Compuestos y procedimientos de desarrollo de moduladores de Ret.

Un compuesto que tiene la estructura química**Fórmula**

en la que:

R2 está seleccionado del grupo que consiste en:

-CH2-arilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos o sustituyentes de halógeno, alquilo inferior, acetileno, amido, carboxilo, nitro, ciano, tiol, sulfamido, hidroxi, alcoxi, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, aciloxi, heterociclo, arilo, ariloxi, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroariloxi, amino opcionalmente mono- o di-sustituido con grupos alquilo, arilo o heteroarilo, amidino, urea opcionalmente sustituida con grupos alquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo, aminosulfonilo opcionalmente N-mono- o N,N-di-sustituido con grupos alquilo, arilo o heteroarilo, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, heteroarilsulfonilamino, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino o heteroarilcarbonilamino, -CH2-heteroarilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos o sustituyentes de halógeno, alquilo inferior, acetileno, amido, carboxilo, nitro, ciano, tiol, sulfamido, hidroxi, alcoxi, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, aciloxi, heterociclo, heterociclo sustituido, arilo, ariloxi, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroariloxi, amino opcionalmente mono- o di-sustituido con grupos alquilo, arilo o heteroarilo, amidino, urea opcionalmente sustituida con grupos alquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo, aminosulfonilo opcionalmente N-mono- o N,N-di-sustituido con grupos alquilo, arilo o heteroarilo, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, heteroarilsulfonilamino, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino o heteroarilcarbonilamino, -C(O)-arilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos o sustituyentes de halógeno, alquilo inferior, acetileno, amido, carboxilo, nitro, ciano, tiol, sulfamido, hidroxi, alcoxi, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, aciloxi, heterociclo, arilo, ariloxi, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroariloxi, amino opcionalmente mono- o di-sustituido con grupos alquilo, arilo o heteroarilo, amidino, urea opcionalmente sustituida con grupos alquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo, aminosulfonilo opcionalmente N-mono- o N,N-di-sustituido con grupos alquilo, arilo o heteroarilo, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, heteroarilsulfonilamino, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino o heteroarilcarbonilamino, -C(O)-heteroarilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos o sustituyentes de halógeno, alquilo inferior, acetileno, amido, carboxilo, nitro, ciano, tiol, sulfamido, hidroxi, alcoxi, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, aciloxi, heterociclo, heterociclo sustituido, arilo, ariloxi, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroariloxi, amino opcionalmente mono- o di-sustituido con grupos alquilo, arilo o heteroarilo, amidino, urea opcionalmente sustituida con grupos alquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo, aminosulfonilo opcionalmente N-mono- o N,N-di-sustituido con grupos alquilo, arilo o heteroarilo, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, heteroarilsulfonilamino, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino o heteroarilcarbonilamino, -S-arilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos o sustituyentes de halógeno, alquilo inferior, acetileno, amido, carboxilo, nitro, ciano, tiol, sulfamido, hidroxi, alcoxi, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, aciloxi, heterociclo, arilo, ariloxi, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroariloxi, amino opcionalmente mono- o disustituido con grupos alquilo, arilo o heteroarilo, amidino, urea opcionalmente sustituida con grupos alquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo, aminosulfonilo opcionalmente N-mono- o N,N-di-sustituido con grupos alquilo, arilo o heteroarilo, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, heteroarilsulfonilamino, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, heteroarilcarbonilamino,

-S-heteroarilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos o sustituyentes de halógeno, alquilo inferior, acetileno, amido, carboxilo, nitro, ciano, tiol, sulfamido, hidroxi, alcoxi, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, aciloxi, heterociclo, heterociclo sustituido, arilo, ariloxi, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroariloxi, amino opcionalmente mono- o di-sustituido con grupos alquilo, arilo o heteroarilo, amidino, urea opcionalmente sustituida con grupos alquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo, aminosulfonilo opcionalmente N-mono- o N,N-di-sustituido con grupos alquilo, arilo o heteroarilo, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, heteroarilsulfonilamino, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino o heteroarilcarbonilamino, -S(O)2-arilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos o sustituyentes de halógeno, alquilo inferior, acetileno, amido, carboxilo, nitro, ciano, tiol, sulfamido, hidroxi, alcoxi, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, aciloxi, heterociclo, arilo, ariloxi, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroariloxi, amino opcionalmente mono- o di-sustituido con grupos alquilo, arilo o heteroarilo, amidino, urea opcionalmente sustituida con grupos alquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo, aminosulfonilo opcionalmente N-mono- o N,N-di-sustituido con grupos alquilo, arilo o heteroarilo, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, heteroarilsulfonilamino, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, heteroarilcarbonilamino, y -S(O)2-heteroarilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos o sustituyentes de halógeno, alquilo inferior, acetileno, amido, carboxilo, nitro, ciano, tiol, sulfamido, hidroxi, alcoxi, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, aciloxi, heterociclo, heterociclo sustituido, arilo, ariloxi, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroariloxi, amino opcionalmente mono- o di-sustituido con grupos alquilo, arilo o heteroarilo, amidino, urea opcionalmente sustituida con grupos alquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo, aminosulfonilo opcionalmente N-mono- o N,N-di-sustituido con grupos alquilo, arilo o heteroarilo, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, heteroarilsulfonilamino, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino o heteroarilcarbonilamino;

Compuestos y procedimientos de desarrollo de moduladores de Ret

Antecedentes de la invención La presente invención se refiere al campo del desarrollo de ligandos para Ret.

La presente invención se refiere a la proteína Ret y al desarrollo de moduladores de actividad de Ret.

Ret (Reordenado durante Transformación) se identificó como un oncogén humano reordenado en el ensayo de transformación de NIH3T3 clásico (Takahashi y col., 1985, Cell 42 (2) :581-8) y posteriormente se caracterizó como una tirosina cinasa de receptor (Takahashi y col., 1988, Oncogene 3 (5) :571-8) .

Ret y NTRK1 son proteínas tirosina cinasa de receptor (RTK) que desempeñan una función en el desarrollo y la maduración de componentes específicos del sistema nervioso. Sus alteraciones se han asociado a varias enfermedades humanas, que incluyen algunas formas de cáncer y anomalías del desarrollo. Estas características han contribuido al concepto de que un gen puede ser responsable de más de una enfermedad. Además, ambos genes que codifican las dos RTK muestran alteraciones genéticas que pertenecen a la clase de mutaciones de tanto "ganancia de función" como de "pérdida de función". En realidad, las reordenaciones de receptor o mutaciones puntuales convierten Ret y NTRK1 en genes transformantes que actúan de forma dominante conduciendo a tumores de tiroides, mientras que las mutaciones inactivantes, asociadas a enfermedad de Hirschsprung (HSCR) e insensibilidad congénita al dolor con anhidrosis (CIPA) , alteran las funciones de Ret y NTRK1, respectivamente.

La implicación de Ret en la tumorigénesis humana se indicó por la frecuente identificación de secuencias de Ret reordenado que transformaban células NIH3T3 en el ADN aislado de ADN de carcinoma papilar de tiroides. Bongarzone y col., 1989, Oncogene 4 (12) :1457-62) . En estos casos, el gen Ret se fusionó con secuencias de ADN de CPT hasta ahora desconocidas en el ADN de tumor, pero no el ADN de paciente normal (Grieco y col., 1990, Cell 60 (4) :557-63) . Además, el mapeo cromosómico de Ret con el cromosoma 10q11.2 se co-localizó con datos de mapeo genético que implicaron un gen que participa en pacientes con NEM2A (neoplasia endocrina múltiple 2A) (Ishizaka y col. 1989 Oncogene 4 (12) :1519-21) . El análisis de expresión del oncogén RET en varios tumores humanos detectó coherentemente la expresión de transcritos de tamaño normal del proto-oncogén RET en feocromocitomas humanos y en carcinomas medulares de tiroides (CMT) humanos, ambos de tipo familiar y esporádico (Santoro y col., 1990, Oncogene 5 (10) :1595-8) .

El análisis posterior del ADN de tumor de pacientes con neoplasia endocrina múltiple tipo 2A (NEM2A) y carcinoma medular de tiroides familiar (CMTF) identificó mutaciones en la secuencia de RET, produciendo cambios de aminoácidos en la proteína Ret codificada (Donis-Keller 1993, Hum Mol Genet. 2 (7) :851-6) . Asimismo, las mutaciones en el gen RET se correlacionaron con enfermedad de Hirschsprung, un trastorno del desarrollo con deleciones y mutaciones genéticas en la localización cromosómica del gen RET (Luo y col., 1993, Hum Mol Genet. 2 (11) :1803-8) .

A principios de 1994, múltiples artículos describieron la inactivación del gen RET en pacientes con enfermedad de Hirschsprung y fenotipo similar en ratones inactivados. Además, las mutaciones activantes en Ret se identifican ahora en pacientes con NEM2A, NEM2B y CMTF (revisado por van Heyningen V., 1994, Nature 367 (6461) :319-20) .

Se determinó que c-Ret regula la supervivencia celular. Las moléculas de transducción de señales que forman un complejo con c-Ret como resultado de estos restos de fosforilo, tales como GRB2, SOS, ras y raf, propagan una señal en la célula que promueve la supervivencia neural. Así, los compuestos que promueven las interacciones de las moléculas estimulantes de c-Ret potenciarían la actividad de c-Ret. Alternativamente, las proteínas fosfatasas pueden eliminar los restos de fosforilo dispuestos sobre la región intracelular de c-Ret en respuesta a GDNF, y así inhibir la capacidad de señalización de c-Ret. Así, los compuestos que inhiben fosfatasas de c-Ret potenciarán probablemente la capacidad de señalización de c-Ret.

C-Ret participa en el desarrollo y la supervivencia de neuronas entéricas, sinápticas y sensitivas y neuronas del sistema renal tras la estimulación por GDNF (Jing, y col., 1996, Cell 85:1113-1124; Trupp, y col., 1996, Nature 381:785-789; Durbec, y col., 1996, Nature 381:789-793) . El carecer de mutaciones funcionales en c-Ret puede conducir a enfermedad de Hirschsprung, por ejemplo, que se manifiesta a sí misma como una disminución en la inervación del tubo intestinal en mamíferos. Así, los compuestos que activan c-Ret son posibles agentes terapéuticos para el tratamiento de trastornos neurodegenerativos, que incluyen, pero no se limitan a, enfermedad de Hirschsprung, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer y esclerosis lateral amiotrófica. Los compuestos que inhiben la función de c-Ret también pueden ser agentes antineoplásicos ya que la expresión en exceso de c-Ret en células participa en cánceres, tales como cáncer de tiroides.

La modulación de la actividad de c-Ret también puede ser útil en el tratamiento de cánceres del tejido nervioso, tales como neuroblastoma, incluso si una anomalía no se encuentra en la ruta de señalización.

Como se ha establecido anteriormente, el gen RET es responsable de síndromes de NEM2, que son heredados de

un modo dominante autosómico con alta penetrancia y diversas manifestaciones clínicas. La mutación de RET predominante es la mutación de aminoácido que está limitada a 9 codones (codones 609, 611, 618, 620, 630, 634, 768, 804 y 918) . Los síndromes NEM2 tienen 3 subtipos: neoplasia endocrina múltiple tipo 2A (NEM2A) , NEM2B y carcinoma medular de tiroides familiar (CMTF) . Las mutaciones de aminoácidos en el exón 10 (codones 609, 611, 618 y 620) y el exón 11 (codones 630 y 634) se han identificado en el 98 % de las familias de NEM2A y en el 85 % de las familias de CMTF. Se sabe que las mutaciones de aminoácidos en los codones 768 y 804 son responsables del 5 a aproximadamente el 10 % de casos de CMTF. Además, las mutaciones de aminoácidos en el exón 16 (codón 918) se han encontrado en el 95 % de los casos de NEM2B.

El documento US 6235769 desvela derivados de indol como moduladores de receptores de c-Ret.

Sumario de la invención La presente invención se refiere a compuestos activos sobre Ret. Así, la invención proporciona compuestos novedosos que pueden usarse para procedimientos terapéuticos que implican la modulación de Ret. La materia de la presente invención es un compuesto como se define en la reivindicación 1. Las reivindicaciones dependientes se refieren a realizaciones preferidas del mismo. Materia adicional de la invención es una composición como se define en la reivindicación 4, y un compuesto para su uso como se define en la reivindicación 5.

Generalmente, en el presente documento se desvelan compuestos de fórmula I que tienen la siguiente estructura:

Fórmula I

en la que, con referencia a la fórmula I:

R1 y R5 son independientemente hidrógeno, halógeno, hidroxi, alcoxilo opcionalmente sustituido, tioalcoxi opcionalmente sustituido, alquilo inferior opcionalmente sustituido (por ejemplo, trifluorometilo) , alquenilo inferior opcionalmente sustituido, alquinilo inferior opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroaralquilo opcionalmente sustituido, -C (X) NR16R17, C (X) R20 o -NR22R23

R2, R3 y R4 son independientemente hidrógeno, halógeno, hidroxi, alcoxilo opcionalmente sustituido, tioalcoxi opcionalmente sustituido, alquilo inferior opcionalmente sustituido (por ejemplo, trifluorometilo) , alquenilo inferior opcionalmente sustituido, alquinilo inferior opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, o heteroaralquilo opcionalmente sustituido, -C (X) R20, C (X) NR16R17, S (O) 2NR16R17, -NR22R23 o -S (O) nR21,

R16

y R17 son independientemente hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquenilo inferior opcionalmente sustituido, alquinilo inferior opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroaralquilo opcionalmente... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto que tiene la estructura química en la que:

R2 está seleccionado del grupo que consiste en:

-CH2-arilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos o sustituyentes de halógeno, alquilo inferior, acetileno, amido, carboxilo, nitro, ciano, tiol, sulfamido, hidroxi, alcoxi, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, aciloxi, heterociclo, arilo, ariloxi, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroariloxi, amino opcionalmente mono-o di-sustituido con grupos alquilo, arilo o heteroarilo, amidino, urea opcionalmente

sustituida con grupos alquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo, aminosulfonilo opcionalmente N-mono-o N, N-di-sustituido con grupos alquilo, arilo o heteroarilo, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, heteroarilsulfonilamino, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino o heteroarilcarbonilamino, -CH2-heteroarilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos o sustituyentes de halógeno, alquilo inferior, acetileno, amido, carboxilo, nitro, ciano, tiol, sulfamido, hidroxi, alcoxi, alquiltio, alquilsulfinilo,

alquilsulfonilo, aciloxi, heterociclo, heterociclo sustituido, arilo, ariloxi, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroariloxi, amino opcionalmente mono-o di-sustituido con grupos alquilo, arilo o heteroarilo, amidino, urea opcionalmente sustituida con grupos alquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo, aminosulfonilo opcionalmente N-mono-o N, N-di-sustituido con grupos alquilo, arilo o heteroarilo, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, heteroarilsulfonilamino, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino o heteroarilcarbonilamino,

-C (O) -arilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos o sustituyentes de halógeno, alquilo inferior, acetileno, amido, carboxilo, nitro, ciano, tiol, sulfamido, hidroxi, alcoxi, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, aciloxi, heterociclo, arilo, ariloxi, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroariloxi, amino opcionalmente mono-o di-sustituido con grupos alquilo, arilo o heteroarilo, amidino, urea opcionalmente sustituida con grupos alquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo, aminosulfonilo opcionalmente N-mono-o N, N-di-sustituido con grupos alquilo, arilo o heteroarilo, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, heteroarilsulfonilamino, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino o heteroarilcarbonilamino, -C (O) -heteroarilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos o sustituyentes de halógeno, alquilo inferior, acetileno, amido, carboxilo, nitro, ciano, tiol, sulfamido, hidroxi, alcoxi, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, aciloxi, heterociclo, heterociclo sustituido, arilo, ariloxi, heteroarilo, heteroarilo sustituido,

heteroariloxi, amino opcionalmente mono-o di-sustituido con grupos alquilo, arilo o heteroarilo, amidino, urea opcionalmente sustituida con grupos alquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo, aminosulfonilo opcionalmente N-mono-o N, N-di-sustituido con grupos alquilo, arilo o heteroarilo, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, heteroarilsulfonilamino, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino o heteroarilcarbonilamino, -S-arilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos o sustituyentes de halógeno, alquilo inferior, acetileno,

amido, carboxilo, nitro, ciano, tiol, sulfamido, hidroxi, alcoxi, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, aciloxi, heterociclo, arilo, ariloxi, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroariloxi, amino opcionalmente mono-o disustituido con grupos alquilo, arilo o heteroarilo, amidino, urea opcionalmente sustituida con grupos alquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo, aminosulfonilo opcionalmente N-mono-o N, N-di-sustituido con grupos alquilo, arilo o heteroarilo, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, heteroarilsulfonilamino,

alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, heteroarilcarbonilamino, -S-heteroarilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos o sustituyentes de halógeno, alquilo inferior, acetileno, amido, carboxilo, nitro, ciano, tiol, sulfamido, hidroxi, alcoxi, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, aciloxi, heterociclo, heterociclo sustituido, arilo, ariloxi, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroariloxi, amino opcionalmente mono-o di-sustituido con grupos alquilo, arilo o heteroarilo, amidino,

urea opcionalmente sustituida con grupos alquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo, aminosulfonilo opcionalmente N-mono-o N, N-di-sustituido con grupos alquilo, arilo o heteroarilo, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, heteroarilsulfonilamino, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino o heteroarilcarbonilamino, -S (O) 2-arilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos o sustituyentes de halógeno, alquilo inferior, acetileno, amido, carboxilo, nitro, ciano, tiol, sulfamido, hidroxi, alcoxi, alquiltio, alquilsulfinilo,

alquilsulfonilo, aciloxi, heterociclo, arilo, ariloxi, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroariloxi, amino opcionalmente mono-o di-sustituido con grupos alquilo, arilo o heteroarilo, amidino, urea opcionalmente sustituida con grupos alquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo, aminosulfonilo opcionalmente N-mono-o N, N-di-sustituido con grupos alquilo, arilo o heteroarilo, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, heteroarilsulfonilamino, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, heteroarilcarbonilamino, y

-S (O) 2-heteroarilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos o sustituyentes de halógeno, alquilo inferior, acetileno, amido, carboxilo, nitro, ciano, tiol, sulfamido, hidroxi, alcoxi, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, aciloxi, heterociclo, heterociclo sustituido, arilo, ariloxi, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroariloxi, amino opcionalmente mono-o di-sustituido con grupos alquilo, arilo o heteroarilo, amidino, urea opcionalmente sustituida con grupos alquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo, aminosulfonilo opcionalmente N-mono-o N, N-di-sustituido con grupos alquilo, arilo o heteroarilo, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, heteroarilsulfonilamino, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino o heteroarilcarbonilamino; y

R4 está seleccionado del grupo que consiste en:

alquilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos o sustituyentes de halógeno, hidroxi, alcoxi, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, aciloxi, ariloxi, heteroariloxi, amino opcionalmente mono-o di-sustituido con grupos alquilo, arilo o heteroarilo, amidino, urea opcionalmente sustituida con grupos alquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo, aminosulfonilo opcionalmente N-mono-o N, N-di-sustituido con grupos alquilo, arilo o heteroarilo, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, heteroarilsulfonilamino, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino o heteroarilcarbonilamino, arilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos o sustituyentes de halógeno, alquilo inferior, acetileno, amido, carboxilo, nitro, ciano, tiol, sulfamido, hidroxi, alcoxi, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, aciloxi, heterociclo, arilo, ariloxi, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroariloxi, amino opcionalmente mono-o di-sustituido con grupos alquilo, arilo o heteroarilo, amidino, urea opcionalmente sustituida con grupos alquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo, aminosulfonilo opcionalmente N-mono-o N, N-di-sustituido con grupos alquilo, arilo o heteroarilo, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, heteroarilsulfonilamino, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, heteroarilcarbonilamino, heteroarilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos o sustituyentes de halógeno, alquilo inferior, acetileno, amido, carboxilo, nitro, ciano, tiol, sulfamido, hidroxi, alcoxi, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, aciloxi, heterociclo, heterociclo sustituido, arilo, ariloxi, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroariloxi, amino opcionalmente mono-o di-sustituido con grupos alquilo, arilo o heteroarilo, amidino, urea opcionalmente sustituida con grupos alquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo, aminosulfonilo opcionalmente N-mono-o N, N-di-sustituido con grupos alquilo, arilo o heteroarilo, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, heteroarilsulfonilamino, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino o heteroarilcarbonilamino, -O-alquilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos o sustituyentes de halógeno, hidroxi, alcoxi, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, aciloxi, ariloxi, heteroariloxi, amino opcionalmente mono-o di-sustituido con grupos alquilo, arilo o heteroarilo, amidino, urea opcionalmente sustituida con grupos alquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo, aminosulfonilo opcionalmente N-mono-o N, N-di-sustituido con grupos alquilo, arilo o heteroarilo, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, heteroarilsulfonilamino, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, heteroarilcarbonilamino, -O-arilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos o sustituyentes de halógeno, alquilo inferior, acetileno, amido, carboxilo, nitro, ciano, tiol, sulfamido, hidroxi, alcoxi, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, aciloxi, heterociclo, arilo, ariloxi, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroariloxi, amino opcionalmente mono-o disustituido con grupos alquilo, arilo o heteroarilo, amidino, urea opcionalmente sustituida con grupos alquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo, aminosulfonilo opcionalmente N-mono-o N, N-di-sustituido con grupos alquilo, arilo o heteroarilo, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, heteroarilsulfonilamino, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, heteroarilcarbonilamino, -O-heteroarilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos o sustituyentes de halógeno, alquilo inferior, acetileno, amido, carboxilo, nitro, ciano, tiol, sulfamido, hidroxi, alcoxi, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, aciloxi, heterociclo, heterociclo sustituido, arilo, ariloxi, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroariloxi, amino opcionalmente mono-o di-sustituido con grupos alquilo, arilo o heteroarilo, amidino, urea opcionalmente sustituida con grupos alquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo, aminosulfonilo opcionalmente N-mono-o N, N-di-sustituido con grupos alquilo, arilo o heteroarilo, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, heteroarilsulfonilamino, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino o heteroarilcarbonilamino, -NH-alquilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos o sustituyentes de halógeno, hidroxi, alcoxi, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, aciloxi, ariloxi, heteroariloxi, amino opcionalmente mono-o disustituido con grupos alquilo, arilo o heteroarilo, amidino, urea opcionalmente sustituida con grupos alquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo, aminosulfonilo opcionalmente N-mono-o N, N-di-sustituido con grupos alquilo, arilo o heteroarilo, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, heteroarilsulfonilamino, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino o heteroarilcarbonilamino, -NH-arilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos o sustituyentes de halógeno, alquilo inferior, acetileno, amido, carboxilo, nitro, ciano, tiol, sulfamido, hidroxi, alcoxi, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, aciloxi, heterociclo, arilo, ariloxi, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroariloxi, amino opcionalmente mono-o di-sustituido con grupos alquilo, arilo o heteroarilo, amidino, urea opcionalmente sustituida con grupos alquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo, aminosulfonilo opcionalmente N-mono-o N, N-di-sustituido con grupos alquilo, arilo o heteroarilo, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, heteroarilsulfonilamino, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, heteroarilcarbonilamino, y NH-heteroarilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos o sustituyentes de halógeno, alquilo inferior, acetileno, amido, carboxilo, nitro, ciano, tiol, sulfamido, hidroxi, alcoxi, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, aciloxi, heterociclo, heterociclo sustituido, arilo, ariloxi, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroariloxi, amino opcionalmente mono-o di-sustituido con grupos alquilo, arilo o heteroarilo, amidino, urea opcionalmente sustituida con grupos alquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo, aminosulfonilo opcionalmente N-mono-o N, N-di-sustituido con grupos alquilo, arilo o heteroarilo, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, heteroarilsulfonilamino, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino o heteroarilcarbonilamino;

en los que en cada aparición el término "alquilo" solo o en combinación significa un grupo alquilo de cadena lineal, alquilo ramificado o cicloalquilo que contiene de 1 a 20 átomos de carbono, y el término "alquilo inferior" solo o en combinación significa un grupo alquilo de cadena lineal que contiene de 1 a 4 átomos de carbono.

2. El compuesto de la reivindicación 1, R4 está seleccionado del grupo que consiste en alquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido.

3. El compuesto de la reivindicación 1, en el que dicho compuesto está seleccionado de un compuesto que tiene una de las siguientes estructuras:

4. Una composición que comprende:

un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 o 3; y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

5. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 o 3 para su uso en un procedimiento de tratamiento de un paciente que padece o en riesgo de una enfermedad o afección seleccionada del grupo que consiste en neoplasia endocrina múltiple, tipo IIA (NEM2A) , neoplasia endocrina múltiple, tipo IIB (NEM2B) , enfermedad de Hirschsprung (HSCR; megacolon agangliónico) , carcinoma medular de tiroides (CMT) , carcinomas medulares de tiroides familiares (CMTF) y carcinomas papilares de tiroides (CPT) .