Procedimiento para la preparación de agentes anti-malaria de dispiro 1,2,4-trioxolano (sales de OZ277).

Procedimiento para la preparación de un compuesto de Fórmula I,

sal de la base libre de cis-adamantano-2-espiro-3'-8'-[[[(2'-amino-2'-metil propil) amino] carbonil] metil]-1',2',4'-trioxaspiro [4.5] decano **Fórmula**

en la que X es un anión seleccionado entre acetato, adipato, alginato, citrato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato, bisulfato, butirato, alcanforato, alcanfor sulfonato, digluconato, glicerofosfato, glicolato, malonato,hemisulfato, heptanoato, hexanoato, fumarato, hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, isetionato, lactato, maleato,metano sulfonato, nicotinato, 2-naftalen sulfonato, oxalato, palmitoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato,picrato, pivalato, propionato, succinato, tartrato, tiocianato, fosfato, glutamato, bicarbonato, p-tolueno sulfonato oundecanoato.

Procedimiento para la preparación de agentes anti-malaria de dispiro 1, 2, 4-trioxolano (sales de OZ277)

Sector de la invención La presente invención se refiere a un procedimiento mejorado para la preparación de compuestos de Fórmula I, sales de la base libre de cis-adamantano-2-espiro-3 '-8'-[[[ (2'-amino-2'-metil propil) amino] carbonil] metil]-1', 2', 4'trioxaspiro [4, 5] decano, que tienen actividad antimalaria,

Fórmula I en la que X es un anión. 15 Antecedentes de la invención La malaria es una enfermedad infecciosa aguda y a menudo crónica que resulta de la presencia de parásitos protozoarios en los glóbulos rojos. Causada por parásitos unicelulares del género Plasmodium, la malaria se transmite de persona a persona por la picadura de mosquitos hembra.

El descubrimiento de la artemisinina (qinghaosu) , una endoperóxido sesquiterpeno lactona de origen natural (Meshnick y otros, Microbiol. Rev. 60, 301-315, 1996; Vroman y otros, Curr. Pharm. Design 5, 101-183, 1999; Dhingra y otros, Life Sci. 66, 279-300, 2000) inició un esfuerzo sustancial para dilucidar su mecanismo de acción molecular (Jefford, Adv. Drugs Res. 29, 271-325, 1997; Cumming y otros, Adv. Pharmacol. 37, 254-297, 1997) y para identificar nuevos peróxidos antimalaria (Dong y Vennerstrom, Expert Opin. Ther. Patents 11, 1753-1760, 2001) . Se han preparado muchos 1, 2, 4-trioxanos, 1, 2, 4, 5-tetraoxanes sintéticos, y otros endoperóxidos.

Aunque los derivados de artemisinina semisintéticos clínicamente útiles son fármacos de acción rápida y antimalaria,

tienen varias desventajas incluyendo recrudescencia, neurotoxicidad, (Wesche y otros, Antimicrob. Agents. Chemother. 38 , 1813-1819, 1994) e inestabilidad metabólica. (White, Trans. R. Soc. Trop. Med. Hyg. 88, 4143, 1994) . Un buen número de estos compuestos son muy activos in vitro, pero la mayoría sufren de baja actividad oral. (White, Trans. R. Soc. Trop. Med. Hyg. 88, 41-43, 1994; van Agtmael y otros, Trends Pharmacol. Sci. 20, 199205, 1999) . Aunque muchos antimalaria de 1, 2, 4-trioxanos sintéticos han sido preparados desde entonces (Jefford,

Adv. Drugs Res. 29, 271-325, 1997; Cumming y otros, Adv. Pharmacol. 37, 254-297, 1997) , existe una necesidad de identificar nuevos agentes antimalaria, especialmente aquellos que se sintetizan fácilmente, y no presentan neurotoxicidad.

Un procedimiento de síntesis para preparar compuestos de Fórmula I, sales de la base libre de cis-adamantano-2

espiro-3'-8'-[[[ (2'-amino-2'-metil propil) amino] carbonil] metil]-1', 2', 4'-trioxaspiro [4, 5] decano se ha dado a conocer en la Patente de EE.UU. Núm. 6.906.205.

CARACTERÍSTICAS DE LA INVENCIÓN

La presente invención da a conocer un procedimiento para la preparación de compuestos de Fórmula I, dando como resultado altos rendimientos, tiempos de reacción reducidos y aislamiento fácil de los productos. El procedimiento es económicamente atractivo, evita la utilización de productos químicos costosos e implica menos etapas de reacción en la secuencia de reacción.

Más en particular, se da a conocer un procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula I, sales de la base libre de cis-adamantano-2-espiro-3'-8'-[[[ (2'-amino-2'-metil propil) amino] carbonil] metil]-1', 2', 4'-trioxaspiro [4, 5] decano,

Fórmula I

en la que X es un anión seleccionado entre acetato, adipato, alginato, citrato, aspartato, benzoato, benceno sulfonato, bisulfato, butirato, alcanforato, alcanfor sulfonato, digluconato, glicerofosfato, glicolato, malonato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, fumarato, hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, isetionato, lactato, maleato, metano sulfonato, nicotinato, 2-naftalen sulfonato, oxalato, palmitoate, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato,

picrato, pivalato, propionato, succinato, tartrato, tiocianato, fosfato, glutamato, bicarbonato, p-tolueno sulfonato y undecanoato.

El procedimiento, según la presente invención, implica la utilización de productos intermedios de Fórmula II y Fórmula III, que se pueden preparar como sigue. 10 La preparación de productos intermedios de Fórmula II (en la que R es alquilo) ,

Fórmula II puede comprender hacer reaccionar un compuesto de Fórmula VII

Fórmula VII

con hidrocloruro de alcoxilamina para dar productos intermedios de Fórmula II. El procedimiento evita la utilización de piridina, que es inflamable, difícil de eliminar y tóxica. Además, la elabroración en el procedimiento de la presente invención no implica la utilización de ningún disolvente. Los productos son aislados directamente mediante filtración.

El corto tiempo de reacción - aproximadamente de 2 horas - y el elevado rendimiento aproximadamente del 90% hace que el procedimiento para la preparación de los compuestos intermedios sea simple, y también rentable.

La preparación de los compuestos intermedios de Fórmula III (en la que R es alquilo) ,

Fórmula III puede comprender la oxidación de un compuesto de Fórmula VIII en una sola etapa,

Fórmula VIII

para dar compuestos intermedios de Fórmula III. El procedimiento se puede llevar a cabo aproximadamente de 110 40 a 115 psi de presión de hidrógeno.

En el procedimiento, según la presente invención, para la preparación de compuestos de Fórmula I, se hace reaccionar un compuesto de Fórmula II (en la que R es alquilo) con un compuesto de Fórmula III (en la que R es alquilo) para obtener un compuesto de Fórmula IV;

Fórmula II Fórmula III Fórmula IV seguido por la hidrólisis de los compuestos de Fórmula IV para dar un compuesto de Fórmula V;

Fórmula V

seguido por la reacción del compuesto de Fórmula V con un agente de activación, por ejemplo, cloroformiato de metilo, cloroformiato de etilo, cloroformiato de propilo, cloroformiato de n-butilo, cloroformiato de isobutilo o cloruro de pivaloilo, que forma un anhídrido mixto, que se hace reaccionar en una reacción in situ con 1, 2-diamino-2-metil propano para dar un compuesto de Fórmula VI; y

Fórmula VI

hacer reaccionar el compuesto de Fórmula VI con un ácido de Fórmula HX (en la que X puede ser el mismo tal como se definió anteriormente) para dar los compuestos de Fórmula I.

La reacción de un compuesto de Fórmula VII con hidrocloruro de alcoxilamina para dar compuestos intermedios de Fórmula II se puede llevar a cabo en un disolvente, por ejemplo, un disolvente alcohólico, por ejemplo, metanol, 25 etanol o isopropanol, agua o una mezcla o mezclas de los mismos.

La reacción de un compuesto de Fórmula VIl con hidrocloruro de alcoxilamina se puede llevar a cabo en presencia de una base inorgánica, por ejemplo, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio o mezclas de los mismos.

La oxidación de un compuesto de Fórmula VIII para dar compuestos intermedios de Fórmula III se puede llevar a cabo en un disolvente hidrocarbonado, por ejemplo, O-xileno, tolueno, benceno o mezclas de los mismos. La etapa de oxidación se puede llevar a cabo en presencia de un catalizador, por ejemplo, paladio sobre carbono a una temperatura de 80-200ºC.

La reacción de un compuesto de Fórmula II con un compuesto de Fórmula III para dar un compuesto de Fórmula IV se puede llevar a cabo en un disolvente hidrocarbonado, por ejemplo, hexano o ciclohexano, disolventes hidrocarbonados clorados, por ejemplo, diclorometano o dicloroetano o mezclas de los mismos.

La hidrólisis de los compuestos de Fórmula IV para dar un compuesto de Fórmula V se puede llevar a cabo en un 40 disolvente, por ejemplo, un disolvente alcohólico, por ejemplo, metanol, etanol o isopropanol, agua o mezclas de los mismos.

La hidrólisis de un compuesto de Fórmula IV se puede llevar a cabo en presencia de una base inorgánica, por ejemplo, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio o mezclas de los mismos.

La reacción de un compuesto de Fórmula V con un agente de activación y 1, 2-diamino-2-metil propano para dar un compuesto de Fórmula VI se puede llevar a cabo en un disolvente hidrocarbonado clorado, por ejemplo, diclorometano o dicloroetano, un disolvente aprótico polar, por ejemplo, dimetilformamida o dimetilsulfóxido o mezclas de los mismos.

La reacción de un compuesto de Fórmula V con un agente de activación y 1, 2-diamino-2-metil propano se puede llevar a cabo en presencia de una base orgánica, por ejemplo, trimetil amina, trietil amina, isopropil amina o mezclas de las mismas.

La reacción de un compuesto de Fórmula VI con un ácido de Fórmula HX para dar un compuesto de Fórmula I se puede llevar a cabo en un disolvente, por ejemplo, un disolvente alcohólico, por ejemplo, metanol, etanol o isopropanol,... [Seguir leyendo]

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