Compuestos de imidazo[1,2-a]piridina como inhibidores de receptores tirosina quinasa.

Compuesto de fórmula general I:**Fórmula**

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

en el que:

A es -Z-(CH2)p-(hetCic2a), -Z-(hetCic5 2b), Z-R10 o Z-R11;

Z es O o NH;

p es 0, 1 o 2;

hetCic2a es un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros, sustituido opcionalmente con uno o más grupos R9;

hetCic2b es un sistema de anillo heterobicíclico con puentes o espirocíclico de 7 a 12 miembros, sustituidoopcionalmente con uno o más grupos R9;

R10 es alquilo-(C1-6) sustituido con NR'R";

R11 es cicloalquilo-(C5-6) sustituido con NR'R";

B es H, CN, ORh, Ar1, hetAr2, C(O)NRiRj, C(O)-hetCic3, C(O)NH(alquil-C1-6)-hetCic3, C(O)(alquil-C1-6)-hetCic3,SRk, SO2N(alquilo-C1-6)2, (alquil-C1-6)NR'R" o alquilo-(C1-3);

R1, R2, R3 y R4 son independientemente H, F, Cl, CN, Me, Et, isopropilo, ciclopropilo, C(O)NR'R", CH2OH ohetAr3;

R1a es H, F, Cl o Me;

R5, R6, R7 y R8 son independientemente H, F, Cl, CN o Me.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2008/058395.

Solicitante: ARRAY BIOPHARMA, INC..

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 3200 WALNUT STREET BOULDER, CO 80301 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: RIZZI, JAMES, P., LYSSIKATOS, JOSEPH P., ROBINSON,JOHN,E, MARMSATER,FREDRIK,P, ZHAO,QIAN, GRESCHUK,JULIE,MARIE, ALLEN,Shelley, KALLAN,Nicholas C, SCHLACHTER,Stephen.T, MUNSON,MARK C, TOPALOV,GEORGE T.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/33 SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L;   composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › Compuestos heterocíclicos.
  • A61P35/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.Agentes antineoplásicos.
  • C07D471/04 SECCION C — QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 471/00 Compuestos heterocíclicos que contienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del sistema condensado, teniendo al menos un ciclo de seis miembros con un átomo de nitrógeno, no previstos en los grupos C07D 451/00 - C07D 463/00. › Sistemas condensados en orto.

PDF original: ES-2420113_T3.pdf

 


Fragmento de la descripción:

Compuestos de imidazo[1, 2-a]piridina como inhibidores de receptores tirosina quinasa.

La presente invención se refiere a nuevos compuestos, a composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos, a un procedimiento para preparar los compuestos y al uso de los compuestos en terapia. De forma más particular, se refiere a ciertos compuestos de imidazopiridina útiles en el tratamiento y la prevención de enfermedades mediadas por receptores tirosina quinasa de clase 3 y clase 5. Asimismo, se ha encontrado que compuestos particulares de esta invención son inhibidores de Pim-1.

Los receptores tirosina quinasa (RTK’s, por sus siglas en inglés, Receptor Tyrosine Kinases) incluyen los receptores tirosina quinasa de clase 3 (PDGF-α, PDGFR-β, MCSF-1R, c-kit y FLT3) y los receptores tirosina quinasa de clase 5 (VEGFR y KDR) . Se sabe que estas quinasas se expresan a menudo de manera aberrante en cánceres humanos comunes tales como cáncer de mama, cánceres gastrointestinales tales como cáncer de colon, recto o estómago, leucemia y cánceres de ovarios, bronquios o páncreas, carcinoma de células renales y gliomas.

FLT3 (tirosina quinasa similar a fms; conocida también como Flk-2) es un miembro de la familia de los receptores tirosina quinasa de clase 3 (RTK) y se supone que interviene en el sistema hematopoyético (Rosnet et al., 1991, Genomics 9:380-385; Rosnet et al., 1993, Blood 82:1110-1119) . Se ha documentado la expresión aberrante del gen FLT3 en leucemias tanto en adultos como pediátricas, que incluyen la leucemia mieloide aguda (AML, de sus siglas en inglés Acute Myeloid Leukemia) , AML con mielodisplasia de trilinaje (AML/TMDS) , leucemia linfoblástica aguda (LLA) y síndrome mielodisplásico (SMD) . Se han hallado mutaciones que activan el receptor FLT3 en aproximadamente 35% de los pacientes con leucemia mieloblástica aguda (AML) y se asocian con un mal pronóstico. Estos tipos de mutaciones están asociados con la activación constitutiva de la actividad de tirosina quinasa de FLT3 y dan como resultado señales de proliferación y viabilidad en ausencia de ligando. Se ha demostrado que los pacientes que expresan la forma mutante del receptor tienen posibilidades de curación reducidas. Además de las mutaciones de activación, la estimulación dependiente del ligando (autocrina o paracrina) de la sobreexpresión de FLT3 de tipo natural contribuye a la AML. Por consiguiente, existen pruebas abundantes del papel de la actividad hiper-activada (mutada) de la FLT3 quinasa en leucemias y el síndrome mielodisplásico humanos. Los inhibidores de FLT3 pueden ser de utilidad también para tratar trastornos relacionados con el sistema inmunológico, e intervienen en el proceso de la angiogénesis a través de su expresión en los pericitos.

PDGFR se expresa en células madre tempranas, mastocitos, células mieloides, células mesenquimales y células musculares lisas. PDGFR-β ha sido implicado en las leucemias mieloides. Recientemente, se ha demostrado que las mutaciones activadoras del dominio de PDGFR-α quinasa se encuentran en tumores del estroma gastrointestinal (TEGI) (Wong et al., 2007, Histopathology 51 (6) :758-762) .

Adicionalmente, se ha demostrado que el bloqueo de la señalización de PDGF reduce el desarrollo de fibrosis en diversos modelos experimentales (Yoshiji et al., 2006, International Journal Molecular Medicine 17:899-904) .

En consecuencia, se ha reconocido que los inhibidores de los receptores tirosina quinasa son útiles como inhibidores del crecimiento de células cancerosas del mamífero o para tratar trastornos relacionados con el sistema inmunológico.

Las Pim quinasas son una familia de tres serina/treonina protein quinasas claramente vertebradas (Pim-1, -2 y -3) , pertenecientes al grupo relacionado con la protein quinasa dependiente de calmodulina (CAMK) . Se ha informado de la sobreexpresión de Pim-1 en diversos linfomas y leucemias agudas humanos (Amson, R. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 1989, 86:8857-8861) . Además, existen pruebas de que Pim-1 está sobreexpresada en la neoplasia prostática y en el cáncer de próstata humano (Valdman, A. et al., The Prostate, 2004, 60:367-371; Cibull, T.L. et al.,

J. Clin. Pathol., 2006, 59:285-288) , y puede ser útil como biomarcador en la identificación del cáncer de próstata (Dhanasekaran, S.M. et al., Nature, 2001, 412 (13) :822-826) . Recientemente, se ha descubierto que Flt-3 determina un incremento regulado de Pim-1 y puede desempeñar una función secundaria en la supervivencia celular mediada por Flt-3 (Kim, K.T. et al., Neoplasia, 2005, 105 (4) :1759-1767) . Dado que la propia Flt-3 interviene en leucemias tales como AML, un knockdown adicional de Pim-1 puede ser un abordaje útil para tratar leucemias provocadas por Flt-3 o diversas mutaciones. Por lo tanto, los inhibidores de Pim-1 pueden ser de utilidad como agentes terapéuticos en una variedad de cánceres tales como cánceres hematológicos.

Los inhibidores de tirosina quinasas son conocidos en la técnica. La Patente de EE.UU. Nº 7.125.888 describe ciertos compuestos de imidazo[1, 2-a]piridina sustituidos en posición 3 con un grupo piridilo, tiazolilo, oxazolilo o fenilo, y en posición 7 con un grupo fenilo o piridona opcionalmente sustituidos, que supuestamente son inhibidores de tirosina quinasa. La publicación de patente de EE.UU. 2005/0124637 describe ciertos derivados de purina como inhibidores de los receptores tirosina quinasa, incluida FLT3. La publicación PCT número WO 01/40217 y la Patente de EE.UU. Nº 7.019.147 describen ciertos compuestos de benzimidazol que poseen actividad como inhibidores de tirosina quinasas.

Se ha encontrado ahora que determinados compuestos de imidazo[1, 2-a]piridina que portan un grupo quinolinilo en 2

la posición 3 del anillo de imidazopiridina son inhibidores de los receptores tirosina quinasa, en particular de los receptores tirosina quinasa de clase 3 y clase 5, que son útiles para tratar enfermedades mediadas por receptores tirosina quinasa de clase 3 y clase 5 tales como cánceres, fibrosis, esclerosis, trastornos autoinmunes y esclerodermia. El documento US 2005/256309 describe un derivado de 2-imidazo[1, 2-a]piridin-3-il-quinolina de utilidad para el tratamiento del cáncer.

En determinadas realizaciones, los compuestos de imidazopiridina son inhibidores de receptores tirosina quinasa de clase 3. En realizaciones particulares, los compuestos son inhibidores de los receptores tirosina quinasa de clase 3 PDGFR y FLT3.

Un subconjunto de compuestos de imidazopiridina descritos en este documento son inhibidores también de la quinasa PIM-1.

En consecuencia, se proporciona un compuesto de Fórmula general I:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: A es –Z- (CH2) p- (hetCic2a) , -Z- (hetCic2b) , Z-R10 o Z-R11; Z es O o NH; p es 0, 1 o 2; hetCic2a es un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros, sustituido opcionalmente con uno o más grupos R9; hetCic2b es un sistema de anillo heterobicíclico con puentes o espirocíclico, de 7 a 12 miembros, sustituido

opcionalmente con uno o más grupos R9; R10 es alquilo (C1-6) sustituido con NR’R”; R11 es cicloalquilo (C5-6) sustituido con NR’R”; B es H, CN, ORh, Ar1, hetAr2, C (O) NRiRj, C (O) -hetCic3, C (O) NH (alquil-C1-6) -hetCic3, C (O) (alquil-C1-6) -hetCic3, SRk,

SO2N (alquilo-C1-6) 2, (alquil-C1-6) NR’R” o alquilo- (C1-3) ;

R1, R1a, R2, R3 y R4 son, independientemente, H, F, Cl, CN, Me, Et, isopropilo, ciclopropilo, C (O) NR’R”, CH2OH o hetAr3; R5, R6, R7 y R8 son, independientemente, H, F, Cl, CN o Me; cada R9 se selecciona independientemente de halógeno, CN, CF3, alquilo- (C1-6) , NRaRb, - (alquil-C1-6) NRaRc, ORa,

(alquil-C1-6) ORa [sustituido opcionalmente con amino], C (O) NRaRc, C (O) (CRxRy) NRaRc, NHC (O) Re, NHC (O) (CRmRn) NRaRc, NHC (O) NRfRg, (alquil-C1-6) hetAr1, (alquil-C1-6) -hetCic1, oxo, y C (O) 2 (alquilo-C1-6) ;

cada Ra es, independientemente, H o alquilo- (C1-6) ; cada Rb es, independientemente, H, alquilo- (C1-6) , (alquil-C1-6) OH, cicloalquilo- (C3-6) , CH2hetAr4, (fluoro-alquiloC1-6) o - (alquil-C1-6) -O- (alquilo-C1-6) ;

cada Rc es, independientemente, H, alquilo- (C1-6) , cicloalquilo- (C3-6) , o arilo; cada Re es, independientemente, alquilo- (C1-6) ; cada Rf y Rg son, independientemente, H o alquilo- (C1-6) ; Rh es H, CF3, alquilo- (C1-6) , (alquil-C1-6) - (cicloalquilo-C3-6) , (alquil-C1-6) -O- (alquilo-C1-6) , (alquil-C1-6) OH, (alquil

C1-6) -S- (alquilo-C1-6) , (alquil-C1-6) NR’R”, hetCic4, (alquil-C1-6) hetCic4, (alquil-C1-6) arilo, o (alquil-C1-6) -hetAr5; 3

Ri es H o alquilo- (C1-6) ; Rj es alquilo-... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Compuesto de fórmula general I:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que: A es -Z- (CH2) p- (hetCic2a) , -Z- (hetCic2b) , Z-R10 o Z-R11; Z es O o NH; p es 0, 1 o 2; hetCic2a es un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros, sustituido opcionalmente con uno o más grupos R9; hetCic2b es un sistema de anillo heterobicíclico con puentes o espirocíclico de 7 a 12 miembros, sustituido opcionalmente con uno o más grupos R9; R10 es alquilo- (C1-6) sustituido con NR’R”; R11 es cicloalquilo- (C5-6) sustituido con NR’R”; B es H, CN, ORh, Ar1, hetAr2, C (O) NRiRj, C (O) -hetCic3, C (O) NH (alquil-C1-6) -hetCic3, C (O) (alquil-C1-6) -hetCic3,

SRk, SO2N (alquilo-C1-6) 2, (alquil-C1-6) NR’R” o alquilo- (C1-3) ;

R1, R2, R3 y R4 son independientemente H, F, Cl, CN, Me, Et, isopropilo, ciclopropilo, C (O) NR’R”, CH2OH o hetAr3; R1a es H, F, Cl o Me; R5, R6, R7 y R8 son independientemente H, F, Cl, CN o Me; cada R9 se selecciona independientemente de halógeno, CN, CF3, alquilo- (C1-6) , NRaRb, - (alquil-C1-6) NRaRc,

ORa, (alquil-C1-6) ORa [sustituido opcionalmente con amino], C (O) NRaRc, C (O) (CRxRy) NRaRc, NHC (O) Re, NHC (O) (CRmRn) NRaRc, NHC (O) NRfRg, (alquil-C1-6) -hetAr1, (alquil-C1-6) -hetCic1, oxo y C (O) O (alquilo-C1-6) ;

cada Ra es independientemente H o alquilo- (C1-6) ; cada Rb es independientemente H, alquilo- (C1-6) , (alquil-C1-6) OH, cicloalquilo- (C3-6) , CH2hetAr4, (fluoroalquilo-C1-6) o - (alquil-C1-6) -O- (alquilo-C1-6) ;

cada Rc es independientemente H, alquilo- (C1-6) , cicloalquilo- (C3-6) , o arilo; cada Re es independientemente alquilo- (C1-6) ; cada Rf y Rg son independientemente H o alquilo- (C1-6) ; Rh es H, CF3, alquilo- (C1-6) , (alquil-C1-6) - (cicloalquilo-C3-6) , (alquil-C1-6) -O- (alquilo-C1-6) , (alquil-C1-6) OH,

(alquil-C1-6) -S- (alquilo-C1-6) , (alquil-C1-6) NR’R”, hetCic4, (alquil-C1-6) hetCic4, (alquil-C1-6) arilo, o (alquil-C1-6) hetAr5; Ri es H o alquilo- (C1-6) ; Rj es alquilo- (C1-6) , (alquil-C1-6) -O- (alquilo-C1-6) , o (alquil-C1-6) -OH; Rk es alquilo- (C1-6) , cicloalquilo- (C3-6) , o (alquil-C1-6) -O- (alquilo-C1-6) ; Rm y Rn son independientemente H o alquilo- (C1-6) ;

Rx

y Ry son independientemente H o alquilo- (C1-6) ,

o Rx y Ry junto con el átomo al que están unidos forman un anillo ciclopropilo; Ar1 es arilo sustituido opcionalmente con OH, O- (alquilo-C1-6) , C (O) 2 (alquilo-C1-6) , o (alquil-C1-6) NR’R”; hetCic1 es un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros, que está sustituido opcionalmente con alquilo- (C1-6) u OH; hetCic3 y hetCic4 son independientemente un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros, sustituido opcionalmente

con OH u -O (alquilo-C1-6) ; hetAr1 y hetAr2 son un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros, sustituido opcionalmente con uno a tres grupos

seleccionados independientemente de alquilo- (C1-6) , cicloalquilo- (C3-6) , halógeno, CN, CF3, OCH2F, OCF3, O (alquilo-C1-6) , O (ciclaquilo-C3-6) , y NR’R”; hetAr3 y hetAr4 son independientemente un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros; hetAr5 es un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros, sustituido opcionalmente con alquilo- (C1-6) ; y R’ y R” son, independientemente, H o alquilo- (C1-6) .

2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que A es -NH (hetCic2a) , -NH- (CH2) -hetCic2a, o -NH- (CH2) 2-hetCic2a, en el que dicho hetCic2a está sustituido opcionalmente con uno o más grupos R9.

3. Compuesto según la reivindicación 1, en el que A es -O-hetCic2a, -O- (CH2) -hetCic2a, u -O- (CH2) 2-hetCic2a, en en el que dicho hetCic2a está sustituido opcionalmente con uno o más grupos R9.

4. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que hetCic2a está sustituido opcionalmente con uno o más grupos R9 seleccionados independientemente de halógeno, -C (O) O (alquilo-C1-6) , alquilo- (C1-6) , y -OR2.

5. Compuesto según la reivindicación 4, en el que hetCic2a está sustituido opcionalmente con uno o más grupos R9 seleccionados independientemente de F, metilo, OH, -C (O) 2Me, y OMe.

6. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que hetCic2a es un anillo pirrolidinilo, piperidinilo

o morfolinilo, sustituido opcionalmente con uno o más grupos R9.

7. Compuesto según la reivindicación 1, en el que A es -O-hetCic2a, y hetCic2a es un anillo piperidinilo sustituido con un grupo flúor.

8. Compuesto según la reivindicación 1, en el que A es -NH (hetCic2b) u -O- (hetCic2b) , en el que dicho hetCic2b está sustituido opcionalmente con uno o más grupos R9.

9. Compuesto según la reivindicación 8, en el que hetCic2b es un aza- o diaza-heterociclo de 7 a 11 miembros con puentes, sustituido opcionalmente con uno o más grupos R9.

10.Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 8 a 9, en el que R9 se selecciona de halógeno, alquilo- (C1-6) , OH, y -O (alquilo-C1-6) .

11. Compuesto según las reivindicaciones 8 a 10, en el que R9 se selecciona de F, Me y OH.

12. Compuesto según la reivindicación 1, en el que A es Z-R10.

13. Compuesto según la reivindicación 1, en el que A es Z-R11.

14. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en el que B se selecciona de ORh, alquilo- (C1-3) , y hetAr2.

15. Compuesto según la reivindicación 14, en el que B se selecciona de -OCH2CH2OCH3, -OCH2CH2OH, -OCH2 (ciclopropilo) , etilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-pirimidilo,

16. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en el que B es ORh. 50

17. Compuesto según la reivindicación 16, en el que B se selecciona de -OCH2CH2OCH3, -OCH2CH2OH, OCH2 (ciclopropilo) ,

18. Compuesto según la reivindicación 17, en el que B es -OCH2CH2OCH3.

19. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en el que B es hetAr2.

20. Compuesto según la reivindicación 19, en el que B se selecciona de 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-pirimidilo.

21. Compuesto según la reivindicación 20, en el que B es 3-piridilo.

22. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, en el que R1a es H o F.

23. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, en el que R2 es H o F. 10 24. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23, en el que R3 es H, metilo u oxazolilo.

25. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24, en el que cada una de R5, R6, R7 y R8 es hidrógeno.

26. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25, en el que cada una de R1 y R4 es hidrógeno.

27. Compuesto de fórmula I según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para usar en el tratamiento del cáncer.

28. Compuesto de fórmula I según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su utilización en el tratamiento de la fibrosis.

29. Composición farmacéutica, que comprende un compuesto de fórmula I, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptables.

30. Procedimiento para la preparación de un compuesto según la reivindicación 1, que comprende:

(a) para un compuesto de fórmula I en el que A es -NH- (CH2) n (hetCic2a) , -NH- (hetCic2b) , -NHR10, o -NHR11, acoplar un compuesto correspondiente que presenta la fórmula II

en la que L1 representa un grupo o átomo saliente, con un compuesto que presenta la fórmula H2N (CH2) nhetCic2a, H2N-hetCic2b, NH2R10 o NH2R11, usando un catalizador de paladio y un ligando en presencia de una base; o

(b) para un compuesto de fórmula I en el que B es ORh, hacer reaccionar un compuesto correspondiente que presenta la fórmula III

con un compuesto de la fórmula Rh-L2, en la que L2 representa un grupo saliente, en presencia de una base; o

(c) para un compuesto de fórmula I en el que B es ORh, hacer reaccionar un compuesto correspondiente que presenta la fórmula III con un compuesto que presenta la fórmula Rh-OH, en presencia de un reactivo de acoplamiento; o

(d) para un compuesto de fórmula I en el que A es -O- (CH2) nhetCic2a, -O-hetCic2b, -OR10 u -OR11, hacer reaccionar un compuesto correspondiente que presenta la fórmula IV

con un compuesto correspondiente que presenta la fórmula HO- (CH2) nhetCic2a, HO-hetCic2b, HOR10 o HOR11 en presencia de un agente de acoplamiento y trifenilfosfina en un disolvente apropiado; o (e) para un compuesto de fórmula I en el que A es -O- (CH2) nhetCic2a, hacer reaccionar un compuesto de fórmula IV con un compuesto que presenta la fórmula MeSO2-O- (CH2) nhetCic2a en presencia de una base; o (f) para un compuesto de fórmula I en el que R3 es hetAr3 y hetAr3 es oxazolilo, ciclar un compuesto que 15 presenta la fórmula V

V

con un compuesto que presenta la fórmula en presencia de una base; o (g) para un compuesto de fórmula I en el que A es y n es 1 o 2, hacer reaccionar un compuesto correspondiente que presenta la fórmula IV

con un compuesto que presenta la fórmula en la que n es 1 o 2, y P1 es un grupo protector de aminas, en presencia de una base; o (h) para un compuesto de fórmula I en el que A es:

y n es 1 o 2, hacer reaccionar un compuesto correspondiente que presenta la fórmula VII

en la que n es 1 o 2, y P2 es H o un grupo protector de aminas, con un compuesto que presenta la fórmula (alquil-C1-6) L3, en la que L3 es un grupo o átomo saliente, en presencia de una base; o (i) para un compuesto de fórmula I en el que A es O- (alquil-C1-6) NR’R”, hacer reaccionar un compuesto que presenta la fórmula IV

con un compuesto que presenta la fórmula L4- (alquil-C1-6) NR’R”, en la que L4 es un grupo o átomo saliente, en presencia de una base y, opcionalmente, en presencia de un catalizador de transferencia de fase; o

(j) para un compuesto de fórmula I en el que A es:

y n es 1 o 2, P3 es H o alquilo- (C1-6) , hacer reaccionar un compuesto correspondiente que presenta la fórmula VIII

con un compuesto que presenta la fórmula HC (O) P3, en la que P3 es H o alquilo- (C1-6) , en presencia de un agente reductor; y

retirar cualquier grupo o grupos protectores y opcionalmente formar una sal.


 

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