica para lograr el resultado final deseado. El procedimiento de reducción mecánica de tamaño de partícula por ultrasonidos puede ir seguido de análisis del tamaño de partícula de muestras extraídas periódicamente del sistema.

La reducción mecánica de tamaño de partícula de los cristales del compuesto (I) en suspensión también puede realizarse mediante molienda en húmedo o trituración en húmedo usando una máquina de cizallamiento tal como un dispositivo rotor-estator de alta velocidad o molino de alto cizallamiento. La molienda en húmedo puede llevarse a cabo o bien colocando la máquina de cizallamiento en el reactor que contiene la suspensión de cristales del compuesto (I) , o bien haciendo pasar dicha suspensión cristalina de manera continua por la máquina de 55 cizallamiento. Máquinas de cizallamiento adecuadas son por ejemplo de la tipo Turrax®, magic LAB® o de tipo Dispax-Reactor®, vendido por IKA®-Werke GmbH & Co. KG en Alemania. Estas máquinas de molienda de alto cizallamiento pueden usar diferentes tipos de discos de molienda tales como “generadores 2G, 4M y 6F” dependiendo del tamaño de partícula y/o tiempo de molienda deseado. Algunas de... [Seguir leyendo]

1. Procedimiento para preparar cristales de 1- (β-D-glucopiranosil) -4-metil-3-[5- (4-fluorofenil) -2-tienilmetil]benceno hemihidratado, en el que una suspensión cristalina de 1- (β-D-glucopiranosil) -4-metil-3-[5- (4-fluorofenil) -2

tienilmetil]benceno hemihidratado en un sistema de disolvente se somete a al menos un episodio de oscilación de temperatura y al menos un episodio de reducción mecánica de tamaño de partícula y en el que el sistema de disolvente se selecciona de acetato de etilo, acetato de 1-metiletilo, o una mezcla de los mismos, y dicho sistema de disolvente comprende opcionalmente hasta un 20% de agua.

2. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que el episodio de oscilación de temperatura comprende una fase de calentamiento y una fase de enfriamiento correspondiente.

3. Procedimiento según la reivindicación 2, en el que la fase de calentamiento precede a la fase de enfriamiento.

4. Procedimiento según la reivindicación 3, en el que la reducción mecánica de tamaño de partícula se realiza mediante molienda en húmedo.

5. Procedimiento según la reivindicación 4, en el que el episodio de oscilación de temperatura precede al episodio de reducción mecánica de tamaño de partícula. 20

6. Procedimiento según la reivindicación 4, en el que el episodio de oscilación de temperatura y el episodio de reducción mecánica de tamaño de partícula se repiten independientemente el uno del otro.

7. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que el sistema de disolvente en la etapa a) es acetato de etilo que 25 comprende opcionalmente hasta un 20% de agua.

8. Procedimiento según la reivindicación 1, que comprende las etapas consecutivas de a) preparar una disolución del compuesto (I) en un sistema de disolvente en condiciones de concentración y

temperatura que permiten la solubilidad total del compuesto (I) ; b) enfriar dicha disolución hasta una temperatura tal que la disolución está en la zona metaestable; c) sembrar la disolución del compuesto (I) con cristales del compuesto (I) ;

d) enfriar la disolución del compuesto (I) para obtener una suspensión de cristales del compuesto (I) ; e) someter la suspensión cristalina así formada a reducción mecánica de tamaño de partícula usando una máquina de cizallamiento;

f) calentar la suspensión cristalina del compuesto (I) para disolver las partículas finas; g) repetir las etapas d) , e) y f) desde 1 hasta 5 veces; 45 h) enfriar la suspensión cristalina del compuesto (I) hasta temperatura ambiente o inferior; i) separar por filtración los cristales del compuesto (I) así formados.

9. Procedimiento según la reivindicación 8, en el que el sistema de disolvente en la etapa a) es una mezcla de 50 acetato de 1-metiletilo y agua.

10. Procedimiento según la reivindicación 9, en el que la temperatura en la etapa b) es de 54ºC.

11. Procedimiento según la reivindicación 10, en el que el enfriamiento de la disolución del compuesto (I) en la etapa 55 d) es según una disminución cúbica de temperatura.

12. Procedimiento según la reivindicación 11, en el que la suspensión cristalina del compuesto (I) en la etapa f) se calienta hasta 55ºC.

13. Procedimiento según la reivindicación 12, en el que la etapa d) , e) y f) se repiten 1 vez.

14. Procedimiento según la reivindicación 13, en el que la suspensión cristalina del compuesto (I) en la etapa h) se enfría hasta 0ºC.