Compuestos que modulan la actividad de c-fms y/o c-kit y usos de los mismos.

Un compuesto que tiene la estructura química de fórmula III**Fórmula**

o una sal,

un tautómero o un estereoisómero del mismo,

en la que:

L4 es -CH2-, -CH2CH2-, -CH(R40)-, -C(O)- o -C(O)NH-;

R81 es cloro;

R82 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-3, alquilo C2-3 sustituido con flúor, OH,alcoxi C1-3 y alcoxi C1-3 sustituido con flúor;

R83 es heterocicloalquilo, heteroarilo, o **Fórmula**

en la que

indica el punto de unión de R83 a L4 de fórmula III en la que heterocicloalquilo o heteroarilo están opcionalmentesustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-6, alquiloC1-6 sustituido con flúor, cicloalquilamino, -NHR41, -NR41R41, -OR41 y -S(O)2R41;

R92, R93, R94, R95 y R96 están seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno,alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con flúor, cicloalquilamino, -NHS(O)2R41, -NHC(O)R41, -NHR41, -NR41R41, -OR41y -S(O)2R41;

R40 está seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-6 y alquilo C1-6 sustituido con flúor;

R41 en cada aparición está seleccionado independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-6, cicloalquilo,heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo, en el que alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con uno o mássustituyentes seleccionados del grupo que consiste en flúor, alcoxi C1-6, alcoxi C1-6 sustituido con flúor, alquiltioC1-6, alquiltio C1-6 sustituido con flúor, mono-alquilamino, di-alquilamino, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo yheteroarilo, y en el que cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo como R41 25 o como sustituyentes dealquilo C1-6 están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consisteen -OH, -NH2, -CN, -NO2, -S(O)2NH2, -C(O)NH2, -OR42, -SR42, -NHR42, -NR42R42, -NR39C (O)R42, -NR39S(O)2R42,-S(O)2R42, halógeno, alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con flúor y cicloalquilamino; y

R42 en cada aparición está seleccionado independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-6,heterocicloalquilo y heteroarilo, en el que alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentesseleccionados del grupo que consiste en flúor, alcoxi C1-6, alcoxi C1-6 sustituido con flúor, alquiltio C1-6, alquiltioC1-6 sustituido con flúor, mono-alquilamino, di-alquilamino y cicloalquilamino, y en el que heterocicloalquilo yheteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consisteen halógeno, -CN, alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con flúor, alcoxi C1-6 y alcoxi C1-6 sustituido con flúor;a condición de que, sin embargo, el compuesto no sea **Fórmula**

Compuestos que modulan la actividad de c-fms y/o c-kit y usos de los mismos Campo de la invención La presente invención se refiere a ligandos para c-fms y c-kit y a procedimientos para uso de los mismos. Está previsto que la información proporcionada ayude únicamente en el entendimiento del lector. Ninguna de la información proporcionada ni las referencias citadas se admite que sea técnica anterior a la presente invención.

Antecedentes de la invención C-fms y c-kit son ambas proteínas tirosina cinasas de receptores transmembrana tipo III (RPTK) que regulan cascadas de transducción de señales clave que controlan el crecimiento y proliferación celular. Ambos receptores tienen características estructurales similares que comprenden cinco dominios de inmunoglobulina extracelular (IG) , un único dominio transmembrana y un dominio de cinasa citoplásmico fraccionado separado por un segmento de inserto de cinasa.

c-Fms C-fms es un miembro de la familia de genes originalmente aislada de la cepa de Susan McDonough de virus del sarcoma felino. El proto-oncogén celular FMS (c-fms, sarcoma de McDonough felino celular, de cellular feline McDonough sarcoma) codifica el receptor para el factor estimulante de colonias de macrófagos (M-CSF) . C-fms es crucial para el crecimiento y diferenciación del linaje de monocitos-macrófagos, y tras la unión de M-CSF al dominio extracelular de c-fms, el receptor dimeriza y trans-autofosforila residuos de tirosina citoplásmica.

M-CSF, descrito por primer vez por Robinson y colaboradores (Blood. 1969, 33:396-9) , es una citocina que controla la producción, diferenciación y función de macrófagos. M-CSF estimula la diferenciación de células progenitoras en monocitos maduros y prolonga la supervivencia de monocitos. Además, M-CSF potencia la citotoxicidad, producción de superóxido, fagocitosis, quimiotaxia y producción de citocinas secundarias de factores adicionales en monocitos y macrófagos. Ejemplos de tales factores adicionales incluyen factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) , interleucina-6 (IL-6) e interleucina-8 (IL-8) . M-CSF estimula la hematopoyesis, promueve la diferenciación y proliferación de células progenitoras de osteoclastos y tiene profundos efectos sobre el metabolismo de los lípidos. Además, M-CSF es importante en el embarazo. Fisiológicamente, grandes cantidades de M-CSF se producen en la placenta, y se cree que M-CSF desempeña una función esencial en la diferenciación de trofoblastos (Motoyoshi, Int J Hematol. 1998, 67:109-22) . Los elevados niveles en suero de M-CSF al principio del embarazo pueden participar en los mecanismos inmunológicos responsables del mantenimiento del embarazo (Flanagan & Lader, Curr Opin Hematol. 1998, 5:181-5) .

Relacionados con c-fms y c-kit están dos receptores del factor de crecimiento derivado de plaquetas, de plateletderived growth factor receptors, alfa (es decir, pdgfra) y beta (pdgfrb) (PDGF) . El gen que codifican pdgfra se localiza en el cromosoma 4q 11-q 12 en la misma región del cromosoma 4 que el oncogén que codifica c-kit. Los genes que codifican pdgfra y c-fms parecen haber evolucionado de un gen ancestral común por duplicación génica, en la medida en que estos dos genes están ligados en tándem sobre el cromosoma 5. Están orientados cabeza a cola con el exón de 5 prima del gen c-fms localizado solo a 500 pb del último exón de 3 prima del gen que codifica pdgfra. La mayoría de los tumores del estroma gastrointestinal (GIST) tienen mutaciones activantes en c-kit, y la mayoría de los pacientes con GIST responden bien a Gleevec, que inhibe c-kit. Heinrich y col. (Science 2003, 299:708-10) han mostrado que aproximadamente el 35 % de GIST que carecen de mutaciones de c-kit tienen mutaciones de activación intragénicas en el gen que codifica pdgfra, y que los tumores que expresan c-kit o pdgfra son indistinguibles con respecto a la activación de productos intermedios de señalización en la dirección 3' y cambios citogenéticos asociados a la progresión tumoral. Así, las mutaciones de c-kit y pdgfra parecen ser mecanismos oncogénicos alternativos y mutuamente exclusivos en GIST.

De manera similar, la observación de que la producción de M-CSF, el principal factor de crecimiento de macrófagos, es elevada en tejidos durante la inflamación señala una función para c-fms en enfermedades tales como, por ejemplo, enfermedades inflamatorias. Más particularmente, debido a que se encuentran niveles elevados de M-CSF en el estado de enfermedad, la modulación de la actividad de c-fms puede mejorar la enfermedad asociada a elevados niveles de M-CSF.

c-Kit

El receptor del factor de citoblastos (SCF) c-kit desempeña una función importante en el desarrollo de melanocitos y mastocitos, células germinativas y hematopoyéticas. El factor de citoblastos (SCF) es una proteína codificada por el sitio S1 y también se ha llamado “ligando kit” (KL) y factor de crecimiento de mastocitos (MGF) , basándose en las propiedades biológicas usadas para identificarlo (revisado en Tsujimura, Pathol Int 1996, 46:933-938; Loveland y col., J. Endocrinol 1997, 153:337-344; Vliagoftis y col., Clin Immunol 1997, 100:435-440; Broudy, Blood 1997, 90:1345-1364; Pignon, Hematol Cell Ther 1997, 39:114-116; y Lyman y col., Blood 1998, 91:1101-1134) . En el presente documento la abreviatura SCF se refiere al ligando fisiológico para c-kit.

SCF se sintetiza como una proteína transmembrana con un peso molecular de 220 ó 248 Dalton, dependiendo del corte y empalme alternativo del ARNm para codificar el exón 6. La proteína más grande puede escindirse proteolíticamente para formar una proteína glucosilada soluble que se dimeriza no covalentemente. Tanto las formas solubles como unidas a membrana de SCF pueden unirse a y activar c-kit. Por ejemplo, en la piel, SCF se expresa predominantemente por fibroblastos, queratinocitos y células endoteliales, que modulan la actividad de melanocitos y mastocitos que expresan c-kit. En hueso, las células de la médula ósea del estroma expresan SCF y regulan la hematopoyesis de citoblastos que expresan c-kit. En el tubo gastrointestinal, células epiteliales intestinales expresan SCF y afectan las células intersticiales de Cajal y linfocitos intraepiteliales. En los testículos, las células de Sertoli y las células granulosas expresan SCF que regulan la espermatogénesis por interacción con c-kit sobre células germinativas.

Solicitudes de patente relacionadas Los documentos WO 2006/009755 A2 y WO 2006/009797 A1 se refieren ambos a compuestos para modular la actividad de Kit, teniendo dichos compuestos una estructura de núcleo de azaindol.

Resumen de la invención La presente invención se refiere a compuestos activos en c-fms, c-kit, o tanto c-fms como c-kit. Según un aspecto de la presente invención, se ha descubierto que en el tratamiento de enfermedades susceptibles a tratamiento por una cantidad eficaz de un modulador de tanto c-fms solo como c-kit solo la eficacia de tratamiento puede potenciarse si dichos compuestos son inhibidores duales de tanto c-fms como c-kit. En otro aspecto de la presente invención, los compuestos activos en c-fms, c-kit, o tanto c-fms como c-kit, también son activos en uno o más de TrkA, TrkB y HGK.

Generalmente, en el presente documento se desvelan compuestos de fórmula II, y todas las fórmulas sub-genéricas de los mismos (por ejemplo, la fórmula IIa, IIb, IIe, IIg y IIp) , la fórmula III, o compuestos adicionales como se describen en los ejemplos de síntesis, además de procedimientos de uso de tales compuestos como se describen más adelante.

La materia de la presente invención son compuestos que tienen la estructura química de fórmula III en la que R81 es cloro.

Materia adicional de la presente invención es una composición que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto según la presente invención, es decir, un compuesto que tiene la estructura química de fórmula III en la que R81 es cloro.

Materia adicional de la presente invención es un kit que comprende la composición anterior.

Materia adicional de la presente invención es el uso de un compuesto o composición, respectivamente, según la presente invención para tratar un sujeto que padece o en riesgo de una enfermedad o afección mediada por c-kit y/o c-fms, que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz del compuesto según la presente invención.

Así, la invención proporciona procedimientos de uso de compuestos que pueden usarse terapéuticamente y/o profilácticamente que implican la modulación de c-fms, c-kit, o tanto c-fms como c-kit, o que implican uno o más de TrkA, TrkB y HGK, además de c-fms, c-kit, o tanto c-fms como c-kit.

Los compuestos... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto que tiene la estructura química de fórmula III

o una sal, un tautómero o un estereoisómero del mismo, en la que:

L4 es -CH2-, -CH2CH2-, -CH (R40) -, -C (O) - o -C (O) NH-; R81 es cloro; R82 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-3, alquilo C2-3 sustituido con flúor, OH, alcoxi C1-3 y alcoxi C1-3 sustituido con flúor; R83 es heterocicloalquilo, heteroarilo, o

en la que indica el punto de unión de R83 a L4 de fórmula III en la que heterocicloalquilo o heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con flúor, cicloalquilamino, -NHR41, -NR41R41, -OR41 y -S (O) 2R41; R92, R93, R94, R95 y R96 están seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con flúor, cicloalquilamino, -NHS (O) 2R41, -NHC (O) R41, -NHR41, -NR41R41, -OR41 y -S (O) 2R41; R40 está seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-6 y alquilo C1-6 sustituido con flúor; R41 en cada aparición está seleccionado independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-6, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo, en el que alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en flúor, alcoxi C1-6, alcoxi C1-6 sustituido con flúor, alquiltio C1-6, alquiltio C1-6 sustituido con flúor, mono-alquilamino, di-alquilamino, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo, y en el que cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo como R41 o como sustituyentes de alquilo C1-6 están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en -OH, -NH2, -CN, -NO2, -S (O) 2NH2, -C (O) NH2, -OR42, -SR42, -NHR42, -NR42R42, -NR39C (O) R42, -NR39S (O) 2R42, -S (O) 2R42, halógeno, alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con flúor y cicloalquilamino; y

R42

en cada aparición está seleccionado independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-6, heterocicloalquilo y heteroarilo, en el que alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en flúor, alcoxi C1-6, alcoxi C1-6 sustituido con flúor, alquiltio C1-6, alquiltio C1-6 sustituido con flúor, mono-alquilamino, di-alquilamino y cicloalquilamino, y en el que heterocicloalquilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, -CN, alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con flúor, alcoxi C1-6 y alcoxi C1-6 sustituido con flúor; a condición de que, sin embargo, el compuesto no sea 2. El compuesto de la reivindicación 1 seleccionado del grupo que consiste en: (3-Cloro-piridin-4-ilmetil) -[5- (5-cloro-1H-pirrolo[2, 3-b]piridin-3-ilmetil) -piridin-2-il]-amina,

103 (3-{[5- (5-Cloro-1H-pirrolo[2, 3-b]piridin-3-ilmetil) -piridin-2-ilamino]-metil}-2, 4-difluoro-fenil) -amida de ácido propano1-sulfónico, [5- (5-Cloro-1H-pirrolo[2, 3-b]piridin-3-ilmetil) -piridin-2-il]- (2-metoxi-piridin-3-ilmetil) -amina, (2-Cloro-bencil) -[5- (5-cloro-1H-pirrolo[2, 3-b]piridin-3-ilmetil) -piridin-2-il]-amina, [5- (5-Cloro-1H-pirrolo[2, 3-b]piridin-3-ilmetil) -piridin-2-il]- (2-fluoro-bencil) -amina, [5- (5-Cloro-1H-pirrolo[2, 3-b]piridin-3-ilmetil) -piridin-2-il]- (6-trifluorometil-piridin-3-ilmetil) -amina, [5- (5-Cloro-1H-pirrolo[2, 3-b]piridin-3-ilmetil) -piridin-2-il]- (6-metoxi-piridin-3-ilmetil) -amina, [5- (5-Cloro-1H-pirrolo[2, 3-b]piridin-3-ilmetil) -piridin-2-il]- (2-trifluorometil-bencil) -amina, [5- (5-Cloro-1H-pirrolo[2, 3-b]piridin-3-ilmetil) -piridin-2-il]- (2, 6-difluoro-bencil) -amina, [5- (5-Cloro-1H-pirrolo[2, 3-b]piridin-3-ilmetil) -piridin-2-il]- (2, 5-difluoro-bencil) -amina, [5- (5-Cloro-1H-pirrolo[2, 3-b]piridin-3-ilmetil) -piridin-2-il]- (5-fluoro-piridin-3-ilmetil) -amina, [5- (5-Cloro-1H-pirrolo[2, 3-b]piridin-3-ilmetil) -piridin-2-il]- (2-difluorometoxi-bencil) -amina, o [5- (5-Cloro-1H-pirrolo[2, 3-b]piridin-3-ilmetil) -piridin-2-il]-[6- (2, 2, 2-trifluoro-etoxi) -piridin-3-ilmetil]-amina; o una sal, un tautómero o un estereoisómero del mismo.

3. El compuesto de la reivindicación 1 seleccionado del grupo que consiste en:

[5- (5-Cloro-1H-pirrolo[2, 3-b]piridin-3-ilmetil) -piridin-2-il]- (6-trifluorometil-piridin-3-ilmetil) -amina, (3-Cloro-piridin-4-ilmetil) -[5- (5-cloro-1H-pirrolo[2, 3-b]piridin-3-ilmetil) -piridin-2-il]-amina, [5- (5-Cloro-1H-pirrolo[2, 3-b]piridin-3-ilmetil) -piridin-2-il]- (2-fluoro-bencil) -amina, [5- (5-Cloro-1H-pirrolo[2, 3-b]piridin-3-ilmetil) -piridin-2-il]- (2-trifluorometil-bencil) -amina, [5- (5-Cloro-1H-pirrolo[2, 3-b]piridin-3-ilmetil) -piridin-2-il]- (2, 6-difluoro-bencil) -amina, (2-Cloro-bencil) -[5- (5-cloro-1H-pirrolo[2, 3-b]piridin-3-ilmetil) -piridin-2-il]-amina, [5- (5-Cloro-1H-pirrolo[2, 3-b]piridin-3-ilmetil) -piridin-2-il]- (6-metoxi-piridin-3-ilmetil) -amina, [5- (5-Cloro-1H-pirrolo[2, 3-b]piridin-3-ilmetil) -piridin-2-il]- (2-metoxi-piridin-3-ilmetil) -amina; o una sal, un tautómero o un estereoisómero del mismo.

4. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto es (3-cloro-piridin-4-ilmetil) -[5- (5-cloro-1H-pirrolo[2, 3b]piridin-3-ilmetil) -piridin-2-il]-amina.

5. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto es [5- (5-cloro-1H-pirrolo[2, 3-b]piridin-3-ilmetil) -piridin2-il]- (2-fluoro-bencil) -amina.

6. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto es [5- (5-cloro-1H-pirrolo[2, 3-b]piridin-3-ilmetil) -piridin2-il]- (6-trifluorometil-piridin-3-ilmetil) -amina.

7. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto es [5- (5-cloro-1H-pirrolo[2, 3-b]piridin-3-ilmetil) -piridin2-il]- (2-trifluorometil-bencil) -amina.

8. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto es [5- (5-cloro-1H-pirrolo[2, 3-b]piridin-3-ilmetil) -piridin2-il]- (2, 6-difluoro-bencil) -amina.

9. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto es (2-cloro-bencil) -[5- (5-cloro-1H-pirrolo[2, 3-b]piridin3-ilmetil) -piridin-2-il]-amina.

10. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto es [5- (5-cloro-1H-pirrolo[2, 3-b]piridin-3-ilmetil) piridin-2-il]- (6-metoxi-piridin-3-ilmetil) -amina.

11. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto es [5- (5-cloro-1H-pirrolo[2, 3-b]piridin-3-ilmetil) piridin-2-il]- (2-metoxi-piridin-3-ilmetil) -amina.

12. Una composición que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-11.

13. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-11 o una composición de la reivindicación 12 para su uso en un procedimiento para tratar a un sujeto que padece o está en riesgo de una enfermedad o afección mediada por c-kit y/o c-fms, que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de dicho compuesto o composición, en el que la enfermedad o la afección están seleccionadas del grupo que consiste en tumores de mastocitos, cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer testicular, tumores del estroma gastrointestinal, glioblastoma, astrocitoma, neuroblastoma, carcinomas del aparato genital femenino, sarcomas de origen neuroectodérmico, carcinoma colorrectal, carcinoma in situ, neoplasia de células de Schwann asociada a neurofibromatosis, leucemia mieloide aguda, leucemia linfocítica aguda, leucemia mielógena crónica, mieloma múltiple, mastocitosis, melanoma, cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de próstata, tumores de mastocitos caninos, metástasis de cáncer al hueso u otros tejidos, hipertrofia, asma, artritis reumatoide, rinitis alérgica, esclerosis múltiple, síndrome inflamatorio del intestino, rechazo de trasplante, lupus eritematoso sistémico, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfisema, aterosclerosis, diabetes tipo I, diabetes tipo II, resistencia a insulina, hiperglucemia, lipólisis, hipereosinofilia, osteoporosis, riesgo aumentado de fractura, enfermedad de Paget, hipercalcemia, glomerulonefritis, nefritis intersticial, nefritis lúpica, necrosis tubular, nefropatía diabética, accidente

cerebrovascular, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, dolor inflamatorio, dolor crónico y dolor de huesos.

14. El compuesto o la composición para su uso de la reivindicación 13, en donde el compuesto está aprobado para administración a un ser humano.

15. Un kit que comprende una composición según la reivindicación 12.

16. El kit de la reivindicación 15, en el que la composición está aprobada para una indicación médica seleccionada del grupo que consiste en tumores de mastocitos, cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer testicular, tumores del estroma gastrointestinal, glioblastoma, astrocitoma, neuroblastoma, carcinomas del aparato genital femenino, sarcomas de origen neuroectodérmico, carcinoma colorrectal, carcinoma in situ, neoplasia de células de Schwann 10 asociada a neurofibromatosis, leucemia mieloide aguda, leucemia linfocítica aguda, leucemia mielógena crónica, mieloma múltiple, mastocitosis, melanoma, cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de próstata, tumores de mastocitos caninos, metástasis de cáncer al hueso u otros tejidos, hipertrofia, asma, artritis reumatoide, rinitis alérgica, esclerosis múltiple, síndrome inflamatorio del intestino, rechazo de trasplante, lupus eritematoso sistémico, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfisema, aterosclerosis, diabetes tipo I, diabetes tipo II, resistencia a insulina, hiperglucemia, lipólisis, hipereosinofilia, osteoporosis, riesgo aumentado de fractura, enfermedad de Paget, hipercalcemia, glomerulonefritis, nefritis intersticial, nefritis lúpica, necrosis tubular, nefropatía diabética, accidente cerebrovascular, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, dolor inflamatorio, dolor crónico y dolor de huesos.