Procedimiento para la preparación de atorvastatina cálcica en forma amorfa.

Procedimiento para la preparación de atorvastatina cálcica en forma amoría estabilizada,

comprendiendo el procedimiento:

a) disolver atorvastatina cálcica cristalina pura y un antioxidante en un disolvente; en el que la atorvastatina cálcica cristalina pura se prepara mediante un procedimiento que comprende disolver atorvastatina cálcica en bruto en una mezcla de tetrahidrofurano y metanol y precipitar con agua para obtener atorvastatina cálcica pura en forma cristalina;

b) añadir la solución de atorvastatina cálcica y antioxidante a un antidisolvente, y

c) separar la atorvastatina cálcica amoría precipitada de la suspensión resultante para obtener atorvastatina cálcica en forma amoría estabilizada.

Procedimiento para la preparación de atorvastatina cálcica en forma amoría.

Sector de la invención Se dan a conocer procedimientos para la preparación de atorvastatina cálcica de elevada pureza en una forma amoría.

Antecedentes de la invención La atorvastatina es conocida por el nombre químico de ácido [R- (R*, R*) ]-2- (4-fluorofenil) -H, 5-dihidroxi-5- (1-metiletil) 3-fenil-4- (fenilamino) carbonil]-1 H-pirrol-1-heptanoico. La sal de hemi-calcio de atorvastatina es útil como inhibidor de la enzima 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A reductasa (HMG-CoA reductasa) y, por tanto, es útil como agente hipolipidémico e hipocolesterolémico.

Las patentes de EE.UU. No. 5.273.995, 5.003.080, 5.097.045, 5.103.024, 5.124.482, 5.149.837, 5.155.251, 5.216.174, 5.245.047, 5.248.793, 5.280.126, 5.397.792 y 5.342.952 dan a conocer varios procedimientos y productos intermedios para la preparación de atorvastatina. Se ha informado de varios procesos para la preparación de la forma amoría de atorvastatina cálcica en las patentes de EE.UU. No. 6.528.660 y 6.613.916, en las solicitudes de patente de EE.UU. No. de publicación 2002/183378 y 2003/109569 y en las solicitudes de patente internacionales (PCT) WO 01/2899, WO 02/57228, WO 02/83637, WO 02/83638, WO 03/18547 y WO 03/68739.

Características de la invención Según un aspecto principal de la presente invención, el procedimiento para la preparación de atorvastatina cálcica en forma amoría estabilizada comprende:

a) disolver atorvastatina cálcica cristalina pura y un antioxidante en un disolvente; en el que la atorvastatina cálcica cristalina pura se prepara mediante un procedimiento que comprende disolver atorvastatina cálcica en bruto en una mezcla de tetrahidrofurano y metanol y precipitar con agua para obtener atorvastatina cálcica pura en forma cristalina;

b) añadir la solución de atorvastatina cálcica y antioxidante a un antidisolvente, y c) separar la atorvastatina cálcica amoría precipitada de la suspensión resultante para obtener atorvastatina cálcica en forma amoría estabilizada.

Una realización del procedimiento de la presente invención para la preparación de atorvastatina cálcica en forma 40 amoría comprende:

a) hacer reaccionar una solución de (4R-cis) -1, 1-dimetiletil-6-{2-[2- (4-fluorofenil) -5- (1-metiletil) -3-fenil-4-[ (fenilamino) carbonil]-1 H pirrol-lil]etil}-2, 2-dimetil-1, 3-dioxano-4-acetato (Compuesto H, tal como se muestra en el esquema I) en un disolvente miscible en agua con un ácido para obtener [R- (R*, R*) ]-1, 1-dimetiletil-2- (4-fluorofenil) -H, 5-dihidroxi-5

45 (1-metiletil) -3-fenil-4- (fenilamino) carbonil]-1 H-pirrol-1-heptanoato (Compuesto I, tal como se muestra en el esquema I) ;

b) tratar el Compuesto I con un hidróxido de metal alcalino para obtener una sal de metal alcalino de atorvastatina;

50 c) lavar la solución de sal de metal alcalino de atorvastatina con un disolvente inmiscible o ligeramente miscible en agua;

d) tratar la solución lavada de sal de metal alcalino de atorvastatina con una sal de calcio o hidróxido de calcio para obtener atorvastatina cálcica; 55 e) aislar la atorvastatina cálcica en bruto;

f) purificar la atorvastatina cálcica en bruto mediante la disolución en una mezcla de tetrahidrofurano y metanol, y precipitar con agua para obtener atorvastatina cálcica pura en forma cristalina; y 60 g) convertir la atorvastatina cálcica pura cristalina obtenida de esta manera en la forma amoría.

Una modificación del procedimiento de la presente invención para la preparación de atorvastatina cálcica en forma amoría estabilizada comprende:

a) disolver atorvastatina cálcica cristalina pura en un disolvente hidroxílico; en el que la atorvastatina cálcica cristalina pura se prepara mediante un procedimiento que comprende disolver atorvastatina cálcica en bruto en una mezcla de tetrahidrofurano y metanol y precipitar con agua para obtener atorvastatina cálcica pura en forma cristalina;

b) añadir la solución obtenida de atorvastatina cálcica a un antidisolvente no hidroxílico, en el que el antidisolvente no hidroxílico tiene un punto de ebullición mayor que el disolvente hidroxílico;

c) concentrar la solución obtenida de esta manera para eliminar el disolvente hidroxílico; y d) separar la atorvastatina cálcica amoría precipitada de la suspensión resultante para obtener atorvastatina cálcica en forma amoría.

El ácido utilizado para desacetalización del Compuesto H para obtener el Compuesto I puede ser un ácido inorgánico. Entre los ejemplos de ácidos inorgánicos se incluyen los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico y nítrico. Entre los disolventes miscibles en agua adecuados para el proceso de desacetalización se incluyen acetonitrilo; alcoholes tales como metanol, etanol, propanol, e isopropanol; éteres cíclicos tales como dioxano y tetrahidrofurano; cetonas tales como acetona y mezclas de los mismos.

El Compuesto I puede ser hidrolizado con un hidróxido de metal alcalino, tal como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio e hidróxido de litio. La mezcla de reacción puede mantenerse a un pH, como mínimo, de 9, por ejemplo, aproximadamente de 12, para dar lugar a la hidrólisis eficiente y para minimizar la formación de productos secundarios. A continuación, la mezcla de reacción se lava con un disolvente inmiscible en agua o ligeramente miscible en agua para eliminar los compuestos que no han reaccionado y otras impurezas. Entre los disolventes adecuados para el lavado se incluyen éteres tales como metil ter-butil éter, éter dietílico, metil-etil-éter y éter dibutílico, ésteres tales como acetato de etilo y acetato de isopropilo; e hidrocarburos tales como tolueno y éter de petróleo.

La solución de sal de metal alcalino de atorvastatina obtenida se hace reaccionar con hidróxido de calcio o una sal de calcio, tales como acetato de calcio, cloruro de calcio, sulfato de calcio, nitrato de calcio y fosfato de calcio. La reacción se puede llevar a cabo a una temperatura aproximadamente de 45ºC a 55ºC. El pH de la solución de sal de metal alcalino de atorvastatina puede reducirse aproximadamente hasta de 7, 8 a 8, 2 con un ácido antes de la adición de la sal de calcio para facilitar el aislamiento de la atorvastatina cálcica en bruto.

Cualquier residuo de disolvente inmiscible en agua o ligeramente miscible en agua en la mezcla de reacción se puede eliminar bajo presión reducida para ayudar a la precipitación. El agua se puede utilizar como un antidisolvente para efectuar la precipitación de la atorvastatina cálcica en bruto con un buen rendimiento. Se puede añadir agua a una temperatura aproximadamente de 55 a 65ºC para evitar la precipitación rápida, y también se puede añadir a la mezcla semillas de atorvastatina cálcica cristalina. La atorvastatina cálcica en bruto se puede aislar con un elevado rendimiento, mediante enfriamiento de la mezcla de reacción a una temperatura aproximadamente de 20ºC a 35ºC y agitar a la misma temperatura durante varias horas antes de la filtración o centrifugación.

La atorvastatina cálcica en bruto se purifica mediante cristalización utilizando tetrahidrofurano y metanol como disolventes y agua como antidisolvente. La purificación implica la eliminación de compuestos que no han reaccionado, productos secundarios y otras impurezas. Se pueden utilizar tetrahidrofurano, metanol y agua en una proporción volumétrica de 1:1:4 para obtener atorvastatina cálcica de alta pureza. Se puede añadir agua a una temperatura aproximadamente de 60ºC a 65ºC. Se pueden añadir semillas de atorvastatina cálcica cristalina para facilitar la precipitación. En una realización particular, las semillas de atorvastatina cálcica cristalina se añaden a una temperatura aproximadamente de 50ºC. La atorvastatina cálcica cristalina se puede aislar mediante enfriamiento de la mezcla a una temperatura aproximadamente de 30 a 35ºC y agitar a la misma temperatura durante varias horas antes de la filtración o centrifugación.

La atorvastatina cálcica pura cristalina se puede convertir en forma amoría mediante métodos conocidos en la técnica, tales como los que se dan a conocer en las patentes de EE.UU. No. 6.528.660 y 6.613.916; las solicitudes de patente internacional (PCT) WO 01/28999, WO 03/99785, WO 03/78379, WO 03/18547 y WO 02/57228; y la publicación de la solicitud de patente de EE.UU. No. 2002/183378, que se incorporan... [Seguir leyendo]

1. Procedimiento para la preparación de atorvastatina cálcica en forma amoría estabilizada, comprendiendo el procedimiento:

a) disolver atorvastatina cálcica cristalina pura y un antioxidante en un disolvente; en el que la atorvastatina cálcica cristalina pura se prepara mediante un procedimiento que comprende disolver atorvastatina cálcica en bruto en una mezcla de tetrahidrofurano y metanol y precipitar con agua para obtener atorvastatina cálcica pura en forma cristalina; b) añadir la solución de atorvastatina cálcica y antioxidante a un antidisolvente, y c) separar la atorvastatina cálcica amoría precipitada de la suspensión resultante para obtener atorvastatina cálcica en forma amoría estabilizada.

2. Procedimiento, según la reivindicación 1, en el que se obtiene atorvastatina cálcica en bruto mediante:

a) hacer reaccionar una solución de (4R-cis) -1, 1-dimetiletil-6-{2-[2- (4-fluorofenil) -5- (1-metiletil) -3-fenil-4[ (fenilamino) -carbonil]-1 H pirrol-il]etil}-2, 2-dimetil-1, 3-dioxano-4-acetato (Compuesto H) en un disolvente miscible en agua con un ácido para obtener [R- (R*, R*) ]-1, 1-dimetiletil-2- (4-fluorofenil) -H, 5-dihidroxi-5- (1metiletil) -3-fenil-4- (fenilamino) carbonil]-1 H-pirrol-1-heptanoato (Compuesto I) ; b) tratar el Compuesto I con un hidróxido de metal alcalino para obtener una sal de metal alcalino de atorvastatina; c) lavar la solución de sal de metal alcalino de atorvastatina con un disolvente inmiscible o ligeramente miscible en agua; d) tratar la solución lavada de sal de metal alcalino de atorvastatina con una sal de calcio o hidróxido de calcio para obtener atorvastatina cálcica; y e) aislar la atorvastatina cálcica en bruto.

3. Procedimiento, según la reivindicación 2, en el que el disolvente miscible en agua se selecciona del grupo que comprende acetonitrilo, alcoholes, éteres cíclicos, cetonas y mezclas de los mismos.

4. Procedimiento, según la reivindicación 3, en el que los alcoholes se seleccionan del grupo que comprende metanol, etanol, propanol e isopropanol.

5. Procedimiento, según la reivindicación 2, en el que el disolvente inmiscible o ligeramente miscible en agua se selecciona del grupo que comprende éteres, ésteres e hidrocarburos.

6. Procedimiento, según la reivindicación 5, en el que los éteres se seleccionan del grupo que comprende metil ter-butil éter, éter dietílico, metil etil éter y éter dibutílico.

7. Procedimiento, según la reivindicación 1, en el que la atorvastatina cálcica en forma amoría se obtiene mediante la disolución de atorvastatina cálcica cristalina puro en tetrahidrofurano y la adición de la solución resultante a ciclohexano.

8. Procedimiento, según la reivindicación 2, en el que se obtiene (4R-cis) -1, 1-dimetiletil-6-{2-[2- (4-fluorofenil) 5- (1-metiletil) -3-fenil-4-