PROCEDIMIENTO DE FABRICACIÓN DE COMPUESTOS DE CARBAPENEM.

Procedimiento de fabricación de compuestos de carbapenem Antecedentes de la invención Los compuestos de carbapenem son una amplia clase de compuestos antibióticos útiles para el tratamiento de enfermedades infecciosas que incluyen las bacterias aerobias y anaerobias, gram positivo y negativo. La patente de EE.UU. Nº. 5.478.820 de Betts, transferida a Zeneca Ltd. muestra compuestos de carbapenem, sales y sus ésteres hidrolizables, de fórmula general: útiles como antibióticos, así como un procedimiento para su preparación. Otras preparaciones de compuestos de carbapenem se desvelan en los documentos EE.UU. 2002/0128254 y WO 99/45010. De manera general, los disolventes orgánicos que se usan en la cristalización de compuestos de carbapenem son difíciles de eliminar del producto final debido a la limitada estabilidad de los compuestos. Véase Takeuchi, Y et al., Chem. Pharm. Bull. Vol. 41. Nº. 11, 1993, pg 1998-2002. Los disolventes deben reducirse a niveles que sean aceptables para su uso farmacéutico. El nivel farmacéuticamente aceptable depende del disolvente y de la máxima dosificación diaria a administrar. Para los disolventes orgánicos que se usarían en el procesado farmacéutico y para las dosificaciones típicamente usadas en el tratamiento de las infecciones bacterianas, el límite farmacéuticamente aceptable sería de aproximadamente 2 %. En ocasiones, la reducción de disolventes orgánicos a niveles farmacéuticamente aceptables se puede conseguir calentando el compuesto a vacío o en una corriente de gas inerte. No obstante, el procedimiento de calentamiento puede dar lugar a una degradación importante de estos compuestos inestables térmicamente. Un procedimiento para la determinación de disolventes residuales en un compuesto de carbapenem se desvela en J. Cromatography, A, 800, (1998), 275-81. En el caso presente, los sólidos de carbapenem se aíslan por medio de cristalización a partir de mezclas de agua/alcohol que se convierten en amorfas cuando se reduce el contenido de agua del sólido por debajo de un determinado nivel. El disolvente orgánico restante del sólido, cuando se convierte en amorfo, no se elimina fácilmente y permanece por encima del límite aceptable farmacéuticamente. Esta invención se refiere a un procedimiento para reducir los niveles de disolventes orgánicos en sólidos de carbapenem cristalinos al tiempo que se minimiza la degradación del antibiótico inestable térmicamente para dar lugar a un producto que es aceptable para uso farmacéutico. Sumario de la invención Un procedimiento como se define en la reivindicación 1 a continuación para reducir los niveles de disolventes orgánicos en un sólido de carbapenem cristalino inestable hasta niveles aceptables farmacéuticamente, que comprende lavar un sólido de carbapenem de fórmula I: que contiene un disolvente orgánico con un disolvente orgánico que contiene agua para producir un sólido de carbapenem lavado que contiene un disolvente orgánico residual, y evaporar el disolvente orgánico residual en el sólido de carbapenem lavado usando vacío y/o un gas inerte a baja temperatura para producir un sólido de carbapenem de fórmula I o su sal, que contiene niveles aceptables farmacéuticamente de disolventes orgánicos, en el que el contenido de agua de los sólidos de carbapenem, correctores para el disolvente orgánico, se mantiene de aproximadamente 13 % a aproximadamente 25 % durante el procedimiento, en el que R 1 y R 2 son iguales o diferentes y se seleccionan entre H, alquilo, arilo y heteroarilo, estando dicho alquilo, arilo y heteroarilo sustituidos de manera opcional. 2   Un segundo aspecto de la invención se refiere a una forma cristalina, Forma C, producida en el procedimiento. Los niveles de disolventes orgánicos residuales se reducen más fácilmente en los sólidos que contienen la forma cristalina, minimizando de este modo la degradación que tiene lugar en el procedimiento. También se desvela un método de preparación de dicha forma de cristal. Este y otros aspectos de la invención se llevan a cabo como revisión profunda de la memoria descriptiva en su conjunto. Breve descripción de los dibujos La invención se desvela en conexión con las figuras siguientes, de las cuales: La Figura 1 es el patrón de difracción de rayos-X en forma de polvo de la forma de cristal A del compuesto IIa cristalizado a partir de una mezcla de agua, metanol y 1-propanol. La Figura 2 es el espectro RMN en estado sólido de la forma de cristal A del compuesto IIa cristalizado a partir de la mezcla de agua, metano y 1-propanol. La Figura 3 es el patrón de difracción de rayos X en forma de polvo de la forma de cristal B del compuesto IIa tras poner en contacto 2-propanol que contiene 15 % de agua. La Figura 4 es el espectro de RMN en estado sólido para la forma de cristal B del compuesto IIa tras poner en contacto 2-propanol que contiene 15 % de agua. La Figura 5 es un patrón de difracción de rayos-X en forma de polvo para la forma de cristal C del compuesto IIa que resulta de lavar el sólido que contiene la forma de cristal B del compuesto IIa con acetato de metilo que contiene 2 % (peso/volumen) de agua. La Figura 6 es un espectro de RMN en estado sólido para la forma de cristal C del compuesto IIa que resulta de lavar el sólido que contiene la forma de cristal B del compuesto IIa con acetato de metilo que contiene 2 % (peso/volumen) de agua. Descripción detallada de la invención En una realización de la invención se desvela un procedimiento para reducir los niveles de disolventes orgánicos en un sólido de carbapenem de fórmula I: o sus sales, en la que R1 y R2 son iguales o diferentes y se seleccionan entre H, alquilo, arilo y heteroarilo, comprendiendo dicho alquilo, arilo y heteroarilo opcionalmente sustituido las etapas de: a) lavar el sólido de carbapenem que contiene el disolvente orgánico con un disolvente orgánico que contiene agua para producir un sólido de carbapenem lavado que contiene disolvente orgánico residual: y b) evaporar el disolvente orgánico residual del sólido de carbapenem lavado usando vació y/o un gas inerte de -15 ºC a 20 ºC para producir un compuesto de fórmula I que contiene niveles reducidos de disolventes orgánicos. En una realización dependiente de esta invención se desvela un procedimiento en el que R 1 y R 2 se definen para dar el compuesto de fórmula II: en la que X + se selecciona entre Na + , K + y Li + . Según se usa en el presente documento, alquilo se refiere a sustituyentes de alcano monovalente (hidrocarburo) lineal, ramificado o cíclico con 1 a 15 átomos de carbono a menos que se especifique lo contrario. Grupos alquilo lineales o ramificados preferidos incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo y t-butilo. Grupos cicloalquilo preferidos incluyen ciclopropilo, ciclopentilo y ciclohexilo. Alquilo también incluye un grupo alquilo sustituido con un grupo cicloalquilo tal como ciclopropilmetilo. 3   Alquilo también incluye un grupo alquilo lineal o ramificado que contiene o que se encuentra interrumpido por una parte de cicloalquileno. Ejemplos incluyen los siguientes: en la que x e y = de 0-10; y w y z = 0-9. Cuando se encuentra presente un alquilo sustituido, este se refiere a un grupo alquilo lineal, ramificado o cíclico como se ha definido anteriormente, sustituido con 1-3 grupos como se ha definido con respecto a cada variable. Alquilo se refiere a grupos de anillo aromáticos, por ejemplo fenilo, fenilo sustituido y similares, así como anillos que se encuentran condensados, por ejemplo, naftilo y similares. De este modo, arilo contiene al menos un anillo que tiene al menos 6 átomos, estando presente hasta dos de dichos anillos, que contienen hasta 10 átomos en los que, con dobles enlaces alternativos (resonantes) entre los átomos de carbono adyacentes. Grupos arilo preferidos son fenilo y naftilo. De igual forma, los grupos arilo pueden estar sustituidos como se ha definido anteriormente. Grupos arilo preferidos incluyen fenilo y naftilo sustituidos con uno a tres grupos. El término heteroarilo se refiere a un grupo de hidrocarburo aromático monocíclico que tiene de 5 a 6 átomos de anillo, o un grupo aromático bicíclico que tiene de 8 a 10 átomos, que contienen al menos un heteroátomo, O, S ó N, en el que el átomo de carbono o de nitrógeno es el punto de unión, y en el que un átomo de carbono adicional se sustituye de manera opcional por un heteroátomo que se selecciona entre O u S, y en el que de 1 a 3 átomos de carbono adicionales se sustituyen de manera opcional por heteroátomos de nitrógeno. El grupo heteroarilo se encuentra sustituido de manera opcional con hasta tres grupos. Heteroarilo incluye grupos aromáticos y parcialmente aromáticos que contienen uno o más heteroátomos. Ejemplos de este tipo son tiofeno, purina, imidazopiridina, piridina, oxazol, tiazol, oxazina, pirazo, tetrazol,... [Seguir leyendo]

1. Un procedimiento de reducción de los niveles de disolventes orgánicos en un sólido de carbapenem de fórmula I: o sus sales, en la que R1 y R2 son iguales o diferentes y se seleccionan entre H, alquilo, arilo y heteroarilo, comprendiendo dicho alquilo, arilo y heteroarilo opcionalmente sustituido las etapas de: a) lavar el sólido de carbapenem que contiene el disolvente orgánico con un disolvente orgánico que contiene agua para producir un sólido de carbapenem lavado que contiene disolvente orgánico residual: y b) evaporar el disolvente orgánico residual del sólido del carbapenem lavado usando vació y/o una corriente de gas inerte a una temperatura de -15 ºC a 20 ºC para producir un sólido de carbapenem de fórmula I que contiene niveles reducidos de disolventes orgánicos en el que el contenido de agua de los sólidos de carbapenem, que corrigen los disolventes orgánicos residuales, se mantiene en 13% 25 % durante el procedimiento. 2. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el disolvente orgánico se selecciona entre el grupo que consiste en metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de isopropilo, acetona, y etil metil cetona o una de sus mezclas. 3. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el contenido de agua de los sólidos de carbapenem durante el procedimiento se mantiene en 16 % a 22 %, que corrige el disolvente orgánico residual. 4. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la etapa de evaporación se lleva a cabo a vacío a temperaturas por debajo de 0 ºC; usando una corriente de gas inerte a temperaturas por debajo de 0 ºC; a vacío con una corriente de gas inerte a temperaturas por debajo de aproximadamente 0 ºC o usando una corriente de gas inerte hidratado para mantener el contenido de agua de los sólidos en 16 a 22 %. 5. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el disolvente orgánico que contiene agua se selecciona entre el grupo que consiste en acetato de metilo, acetonitrilo, tetrahidrofurano y acetona o una de sus mezclas que contiene de 1 % a 5 % (peso/volumen) de agua. 6. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 5, en el que el disolvente orgánico es acetato de metilo que contiene de 2 % a 4 % (peso/volumen) de agua. 7. Un procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores en el que el sólido de carbapenem es de fórmula II: en el que X + se selecciona entre Na + , K + y Li + . 8. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 7, en el que cuando se usa una corriente de gas inerte, la corriente de gas inerte es gas de nitrógeno y el caudal de la corriente de gas inerte es de aproximadamente 0,3 a aproximadamente 30 SLPH (litros estándar/hora)/gramo del compuesto de fórmula IIa de ensayo. 9. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, para reducir los niveles de disolventes orgánicos en un sólido de carbapenem de sal de monosodio de ácido (4R, 5S, 6S, 8R, 2S, 4S)-3-[[2-[[3carboxifenil)amino]carbonil]pirrolidin-4-il]tio]-4-metil-6-(1-hidroxietil)-7-oxo-1-azabiciclo[3,2,0]hept-2-en-2-carboxílico   representada por medio de la fórmula IIa: que comprende las etapas de: a) lavar el sólido de carbapenem de fórmula IIa que contiene el disolvente orgánico con acetato de metilo que contiene 1-5 % (peso/volumen) de agua para producir un sólido de carbapenem lavado de formula IIa que contiene un disolvente orgánico residual; y b) evaporar el disolvente orgánico residual en el sólido de carbapenem lavado de fórmula IIa a vacío usando una corriente de nitrógeno hidratado con un caudal de nitrógeno de aproximadamente 0,3 a aproximadamente 30 SLPH (litros estándar/hora)/gramo de compuesto de ensayo y a una temperatura de aproximadamente 10 ºC o menor para producir un sólido de carbapenem de fórmula IIa que contiene niveles menores de disolventes orgánicos residuales; en el que el disolvente orgánico se selecciona entre el grupo que consiste en metanol, etanol, 1-propanol y 2propanol o sus mezclas; el acetato de metilo contiene de 2 % a 4 % (peso/volumen) de agua; y el contenido de agua de los sólidos de carbapenem durante la reducción de disolvente residual se mantiene en 13% a 25 %. 10. Sal de monosodio de ácido (4R, 5S, 6S, 8R, 2S, 4S)-3-[[2-[[3-carboxifenil)amino]carbonil]pirrolidin-4-il]tio]-4metil-6-(1-hidroxietil)-7-oxo-1-azabiciclo[3,2,0]hept-2-en-2-carboxílico, cristalina e hidratada, representada por medio de la fórmula IIa: que se caracteriza por un patrón XRPD de difracción de rayos-X en forma de polvo en estado sólido que tiene los siguientes espaciados-d 18,29, 12,94, 11,25, 8,28, 7,50, 6,46, 6,08, 5,11, 4,78, 4,63, 4,45, 4,22, 4,02, 3,67, 3,41, 3,20, 2,86 y 2,75 angstroms. 11. El procedimiento de fabricación del nuevo hidrato cristalino de la reivindicación 10 que comprende lavar un carbapenem cristalino de Fórmula IIa: con un disolvente orgánico que se selecciona entre acetato de metilo, acetona o una de sus mezclas que contiene 2- 4 % (peso/volumen) de agua y aislar el hidrato cristalino. 16   17   18   19     21   22