Procedimiento para la preparación de compuestos de carbapenem.
Procedimiento para la preparación del compuesto de fórmula :**Fórmula**
en el que P1 es un grupo protector de amino,
P2 es un grupo protector de carboxilo y P3 comprende hidrógeno o ungrupo protector de hidroxilo, y R1 y R2 comprenden uno o más de entre hidrógeno, un alquilo C1-5, un arilo sustituidoo no sustituido, o un heteroarilo sustituido o no sustituido,
en el que el procedimiento comprende:
a) formar una mezcla de reacción por tratamiento del compuesto tiólico de fórmula IV con cloruro de acetilo,**Fórmula**
en el que P1, R1 y R2 son tal como se han definido anteriormente, y R3 comprende un grupo protector de tiol quecomprende acetilo o benzoílo,
para formar el compuesto de fórmula I**Fórmula**
en el que P1, R1 y R2 son tal como se han definido anteriormente;
b) hacer reaccionar el compuesto de fórmula I con un compuesto de fórmula III,**Fórmula**
en el que P2 y P3 son tal como se han definido anteriormente y X comprende OP(O)(OR)2 u OSO2R, R comprendeun grupo alquilo C1-6, aralquilo o arilo sustituido o no sustituido, para formar el compuesto de fórmula VI.**Fórmula**
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/IB2006/002416.
Solicitante: RANBAXY LABORATORIES LIMITED.
Nacionalidad solicitante: India.
Dirección: 12th Floor, Devika Tower 06, Nehru Place New Delhi 110019 DEL INDIA.
Inventor/es: TEWARI, NEERA, PRASAD,MOHAN, GEORGE,VINOD, MANE,AVINASH SHESHRAO, MEERAN,HASHIM NIZAR POOVANATHIL NAGOOR.
Fecha de Publicación: .
Clasificación Internacional de Patentes:
- C07D477/20 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 477/00 Compuestos heterocíclicos que contienen sistemas cíclicos 1-azabiciclo [3.2.0] heptano, p. ej. compuestos que contienen un sistema cíclico de fórmula: , p. ej. carbapenicilinas, tienamicinas; Estando a su vez dichos sistemas cíclicos condensados, p. ej. condensación 2-3 con heterociclos que contienen oxígeno, nitrógeno o azufre. › Atomos de azufre.
PDF original: ES-2439578_T3.pdf
Fragmento de la descripción:
Procedimiento para la preparación de compuestos de carbapenem
Sector de la invención La presente invención se refiere a un procedimiento mejorado para la preparación de compuestos de carbapenem.
Antecedentes de la invención Los compuestos de carbapenem son conocidos por su amplia y potente actividad antibacteriana. Se han sintetizado gran número de derivados del mismo y se ha investigado su eficacia clínica. El meropenem, el ertapenem y el doripenem son algunos de los antibióticos de carbapenem disponibles en el mercado para el tratamiento de diversas infecciones bacterianas.
Los compuestos con cadena lateral de tiol de fórmula I y II,
en los que P1 representa hidrógeno o un grupo protector de amino, y R1 y R2 pueden ser hidrógeno, un alquilo C1-5, un arilo sustituido o no sustituido, o un heteroarilo sustituido o no sustituido, son productos intermedios importantes en la preparación de compuestos de carbapenem.
Los compuestos con cadena lateral de tiol que presentan las fórmulas anteriores se condensan posteriormente con el enolfosfato de fórmula III,
en el que P2 representa hidrógeno o un grupo protector de carboxilo, P3 representa hidrógeno o un grupo protector de hidroxilo y X representa OP (O) (OR) 2 u OSO2R, en el que R representa un grupo alquilo C1-6, aralquilo o arilo sustituido o no sustituido, para obtener los respectivos antibióticos de carbapenem.
Los compuestos con cadena lateral de tiol que presentan las fórmulas I y II descritas anteriormente se pueden preparar por desprotección en S de los compuestos de fórmula IV y V, respectivamente,
en los que P1, R1 y R2 son tal como se han definido anteriormente, y R3 es un grupo protector de tiol, incluidos uno o ambos de entre acetilo y benzoílo.
La patente de EE. UU. 4.943.569 da a conocer un procedimiento para la preparación de meropenem, en el que 45 dicho procedimiento comprende la reacción entre el enolfosfato de fórmula III, en el que P2 es p-nitrobencilo, P3 es hidrógeno y X es difenoxifosforiloxi, y el compuesto con cadena lateral de tiol de fórmula I, en el que P1 es p
nitrobenciloxicarbonilo, y R1 y R2 son metilo, seguido de la desprotección del producto intermedio de meropenem protegido. En dicho método, el compuesto con cadena lateral de tiol de fórmula I, en el que P1 es pnitrobenciloxicarbonilo, y R1 y R2 son metilo, se prepara por desacetilación en S del compuesto de fórmula IV, en el que P1 es p-nitrobenciloxicarbonilo, R1 y R2 son metilo, y R3 es acetilo, en presencia de hidróxido de sodio acuoso y ácido clorhídrico.
La patente de EE. UU. 5.478.820 da a conocer un procedimiento parecido para la preparación de ertapenem. El grupo tiol del compuesto de fórmula IV, en el que P1 es p-nitrobenciloxicarbonilo, R1 es hidrógeno, R2 es 3aliloxicarbonilfenilo y R3 es acetilo, se desprotege en presencia de hidróxido de sodio 1 M.
En Yataka Nishino y otros, Org. Process Res. Dev. 2003, 7 (6) , 846-850, se da a conocer un procedimiento para la preparación de doripenem, en el que el grupo tiol del compuesto de fórmula V, en el que cada P1 representa independientemente p-nitrobenciloxicarbonilo o t-butiloxicarbonilo, y R3 es acetilo, se desacetila en S en presencia de ácido sulfúrico al 98%.
En la patente de EE. UU. 5.527.793, en la publicación PCT WO 1999/14218 y en Kye, J. S. y otros, Bioorganic and Medicinal Chemistr y Letters, 1998, 8 (13) , 1609, se da a conocer la utilización de hidróxido de sodio para la desprotección de los restos tiólicos a fin de obtener el correspondiente tiol desprotegido.
El documento EP 0528678 A1 da a conocer la utilización de hidrato de hidrazina y metóxido de sodio para la desprotección de un compuesto tiólico protegido con acetilo. La publicación PCT WO 1998/02439 da a conocer la utilización de ácido sulfúrico para la desprotección de los restos tiólicos a fin de obtener el correspondiente tiol desprotegido. El documento EP 1132379 A1 da a conocer la desprotección de restos tiólicos de los compuestos pirrolidin-2-ona utilizando cloruro de acetilo.
También se han dado a conocer procedimientos parecidos para la preparación de compuestos de carbapenem en la patente de EE. UU. 4.888.344, en la patente de EE. UU. 5.122.604, en Sunagawa M. y otros, J. Antibiot (Tokio) , 1990, 43 (5) , 519-532, en Yasuyoshi Iso y otros, J. Antibiot (Tokio) , 1996, 49 (2) , 199-209, y en Haruki M. y otros, Heterocycles, 1995, 36, 145-159.
Los procedimientos según la técnica anterior comprenden la preparación de compuestos con cadena lateral de tiol de fórmulas I y II por desacilación en S aplicando condiciones básicas o ácidas fuertes. Dichas condiciones de reacción también requieren una cantidad considerable de ácido o base fuerte para la neutralización de la mezcla de reacción. Los sistemas de anillo del carbapenem son sensibles a las condiciones ácidas y básicas, y por consiguiente la exposición a dichas condiciones dan lugar, por lo general, a rendimientos reducidos y a un aumento de la cantidad de impurezas. Sin embargo, persiste la necesidad de encontrar nuevos procedimientos que eviten los problemas anteriores.
Características de la invención En un aspecto general, se da a conocer un procedimiento para la preparación del compuesto de fórmula VI,
en el que P1 incluye hidrógeno o un grupo protector de amino, P2 incluye hidrógeno o un grupo protector de carboxilo, P3 incluye hidrógeno o un grupo protector de hidroxilo, y R1 y R2 incluyen uno o más de entre hidrógeno, un alquilo C1-5, un arilo sustituido o no sustituido, o un heteroarilo sustituido o no sustituido. Dicho procedimiento incluye las siguientes etapas:
a) tratar el compuesto tiólico de fórmula IV con cloruro de acetilo,
FÓRMULA IV
en el que P1, R1 y R2 son tal como se han definido anteriormente, y R3 incluye un grupo protector de tiol, que comprende acetilo o benzoílo, a fin de formar el compuesto de fórmula I
en el que P1, R1 y R2 son tal como se han definido anteriormente; b) hacer reaccionar el compuesto de fórmula I con un compuesto de fórmula III,
en el que P2 y P3 son tal como se han definido anteriormente y X incluye OP (O) (OR) 2 u OSO2R, R comprende un 15 grupo alquilo C1-6, aralquilo o arilo sustituido o no sustituido, para formar el compuesto de fórmula VI; y
c) aislar el compuesto de fórmula VI a partir de la masa de reacción.
Las realizaciones del procedimiento pueden incluir una o más de las siguientes características. Por ejemplo, el 20 compuesto de fórmula VI puede ser meropenem o ertapenem.
El compuesto tiólico de fórmula IV se trata con cloruro de acetilo. La etapa a) se puede llevar a cabo en presencia de uno o más disolventes orgánicos, incluidos un alcanol C1-5, un hidrocarburo aromático, un hidrocarburo halogenado, una cetona, un éster y un éter. La etapa a) se puede llevar a cabo con agitación y a temperatura de reflujo.
Los compuestos de fórmula I y fórmula II se aíslan de la mezcla de reacción antes de la etapa b) . La etapa b) puede incluir además la desprotección de los compuestos de fórmula VI y fórmula VII.
En otra realización general, se da a conocer un procedimiento para la preparación del compuesto de fórmula VII, 30
en el que P1 incluye hidrógeno o un grupo protector de amino, P2 incluye hidrógeno o un grupo protector de carboxilo 35 y P3 incluye hidrógeno o un grupo protector de hidroxilo. Dicho procedimiento incluye las siguientes etapas:
a) tratar el compuesto tiólico de fórmula V con cloruro de acetilo, en el que P1 es tal como se ha definido anteriormente, R3 incluye un grupo protector de tiol que comprende acetilo o benzoílo, a fin de formar el compuesto de fórmula II,
en el que P1 es tal como se ha definido anteriormente; b) hacer reaccionar el compuesto de fórmula II con un compuesto de fórmula III,
en el que P2 y P3 son tal como se han definido anteriormente y X incluye OP (O) (OR) 2 u OSO2R, R incluye un grupo alquilo C1-6, aralquilo o arilo sustituido o no sustituido, para formar el compuesto de fórmula VII; y
c) aislar el compuesto de fórmula VII a partir de la masa de reacción.
Las realizaciones del procedimiento pueden incluir una o más de las siguientes características. Por ejemplo, el compuesto de fórmula VII puede ser doripenem.
El compuesto tiólico de fórmula V se trata con cloruro de acetilo y la etapa a) se puede llevar a cabo en presencia de uno o más disolventes orgánicos. Estos uno o más disolventes orgánicos pueden ser un alcanol C1-5, un hidrocarburo aromático, un hidrocarburo halogenado, una cetona, un éster, un éter o mezclas de los mismos. Por ejemplo, los disolventes orgánicos... [Seguir leyendo]
Reivindicaciones:
1. Procedimiento para la preparación del compuesto de fórmula VI,
FÓRMULA VI
en el que P1 es un grupo protector de amino, P2 es un grupo protector de carboxilo y P3 comprende hidrógeno o un grupo protector de hidroxilo, y R1 y R2 comprenden uno o más de entre hidrógeno, un alquilo C1-5, un arilo sustituido 10 o no sustituido, o un heteroarilo sustituido o no sustituido,
en el que el procedimiento comprende:
a) formar una mezcla de reacción por tratamiento del compuesto tiólico de fórmula IV con cloruro de acetilo, 15
en el que P1, R1 y R2 son tal como se han definido anteriormente, y R3 comprende un grupo protector de tiol que 20 comprende acetilo o benzoílo,
para formar el compuesto de fórmula I
en el que P1, R1 y R2 son tal como se han definido anteriormente;
b) hacer reaccionar el compuesto de fórmula I con un compuesto de fórmula III,
en el que P2 y P3 son tal como se han definido anteriormente y X comprende OP (O) (OR) 2 u OSO2R, R comprende 35 un grupo alquilo C1-6, aralquilo o arilo sustituido o no sustituido, para formar el compuesto de fórmula VI.
2. Procedimiento, según la reivindicación 1, en el que la etapa b) comprende además la desprotección de los compuestos de fórmula VI.
3. Procedimiento, según la reivindicación 2, en el que se desprotege el compuesto de fórmula VI a fin de obtener meropenem.
4. Procedimiento, según la reivindicación 2, en el que se desprotege el compuesto de fórmula VI a fin de obtener 5 ertapenem.
5. Procedimiento, según la reivindicación 1, en el que el compuesto de fórmula I se aísla de la mezcla de reacción antes de la etapa b) .
6. Procedimiento para la preparación del compuesto de fórmula VII,
en el que P1 es un grupo protector de amino, P2 es un grupo protector de carboxilo y P3 comprende hidrógeno o un grupo protector de hidroxilo, en el que el procedimiento comprende:
a) formar una mezcla de reacción por tratamiento del compuesto tiólico de fórmula V con cloruro de acetilo,
FÓRMULA V
en el que P1 es tal como se ha definido anteriormente, R3 comprende un grupo protector de tiol que comprende acetilo o benzoílo, a fin de formar el compuesto de fórmula II,
en el que P1 es tal como se ha definido anteriormente; b) hacer reaccionar el compuesto de fórmula II con un compuesto de fórmula III,
FÓRMULA III
en el que P2 y P3 son tal como se han definido anteriormente y X comprende OP (O) (OR) 2 u OSO2R, R comprende un grupo alquilo C1-6, aralquilo o arilo sustituido o no sustituido, para formar el compuesto de fórmula VII.
7. Procedimiento, según la reivindicación 6, en el que la etapa b) comprende la desprotección de los compuestos de 5 fórmula VII.
8. Procedimiento, según la reivindicación 7, en el que se desprotege el compuesto de fórmula VII a fin de obtener doripenem.
9. Procedimiento, según la reivindicación 6, en el que los compuestos de fórmula II se aíslan de la mezcla de reacción antes de la etapa b) .
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