Método mejorado para preparar meropenem usando polvo de zinc.

Un método para preparar meropenem trihidrato de fórmula (1):**Fórmula**

el método se caracteriza en

hacer reaccionar meropenem-PNB de fórmula **Fórmula**

con polvo de zinc en un solvente mezcla de un solvente orgánico y una solución acuosa de fosfato para eliminar el grupo p-nitrobencilo,

eliminar el fosfato de la mezcla resultante y

cristalizar el meropenem trihidrato con una mezcla de solvente para cristalización.

Mïtodo mejorado para preparar meropenem usando polvo de zinc

Campo tïcnico La presente invenciïn se refiere a un mïtodo novedoso para preparar meropenem trihidrato que se ha reconocido como el mejor material antibiïtico de carbapenem con excelente eficacia y seguridad. Concretamente, la presente invenciïn se refiere a un mïtodo para preparar meropenem trihidrato con alta pureza y rendimiento realizando una reacciïn de desprotecciïn en condiciones de reacciïn moderadas usando polvo de zinc.

Antecedentes tïcnicos El meropenem trihidrato (meropenemï3H2O) [nombre quïmico: ïcido (4R, 5S, 6S) -3- ( (3S, 5S) -5

(dimetilcarbamoil) pirirrolidin-3-iltio) -6- ( (R) -1-hidroxietil) -4-metil-7-oxo-1-azabiciclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxïlico, trihidrato] es un compuesto que tiene la estructura de la siguiente fïrmula (1) :

[Fïrmula 1]

Como estado de la tïcnica respecto a la sïntesis de meropenem, la patente en EEUU No. 4.943.569 divulga un mïtodo para obtener meropenem amorfo mediante reacciïn de acoplamiento de MAP con un material de cadena lateral como se muestra en el esquema de reacciïn 1 a continuaciïn para preparar meropenem-PNB cuyo grupo 25 carboxïlico estï protegido por un grupo p-metoxibencilo o grupo p-nitrobencilo, disolviïndolo en una cantidad apropiada de un solvente mezcla de tetrahidrofurano y etanol, hidrogenïndolo a temperatura ambiente durante 3 horas en una soluciïn tampïn de ïcido morfolinopropanosulfïnico en presencia de paladio-carbono al 10% con el 120% de relaciïn en peso, filtrando el catalizador, evaporando el tetrahidrofurano y etanol al vacïo, lavando la soluciïn residual con acetato de etilo, evaporando el solvente en una soluciïn acuosa al vacïo, aislïndolo por

cromatografïa en columna usando CHP-20P y liofilizando.

[Esquema de reacciïn 1]

Ademïs, la patente en EE UU No. 4.888.344 introduce un mïtodo para obtener meropenem trihidrato disolviendo meropenem-PNB en un solvente mezcla de tetrahidrofurano (THF) y agua, aïadiendo paladio-carbono al 10% al mismo y haciïndolo reaccionar en una atmïsfera de hidrïgeno (4, 8 atm) a temperatura ambiente durante 5 horas, filtrando el catalizador, evaporando el tetrahidrofurano al vacïo, lavando la soluciïn residual con diclorometano, evaporando el solvente en una soluciïn acuosa al vacïo, concentrando mediante el uso de un aparato de condensaciïn de ïsmosis inversa y cristalizaciïn. Comparado con el mïtodo de la patente en EE UU No. 4.943.569, puesto que el mïtodo de la patente en EE UU No. 4.888.344 no usa una soluciïn tampïn de ïcido morfolinopropanosulfïnico y realiza la reacciïn de hidrogenaciïn catalizada en un solvente mezcla de agua y tetrahidrofurano, es ventajoso que el hidrato se pueda obtener directamente del lïquido concentrado acuoso sin usar los procedimientos de cromatografïa en columna, liofilizado, aislamiento y recuperaciïn.

Ademïs, la publicaciïn de patente coreana accesible al pïblico No. 1994-14399 mejora el rendimiento del compuesto diana final introduciendo un proceso novedoso para sintetizar meropenem-PNB que puede reducir los procedimientos de producciïn y llevar a cabo la producciïn fïcilmente, comparado con un mïtodo convencional. Sin embargo, puesto que este mïtodo tambiïn emplea el procedimiento de desprotecciïn de meropenem-PNB de la patente en EE UU No. 4.943.569, se realiza adicionalmente un procedimiento de cristalizaciïn despuïs de obtener meropenem en una forma amoría para obtener un trihidrato mïs estable, que produce un rendimiento de meropenem trihidrato del 55, 3% (rendimiento de la reacciïn de desprotecciïn: 69, 1%; rendimiento de cristalizaciïn: 80%) .

Los mïtodos anteriores tienen procesos complejos y usan dispositivos muy caros. En particular, requieren el caro paladio-carbono en una gran cantidad. Ademïs, puesto que se debe usar el gas hidrïgeno muy explosivo, son difïciles de industrializar.

Contenidos de la invenciïn Problemas que se van a resolver

Las convencionales tïcnicas anteriores para preparar meropenem tienen los problemas explicados anteriormente. En particular, se piensa que sus condiciones para eliminar el grupo p-nitrobencilo no son apropiadas para la industrializaciïn. Segïn esto, los inventores presentes han realizado una investigaciïn intensiva para desarrollar un mïtodo que se lleva a cabo en condiciones mïs moderadas, es fïcil de aplicar industrialmente y tiene mejoras en tïrminos de rendimiento y calidad. Como resultado de tales esfuerzos, los inventores presentes encontraron que tales fines se pueden lograr usando polvo de zinc en el procedimiento de desprotecciïn y por tanto completaron la presente invenciïn.

Medios tïcnicos Por tanto, la presente invenciïn proporciona un mïtodo para preparar meropenem trihidrato de fïrmula (1) : [Fïrmula 1]

el mïtodo se caracteriza en hacer reaccionar meropenem-PNB de fïrmula (2) [3- ( (3S, 5S) -5- (dimetilcarbamoil) -1- ( (410 nitrobenciloxi) carbonil) pirirrolidin-3-iltio) -6- ( (R) -1-hidroxietil) -4-metil-7-oxo-1-azabiciclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxilato de (4R, 5S, 6S) -4-nitrobencilo]

[Fïrmula 2]

con polvo de zinc en un solvente mezcla de un solvente orgïnico y una soluciïn acuosa de fosfato para eliminar el grupo p-nitrobencilo, eliminando el fosfato de la mezcla resultante y cristalizando el meropenem trihidrato con un solvente mezcla para cristalizaciïn.

Efecto de la invenciïn Al compensar el problema de las tïcnicas anteriores que eliminan el grupo p-nitrobencilo a travïs de una reacciïn con hidrïgeno a alta presiïn, la presente invenciïn proporciona un mïtodo que es industrialmente seguro ya que 25 utiliza, en una condiciïn moderada que usa polvo de zinc, la eliminaciïn del grupo p-nitrobencilo que es un grupo protector de grupo carboxïlico en compuestos imina (amina) de tipo carbapenem. Ademïs, la presente invenciïn alcanza el efecto de reducciïn de coste usando resinas iïnicas baratas, y el efecto de mejora de la calidad eliminando eficazmente impurezas de fosfato despuïs de la reacciïn. Ademïs, la presente invenciïn proporciona efectos adicionales de facilidad y mejora de la productividad realizando in situ el procedimiento de acoplamiento para sintetizar meropenem-PNB y el procedimiento de desprotecciïn para eliminar el grupo p-nitrobencilo.

Explicaciïn concreta para llevar a cabo la invenciïn El procedimiento para preparar meropenem trihidrato a partir de meropenem-PNB de fïrmula (2) es un procedimiento de desprotecciïn del grupo p-nitrobencilo que es un grupo de protecciïn. La reacciïn se realiza en un solvente mezcla de un solvente orgïnico capaz de disolver meropenem-PNB y una soluciïn acuosa de fosfato, de 20 a 50ïC durante 0, 5 a 5 horas, preferiblemente de 1 a 1, 5 horas.

El solvente orgïnico capaz de disolver meropenem-PNB se selecciona de tetrahidrofurano, acetonitrilo, acetona,

acetato de etilo, cloruro de metileno, cloroformo y similares. A la soluciïn en solvente orgïnico de meropenem-PNB, se aïade una soluciïn acuosa de fosfato de 0, 5 a 1, 6 M, preferiblemente 1, 5 M, la temperatura se ajusta a aproximadamente 25ïC, y se aïade lentamente polvo de zinc a la misma. La relaciïn de mezcla de solvente orgïnico: soluciïn acuosa de fosfato es de 5:5 a 15:30, preferiblemente 10:20 en volumen por peso de meropenem-PNB. El fosfato se puede seleccionar de KH2PO4, K2HPO4, H3PO4, NaH2PO4 y Na2HPO4, y preferiblemente se usa 45 KH2PO4. Es preferible que su concentraciïn se convierta en un estado casi saturado segïn se aïade la soluciïn de meropenem-PNB. Si la concentraciïn del fosfato es baja, la reacciïn termina con un intermedio en el que solo la parte nitro del grupo de protecciïn se reduce a amina, y por tanto el compuesto diana no se puede obtener con el mïximo rendimiento. Si se usa una soluciïn de tampïn fosfato, comparado con el uso de fosfato solo, se generan una gran cantidad de impurezas debido a la considerable descomposiciïn del compuesto diana, lo que produce que 50 el rendimiento y el contenido disminuyan. El polvo de zinc se aïade en una cantidad de 4 a 8 veces mayor que

meropenem-PNB en base a peso. Si el polvo de zinc se aïade en porciones para evitar la descomposiciïn del compuesto diana debido a la drïstica generaciïn de calor, el fenïmeno de la drïstica generaciïn de calor se puede minimizar. Si la temperatura para la reacciïn de desprotecciïn es menor de 20ïC, la reacciïn procede hasta el intermedio amina primariamente reducido solo, lo que produce la no terminaciïn de la reacciïn. Si la temperatura es mayor de 50ïC, la velocidad de reacciïn y el grado de terminaciïn aumentan pero el compuesto diana se descompone en una gran cantidad, lo que produce una disminuciïn en el rendimiento... [Seguir leyendo]

1. Un mïtodo para preparar meropenem trihidrato de fïrmula (1) : [Fïrmula 1]

el mïtodo se caracteriza en hacer reaccionar meropenem-PNB de fïrmula (2) [Fïrmula 2]

con polvo de zinc en un solvente mezcla de un solvente orgïnico y una soluciïn acuosa de fosfato para eliminar el grupo p-nitrobencilo,

eliminar el fosfato de la mezcla resultante y

cristalizar el meropenem trihidrato con una mezcla de solvente para cristalizaciïn.

2. El mïtodo segïn la reivindicaciïn 1, en donde el polvo de zinc se aïade en una cantidad de 4 a 8 veces 25 mayor que el meropenem-PNB en base a peso.

3. El mïtodo segïn la reivindicaciïn 1, en donde el fosfato es uno o mïs seleccionado de KH2PO4, K2HPO4, H3PO4, NaH2PO4 y Na2HPO4.

4. El mïtodo segïn la reivindicaciïn 1, en donde el solvente orgïnico se selecciona de tetrahidrofurano, acetonitrilo, acetona, acetato de etilo, cloruro de metileno y cloroformo.

5. El mïtodo segïn la reivindicaciïn 1, en donde la reacciïn se realiza a una temperatura de 20 a 50ïC durante 0, 5 a 5 horas. 35

6. El mïtodo segïn la reivindicaciïn 1, en donde despuïs de la eliminaciïn del grupo p-nitrobencilo, la mezcla resultante se purifica mediante una columna de resina y se concentra, y despuïs se cristaliza en un solvente mezcla para cristalizaciïn que comprende un solvente que disuelve meropenem y un solvente que no disuelve meropenem.

7. El mïtodo segïn la reivindicaciïn 6, en donde el solvente que no disuelve meropenem se selecciona de acetona, alcohol isopropïlico y tetrahidrofurano, y se usa agua como el solvente que disuelve meropenem para la cristalizaciïn.

8. El mïtodo segïn la reivindicaciïn 6, en donde se usa una columna de resina de adsorciïn para la purificaciïn.

9. El mïtodo segïn la reivindicaciïn 8, en donde en la purificaciïn por resina, se usa un solvente mezcla de agua y un solvente polar seleccionado de metanol, etanol, alcohol isopropïlico, acetona, acetonitrilo y tetrahidrofurano para la eluciïn de meropenem.

10. El mïtodo segïn la reivindicaciïn 6, en donde el eluyente de la columna se concentra a un volumen de 3 a 20 veces mayor que el peso de meropenem-PNB, y el solvente que no disuelve meropenem se aïade al mismo en un volumen de 10 a 110 veces mayor que el peso de meropenem-PNB para la cristalizaciïn.

11. El mïtodo segïn la reivindicaciïn 1, en donde el meropenem-PNB de fïrmula (2) se preparar mediante una 10 reacciïn de acoplamiento de MAP de fïrmula (3) y el compuesto de cadena lateral de fïrmula (4) :

[Fïrmula 3]

[Fïrmula 4]

Cadena lateral de meropenem

12. El mïtodo segïn la reivindicaciïn 11, en donde el producto de la reacciïn de acoplamiento como un extracto se usa el mismo en una reacciïn de desprotecciïn in situ, sin cristalizaciïn.

13. El mïtodo segïn la reivindicaciïn 1, en donde la eliminaciïn del fosfato se lleva a cabo mediante cristalizaciïn 25 en un solvente que disuelve meropenem pero no fosfato.

14. El mïtodo segïn la reivindicaciïn 13, en donde el solvente que disuelve meropenem pero no fosfato es metanol, etanol, alcohol isopropïlico, tetrahidrofurano, acetona, acetonitrilo o una combinaciïn de los mismos.

15. El mïtodo segïn la reivindicaciïn 13, en donde el producto obtenido filtrando el fosfato cristalizado se pasa a travïs de una resina catiïnica para eliminar fosfato adicionalmente.

16. El mïtodo segïn la reivindicaciïn 13, en donde el meropenem trihidrato se cristaliza primero a partir del

producto que se obtiene filtrando el fosfato cristalizado y contiene fosfato. 35

17. El mïtodo segïn la reivindicaciïn 16, en donde la primera cristalizaciïn de meropenem trihidrato se realiza usando un solvente que no disuelve meropenem seleccionado de acetona, alcohol isopropïlico y tetrahidrofurano, y agua como un solvente que disuelve meropenem.

18. El mïtodo segïn la reivindicaciïn 16, en donde el primer cristal de meropenem trihidrato se hace papilla en un solvente de baja disoluciïn de meropenem para eliminar fosfato adicionalmente.

19. El mïtodo segïn la reivindicaciïn 18, en donde el solvente de baja disoluciïn de meropenem es agua.