Derivados de ácido 5-fenil-pentanoico como inhibidores de la metaloproteinasa matriz para el tratamiento del asma y otras enfermedades.

Compuesto que es:

ácido 5-bifenil-4-il-3-hidroxi-2-[2- (4-oxo-1,

2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) etil]pentanoico (compuesto Nº 1), ácido 2- (2-{[ (benciloxi) carbonil]amino}etil) -5-bifenil-4-il-3-hidroxipentanoico (compuesto Nº 11), ácido 5-bifenil-4-il-3-hidroxi-2-{2-[ (fenilacetil) amino]etil}pentanoico (compuesto Nº 45), ácido 5-bifenil-4-il-3-hidroxi-2-[2- (1-oxoftalazin-2 (1H) -il) etil]pentanoico (compuesto Nº 47), ácido 5-bifenil-4-il-3-hidroxi-2-[2- (2'-oxospiro[ciclopropan-1, 3'-indol]-1' (2H) -il) etil]pentanoico (compuesto Nº 49), ácido 3-hidroxi-2-[2- (4-oxo-1, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) etil]-5-[4'- (trifluorometil) bifenil-4-il]pentanoico (compuesto Nº 59), ácido 5- (3', 4'-difluorobifenil-4-il) -3-hidroxi-2-[2- (4-oxo-1, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) etil]pentanoico (compuesto Nº 60), ácido 3-hidroxi-5- (4'-metoxibifenil-4-il) -2-[2- (4-oxo-1, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) etil]pentanoico (compuesto Nº 64), ácido 5- (4'-clorobifenil-4-il) -3-hidroxi-2-[2- (4-oxo-1, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) etil]pentanoico (compuesto Nº 65), ácido 3-hidroxi-5-[4- (6-metoxipiridin-3-il) fenil]-2-[2- (4-oxo-1, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) etil]pentanoico (compuesto Nº 67), ácido 3-hidroxi-5- (4'-metilbifenil-4-il) -2-[2- (5-metil-1, 3-dioxo-1, 3-dihidro-2H-isoindol-2-il) etil]pentanoico (compuesto Nº 68), ácido 5- (4'-clorobifenil-4-il) -3-hidroxi-2-[2- (5-metil-1, 3-dioxo-1, 3-dihidro-2H-isoindol-2-il) etil]pentanoico (compuesto Nº 69), ácido 3-hidroxi-2-[2- (4-oxo-1, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) etil]-5-[4'- (trifluorometoxi) bifenil-4-il]pentanoico (compuesto Nº 70), ácido 5- (4'-fluorobifenil-4-il) -3-hidroxi-2-[2- (4-oxo-1, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) etil]pentanoico (compuesto Nº 71), ácido 3-hidroxi-5- (4'-metilbifenil-4-il) -2-[2- (4-oxo-1, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) etil]pentanoico (compuesto Nº 72), ácido 5- (4'-cianobifenil-4-il) -3-hidroxi-2-[2- (4-oxo-1, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) etil]pentanoico (compuesto Nº 73), ácido 5- (4'-fluorobifenil-4-il) -3-hidroxi-2-[2- (5-metil-1, 3-dioxo-1, 3-dihidro-2H-isoindol-2-il) etil]pentanoico (compuesto Nº 74), ácido 3-hidroxi-5-[4- (6-metoxipiridin-3-il) fenil]-2-[2- (5-metil-1, 3-dioxo-1, 3-dihidro-2H-isoindol-2-il) etil]pentanoico (compuesto Nº 75), ácido 5- (4'-etilbifenil-4-il) -3-hidroxi-2-[2- (4-oxo-1, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) etil]pentanoico (compuesto Nº 76), ácido 3-hidroxi-2-[2- (5-metil-1, 3-dioxo-1, 3-dihidro-2H-isoindol-2-il) etil]-5-[4'- (trifluorometil) bifenil-4-il]pentanoico (compuesto Nº 77), ácido 5-bifenil-4-il-3-hidroxi-2-[2- (1-oxo-4-fenil-4a, 8a-dihidroftalazin-2 (1H) -il) etil]pentanoico (compuesto Nº 84), ácido 5-bifenil-4-il-3-hidroxi-2-[2- (3-oxo-2, 3-dihidro-4H-1, 4-benzoxazin-4-il) etil]pentanoico (compuesto Nº 85), ácido 5-bifenil-4-il-2- (2-[ (3aR, 7aS) -1, 3-dioxo-1, 3, 3a, 4, 7, 7a-hexahidro-2H-isoindol-2-il]etil}-3-hidroxipentanoico (compuesto Nº 86), ácido 5-bifenil-4-il-2- (2-{[ (4-fluorofenil) sulfonil]amino}etil) -3-hidroxipentanoico (compuesto Nº 87), ácido 5-bifenil-4-il-2- (2-{[ (3-fluorofenil) acetil]amino}etil) -3-hidroxipentanoico (compuesto Nº 88), ácido 5-bifenil-4-il-2-{2-[ (4-fluorobenzoil) amino]etil}-3-hidroxipentanoico (compuesto Nº 89), ácido 5-bifenil-4-il-3-hidroxi-2-[2- (5-metil-1, 3-dioxo-1, 3-dihidro-2H-isoindol-2-il) etil]pentanoico (compuesto Nº 90), ácido 5-bifenil-4-il-3-hidroxi-2-[2- (1-oxo-1, 3-dihidro-2H-isoindol-2-il) etil]pentanoico (compuesto Nº 91) . ácido 5-bifenil-4-il-2-[2- ({[ (4-fluorofenil) amino]carbonil}amino) etil]-3-hidroxipentanoico (compuesto Nº 92), ácido 5-bifenil-4-il-2-[2- (4, 4-dimetil-2, 6-dioxopiperidin-1-il) etil]-3-hidroxipentanoico (compuesto Nº 93), ácido 5-bifenil-4-il-2-[2- (7, 9-dioxo-8-azaspiro[4.5]dec-8-il) etil]-3-hidroxipentanoico (compuesto Nº 94), ácido 5-bifenil-4-il-3-hidroxi-2-[2- (2-oxo-1, 3-benzoxazol-3 (2H) -il) etil]pentanoico (compuesto Nº 96), ácido 2-[2- (5-tert-butil-1, 3-dioxo-1, 3-dihidro-2H-isoindol-2-il) etil]-3-hidroxi-5-[4- (6-metoxipiridin-3-il) fenil]pentanoico (compuesto Nº 97), ácido 5-bifenil-4-il-2-[2- (5, 6-dicloro-1, 3-dioxo-1, 3-dihidro-2H-isoindol-2-il) etil]-3-hidroxipentanoico (compuesto Nº 102), ácido 5-bifenil-4-il-2-[2- (2, 4-dioxo-1, 4-dihidroquinazolin-3 (2H) -il) etil]-3-hidroxipentanoico (compuesto Nº 103), ácido 5-bifenil-4-il-2-[2- (1, 3-dioxo-1, 3-dihidro-2H-pirrolo[3, 4-c]piridin-2-il) etil]-3-hidroxipentanoico (compuesto Nº 104), ácido 2-[2- (5-tert-butil-1, 3-dioxo-1, 3-dihidro-2H-isoindol-2-il) etil]-5- (3', 4'-difluorobifenil-4-il) -3-hidroxipentanoico (compuesto Nº 105), ácido (2R, 3S + 2S, 3R) -2-[2- (5-tert-butil-1, 3-dioxo-1, 3-dihidro-2H-isoindol-2-il) etil]-5- (4'-fluorobifenil-4-il) -3hidroxipentanoico (compuesto Nº 106), ácido (2R, 3S + 2S, 3R) -2-[2- (5-tert-butil-1, 3-dioxo-1, 3-dihidro-2H-isoindol-2-il) etil]-3-hidroxi-5-[4'- (trifluorometil) bifenil4-il]pentanoico (compuesto Nº 107), ácido (2R, 3R + 2S, 3S) -2-[2- (5-tert-butil-1, 3-dioxo-1, 3-dihidro-2H-isoindol-2-il) etil]-5- (4'-fluorobifenil-4-il) -3hidroxipentanoico (compuesto Nº 108), ácido (2R, 3R + 2S, 3S) -2-[2- (5-tert-butil-1, 3-dioxo-1, 3-dihidro-2H-isoindol-2-il) etil]-3-hidroxi-5-[4'- (trifluorometil) bifenil4-il]pentanoico (compuesto Nº 109), ácido (2R, 3R + 2S, 3S) -2-[2- (5-tert-butil-1, 3-dioxo-1, 3-dihidro-2H-isoindol-2-il) etil]-3-hidroxi-5- (4'-metilbifenil-4il) pentanoico (compuesto Nº 113), ácido (2R, 3S + 2S, 3R) -2-[2- (5-tert-butil-1, 3-dioxo-1, 3-dihidro-2H-isoindol-2-il) etil]-3-hidroxi-5- (4'-metilbifenil-4

il) pentanoico (compuesto Nº 114), ácido (2R, 3R + 2S, 3S) -2-[2- (5-tert-butil-1, 3-dioxo-1, 3-dihidro-2H-isoindol-2-il) etil]-3-hidroxi-5- (4'-metoxibifenil-4il) pentanoico (compuesto Nº 115), ácido (2R, 3R + 2S, 3S) -2-[2- (5-tert-butil-1, 3-dioxo-1, 3-dihidro-2H-isoindol-2-il) etil]-5- (4'-clorobifenil-4-il) -3hidroxipentanoico (compuesto Nº 116), ácido (2R, 3S + 2S, 3R) -2-[2- (5-tert-butil-1, 3-dioxo-1, 3-dihidro-2H-isoindol-2-il) etil]-5- (4'-clorobifenil-4-il) -3hidroxipentanoico (compuesto Nº 117), ácido (2R, 3S + 2S, 3R) -2-[2- (5-tert-butil-1, 3-dioxo-1, 3-dihidro-2H-isoindol-2-il) etil]-3-hidroxi-5- (4'-metoxibifenil-4il) pentanoico (compuesto Nº 118), ácido 5-bifenil-4-il-2-[2- (5-tert-butil-1, 3-dioxo-1, 3-dihidro-2H-isoindol-2-il) etil]-3-hidroxipentanoico (compuesto Nº 121), ácido 5-bifenil-4-il-3-hidroxi-2-[2- (1-oxo-1, 3-dihidro-2H-isoindol-2-il) butil]pentanoico (compuesto Nº 124), ácido (2R, 3S) -3-hidroxi-5-[4- (6-metoxipiridin-3-il) fenil]-2-[2- (4-oxo-1, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) etil]pentanoico (compuesto Nº 133), ácido (2S, 3R) -3-hidroxi-5-[4- (6-metoxipiridin-3-il) fenil]-2-[2- (4-oxo-1, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) etil]pentanoico (compuesto Nº 134), ácido (2R, 3R) -3-hidroxi-5-[4- (6-metoxipiridin-3-il) fenil]-2-[2- (4-oxo-1, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) etil]pentanoico (compuesto Nº 135), o ácido (2S, 3S) -3-hidroxi-5-[4- (6-metoxipiridin-3-il) fenil]-2-[2- (4-oxo-1, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) etil]pentanoico (compuesto Nº 136);

incluyendo racematos, enantiómeros y diastereómeros de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los mismos.

Derivados de ácido 5-fenil-pentanoico como inhibidores de la metaloproteinasa matriz para el tratamiento del asma y otras enfermedades.

Sector de la invención La presente invención se refiere a algunos beta hidroxiácidos y a procesos para la síntesis de los mismos. La presente invención también se refiere a composiciones farmacológicas que contienen los compuestos de la presente invención y a métodos de tratamiento del asma, artritis reumatoide, COPD, rinitis, osteoartritis, artritis psoriásica, psoriasis, fibrosis pulmonar, inflamación pulmonar, síndrome de dificultad respiratoria aguda, periodontitis, esclerosis múltiple, gingivitis, aterosclerosis, proliferación neointimal, lo cual conduce a la restenosis y a la insuficiencia cardiaca isquémica, apoplejía, enfermedades renales, metástasis tumoral, y otros trastornos inflamatorios caracterizados por la sobreexpresión y sobreactivación de una metaloproteinasa matriz, utilizando los compuestos.

Antecedentes de la invención Las metaloproteinasas (MMP) son una superfamilia de proteinasas (enzimas) naturales que se encuentran en la mayoría de mamíferos. La superfamilia está compuesta de, como mínimo, 26 miembros de enzimas que contienen zinc producidas por muchos tipos de células y que comparten características estructurales y funcionales. En base a las consideraciones estructurales y funcionales, las proteinasas se han clasificado en diferentes familias y subfamilias (Hopper, NM, 1994, FEBS) , tales como colagenasas (MMP-1, MMP-13) , gelatinasas (MMP-2, MMP-9) , metaloelastasas (MMP-12) , las MT-MMP (MMP-14, MMP-15) y sheddasas, tales como las enzimas conversoras de TNF (TACE, ACE) .

Se cree que las metaloproteinasas son importantes en una plétora de procesos de enfermedades fisiológicas que implican una remodelación, tales como el desarrollo embrionario, la formación ósea y la remodelación uterina durante la menstruación. Una función biológica principal de las MMP es catalizar la rotura de tejidos conectivos o matriz extracelular mediante su capacidad de hidrolizar varios componentes de tejido o matriz. A parte de su papel en la degradación de tejido conectivo, las MMP están siempre implicadas en la activación de (pro) formas de zimógeno de otras MMP, induciendo de este modo la activación de MMP. También están implicadas en la biosíntesis de TNF-alfa que está implicada en muchos estados patológicos.

La MMP-12, también conocida como elastasa de macrófagos o metaloelastasa, se expresa en macrófagos activados y se ha observado que se secreta de macrófagos alveolares de fumadores, así como en células espumosas en lesiones ateroscleróticas. Estudios de ratones con MMP-12 eliminada han mostrado el desarrollo de un enfisema significativo, apoyando de este modo su papel en COPD. La MMP-9 (gelatinasa B, colagenaza de tipo IV de 92 kDa) es un miembro de la familia de MMP que se libera como proenzima y, posteriormente, se activa a través de una cascada de proteasas in vivo. La concentración de MMP-9 se incrementa en enfermedades, tales como el asma, la fibrosis pulmonar intersticial (IPF) , el síndrome de dificultad respiratoria adulta (ARDS) y en la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) . Debido a su capacidad proteolítica, la MMP-9 está implicada en la remodelación tisular de las vías respiratorias y los pulmones en enfermedades inflamatorias crónicas, tales como un asma severo y COPD. La MMP-9 es también probablemente fisiológicamente importante debido a su capacidad de regular la digestión de componentes de la matriz extracelular, así como la actividad de otras proteasas y citoquinas. La MMP-9 se secreta en neutrófilos, macrófagos, osteoclastos, que son inducidos fácilmente por citoquinas y factores de crecimiento, y juega un papel en varios procesos fisiológicos y patológicos.

La sobreexpresión o sobreactivación de una MMP o un desequilibrio entre una MMP y un inhibidor tisular natural (es decir, endógeno) de una metaloproteinasa matriz (TIMP) se ha relacionado con una patogénesis de enfermedades caracterizada por la rotura de tejido conectivo o matriz extracelular.

Entre los ejemplos de patologías inflamatorias y trastornos autoinmunes en que los compuestos de la presente invención presentan potencialmente efectos beneficiosos se incluyen enfermedades del tracto respiratorio, tales como el asma (incluyendo reacciones asmáticas inducidas por alérgeno) , fibrosis quística, bronquitis (incluyendo bronquitis crónica) , enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) , síndrome de dificultad respiratoria adulta (ARDS) , inflamación pulmonar crónica, rinitis y trastornos inflamatorios del tracto respiratorio superior (URID) , lesión pulmonar inducida por ventilación, silicosis, sarcoidosis pulmonar, fibrosis pulmonar idiopática, displasia broncopulmonar, artritis, por ejemplo, artritis reumatoide, osteoartritis, artritis infecciosa, artritis psoriásica, artritis traumática, artritis asociada a la rubéola, síndrome de Reiter, artritis gotosa y sinovitis aguda gotosa por fallo protésico en las articulaciones, espondilitis y patologías inflamatorias no articulares, por ejemplo, síndrome de los discos invertebrados herniados/rotos/prolapsados, bursitis, tendinitis, síndrome fibromiálgico tenosinovítico y otras patologías inflamatorias asociadas con esguince ligamentoso y torceduras musculoesqueléticas regionales, trastornos inflamatorios del tractos gastrointestinal, por ejemplo, colitis ulcerosa, diverticulitis, enfermedad de Crohn, enfermedades inflamatorias intestinales, síndrome del intestino irritable y gastritis, esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico, esclerodermia, exocrinopatía autoinmune, encefalomielitis autoinmune, diabetes, angiogénesis tumoral y metástasis, cáncer, incluyendo carcinoma de la mama, colon, recto, pulmón, riñón, ovario, estómago, útero, páncreas, hígado, oral, laringe y próstata, melanoma, leucemia aguda y crónica, enfermedad periodontal, enfermedades neurodegenerativas, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, epilepsia, degeneración muscular, hernia inguinal, degeneración retinal, retinopatía diabética, degeneración macular, inflamación ocular, enfermedades de desorción ósea, osteoporosis, osteopetrosis, rechazos de aloinjertos por reacción de injerto frente a huésped, sepsis, endotoxemia, síndrome de choque tóxico, tuberculosis, neumonía intersticial usual y neumonía organizante criptogénica, meningitis bacteriana, caquexia sistémica, caquexia secundaria a infecciones o tumores, caquexia secundaria al síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) , malaria, lepra, leishmaniasis, enfermedad de Lyme, glomerulonefritis, glomeruloesclerosis, fibrosis renal, fibrosis hepática, pancreatitis, hepatitis, endometriosis, dolor, por ejemplo, el que está asociado con la inflamación y/o traumatismos, enfermedades inflamatorias de la piel, por ejemplo, dermatitis, dermatitis, úlceras de la piel, psoriasis, eczema, valvulitas sistémica, demencia vascular, trombosis, aterosclerosis, restenosis, lesión por reperfusión, calcificación de placas, miocarditis, aneurisma, apoplejía, hipertensión pulmonar, remodelación ventricular izquierda e insuficiencia cardiaca. Entre las enfermedades de principal interés se incluyen COPD y las enfermedades inflamatorias del tracto respiratorio y articulaciones y enfermedades vasculares. Se entenderá por los expertos en la materia que la referencia en la presente invención al tratamiento se extiende a la profilaxis, así como al tratamiento de patologías establecidas.

La inhibición de la actividad de una o más MMP puede ser beneficiosa en estas enfermedades o patologías, por ejemplo, varias enfermedades inflamatorias y alérgicas, tales como, inflamación de las articulaciones, inflamación del tracto GI, inflamación de la piel, remodelación del colágeno, etc.

Se ha llevado a cabo una investigación sobre la identificación de inhibidores que son selectivos, por ejemplo, para algunos de los subtipos de MMP. Un inhibidor de MMP de selectividad mejorada evitaría los potenciales efectos secundarios asociados con la inhibición de MMP que no están implicados en la patogénesis de la enfermedad en tratamiento. Además, la utilización de inhibidores de MMP más selectivos multiplica las MMP. Además, la administración de una cantidad inferior de compuesto mejoraría el margen de seguridad entre la dosis del inhibidor requerida para la actividad terapéutica y la dosis del inhibidor a la que se observa toxicidad.

El diseño y la aplicación terapéutica de inhibidores de MMP ha revelado que el requisito de que una molécula sea un inhibidor eficaz de la clase de enzimas MMP es un grupo... [Seguir leyendo]

1. Compuesto que es:

ácido 5-bifenil-4-il-3-hidroxi-2-[2- (4-oxo-1, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) etil]pentanoico (compuesto Nº 1) , ácido 2- (2-{[ (benciloxi) carbonil]amino}etil) -5-bifenil-4-il-3-hidroxipentanoico (compuesto Nº 11) , ácido 5-bifenil-4-il-3-hidroxi-2-{2-[ (fenilacetil) amino]etil}pentanoico (compuesto Nº 45) , ácido 5-bifenil-4-il-3-hidroxi-2-[2- (1-oxoftalazin-2 (1H) -il) etil]pentanoico (compuesto Nº 47) , ácido 5-bifenil-4-il-3-hidroxi-2-[2- (2'-oxospiro[ciclopropan-1, 3'-indol]-1' (2H) -il) etil]pentanoico (compuesto Nº 49) , ácido 3-hidroxi-2-[2- (4-oxo-1, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) etil]-5-[4'- (trifluorometil) bifenil-4-il]pentanoico (compuesto Nº 59) , ácido 5- (3', 4'-difluorobifenil-4-il) -3-hidroxi-2-[2- (4-oxo-1, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) etil]pentanoico (compuesto Nº 60) , ácido 3-hidroxi-5- (4'-metoxibifenil-4-il) -2-[2- (4-oxo-1, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) etil]pentanoico (compuesto Nº 64) , ácido 5- (4'-clorobifenil-4-il) -3-hidroxi-2-[2- (4-oxo-1, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) etil]pentanoico (compuesto Nº 65) , ácido 3-hidroxi-5-[4- (6-metoxipiridin-3-il) fenil]-2-[2- (4-oxo-1, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) etil]pentanoico (compuesto Nº 67) , ácido 3-hidroxi-5- (4'-metilbifenil-4-il) -2-[2- (5-metil-1, 3-dioxo-1, 3-dihidro-2H-isoindol-2-il) etil]pentanoico (compuesto Nº 68) , ácido 5- (4'-clorobifenil-4-il) -3-hidroxi-2-[2- (5-metil-1, 3-dioxo-1, 3-dihidro-2H-isoindol-2-il) etil]pentanoico (compuesto Nº 69) , ácido 3-hidroxi-2-[2- (4-oxo-1, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) etil]-5-[4'- (trifluorometoxi) bifenil-4-il]pentanoico (compuesto Nº 70) , ácido 5- (4'-fluorobifenil-4-il) -3-hidroxi-2-[2- (4-oxo-1, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) etil]pentanoico (compuesto Nº 71) , ácido 3-hidroxi-5- (4'-metilbifenil-4-il) -2-[2- (4-oxo-1, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) etil]pentanoico (compuesto Nº 72) , ácido 5- (4'-cianobifenil-4-il) -3-hidroxi-2-[2- (4-oxo-1, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) etil]pentanoico (compuesto Nº 73) , ácido 5- (4'-fluorobifenil-4-il) -3-hidroxi-2-[2- (5-metil-1, 3-dioxo-1, 3-dihidro-2H-isoindol-2-il) etil]pentanoico (compuesto Nº 74) , ácido 3-hidroxi-5-[4- (6-metoxipiridin-3-il) fenil]-2-[2- (5-metil-1, 3-dioxo-1, 3-dihidro-2H-isoindol-2-il) etil]pentanoico (compuesto Nº 75) , ácido 5- (4'-etilbifenil-4-il) -3-hidroxi-2-[2- (4-oxo-1, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) etil]pentanoico (compuesto Nº 76) , ácido 3-hidroxi-2-[2- (5-metil-1, 3-dioxo-1, 3-dihidro-2H-isoindol-2-il) etil]-5-[4'- (trifluorometil) bifenil-4-il]pentanoico (compuesto Nº 77) , ácido 5-bifenil-4-il-3-hidroxi-2-[2- (1-oxo-4-fenil-4a, 8a-dihidroftalazin-2 (1H) -il) etil]pentanoico (compuesto Nº 84) , ácido 5-bifenil-4-il-3-hidroxi-2-[2- (3-oxo-2, 3-dihidro-4H-1, 4-benzoxazin-4-il) etil]pentanoico (compuesto Nº 85) , ácido 5-bifenil-4-il-2- (2-[ (3aR, 7aS) -1, 3-dioxo-1, 3, 3a, 4, 7, 7a-hexahidro-2H-isoindol-2-il]etil}-3-hidroxipentanoico (compuesto Nº 86) , ácido 5-bifenil-4-il-2- (2-{[ (4-fluorofenil) sulfonil]amino}etil) -3-hidroxipentanoico (compuesto Nº 87) , ácido 5-bifenil-4-il-2- (2-{[ (3-fluorofenil) acetil]amino}etil) -3-hidroxipentanoico (compuesto Nº 88) , ácido 5-bifenil-4-il-2-{2-[ (4-fluorobenzoil) amino]etil}-3-hidroxipentanoico (compuesto Nº 89) , ácido 5-bifenil-4-il-3-hidroxi-2-[2- (5-metil-1, 3-dioxo-1, 3-dihidro-2H-isoindol-2-il) etil]pentanoico (compuesto Nº 90) , ácido 5-bifenil-4-il-3-hidroxi-2-[2- (1-oxo-1, 3-dihidro-2H-isoindol-2-il) etil]pentanoico (compuesto Nº 91) . ácido 5-bifenil-4-il-2-[2- ({[ (4-fluorofenil) amino]carbonil}amino) etil]-3-hidroxipentanoico (compuesto Nº 92) , ácido 5-bifenil-4-il-2-[2- (4, 4-dimetil-2, 6-dioxopiperidin-1-il) etil]-3-hidroxipentanoico (compuesto Nº 93) , ácido 5-bifenil-4-il-2-[2- (7, 9-dioxo-8-azaspiro[4.5]dec-8-il) etil]-3-hidroxipentanoico (compuesto Nº 94) , ácido 5-bifenil-4-il-3-hidroxi-2-[2- (2-oxo-1, 3-benzoxazol-3 (2H) -il) etil]pentanoico (compuesto Nº 96) , ácido 2-[2- (5-tert-butil-1, 3-dioxo-1, 3-dihidro-2H-isoindol-2-il) etil]-3-hidroxi-5-[4- (6-metoxipiridin-3-il) fenil]pentanoico (compuesto Nº 97) , ácido 5-bifenil-4-il-2-[2- (5, 6-dicloro-1, 3-dioxo-1, 3-dihidro-2H-isoindol-2-il) etil]-3-hidroxipentanoico (compuesto Nº 102) , ácido 5-bifenil-4-il-2-[2- (2, 4-dioxo-1, 4-dihidroquinazolin-3 (2H) -il) etil]-3-hidroxipentanoico (compuesto Nº 103) , ácido 5-bifenil-4-il-2-[2- (1, 3-dioxo-1, 3-dihidro-2H-pirrolo[3, 4-c]piridin-2-il) etil]-3-hidroxipentanoico (compuesto Nº 104) , ácido 2-[2- (5-tert-butil-1, 3-dioxo-1, 3-dihidro-2H-isoindol-2-il) etil]-5- (3', 4'-difluorobifenil-4-il) -3-hidroxipentanoico (compuesto Nº 105) , ácido (2R, 3S + 2S, 3R) -2-[2- (5-tert-butil-1, 3-dioxo-1, 3-dihidro-2H-isoindol-2-il) etil]-5- (4'-fluorobifenil-4-il) -3hidroxipentanoico (compuesto Nº 106) , ácido (2R, 3S + 2S, 3R) -2-[2- (5-tert-butil-1, 3-dioxo-1, 3-dihidro-2H-isoindol-2-il) etil]-3-hidroxi-5-[4'- (trifluorometil) bifenil4-il]pentanoico (compuesto Nº 107) , ácido (2R, 3R + 2S, 3S) -2-[2- (5-tert-butil-1, 3-dioxo-1, 3-dihidro-2H-isoindol-2-il) etil]-5- (4'-fluorobifenil-4-il) -3hidroxipentanoico (compuesto Nº 108) , ácido (2R, 3R + 2S, 3S) -2-[2- (5-tert-butil-1, 3-dioxo-1, 3-dihidro-2H-isoindol-2-il) etil]-3-hidroxi-5-[4'- (trifluorometil) bifenil4-il]pentanoico (compuesto Nº 109) , ácido (2R, 3R + 2S, 3S) -2-[2- (5-tert-butil-1, 3-dioxo-1, 3-dihidro-2H-isoindol-2-il) etil]-3-hidroxi-5- (4'-metilbifenil-4il) pentanoico (compuesto Nº 113) , ácido (2R, 3S + 2S, 3R) -2-[2- (5-tert-butil-1, 3-dioxo-1, 3-dihidro-2H-isoindol-2-il) etil]-3-hidroxi-5- (4'-metilbifenil-4

il) pentanoico (compuesto Nº 114) , ácido (2R, 3R + 2S, 3S) -2-[2- (5-tert-butil-1, 3-dioxo-1, 3-dihidro-2H-isoindol-2-il) etil]-3-hidroxi-5- (4'-metoxibifenil-4il) pentanoico (compuesto Nº 115) , ácido (2R, 3R + 2S, 3S) -2-[2- (5-tert-butil-1, 3-dioxo-1, 3-dihidro-2H-isoindol-2-il) etil]-5- (4'-clorobifenil-4-il) -3hidroxipentanoico (compuesto Nº 116) , ácido (2R, 3S + 2S, 3R) -2-[2- (5-tert-butil-1, 3-dioxo-1, 3-dihidro-2H-isoindol-2-il) etil]-5- (4'-clorobifenil-4-il) -3hidroxipentanoico (compuesto Nº 117) , ácido (2R, 3S + 2S, 3R) -2-[2- (5-tert-butil-1, 3-dioxo-1, 3-dihidro-2H-isoindol-2-il) etil]-3-hidroxi-5- (4'-metoxibifenil-4il) pentanoico (compuesto Nº 118) , ácido 5-bifenil-4-il-2-[2- (5-tert-butil-1, 3-dioxo-1, 3-dihidro-2H-isoindol-2-il) etil]-3-hidroxipentanoico (compuesto Nº 121) , ácido 5-bifenil-4-il-3-hidroxi-2-[2- (1-oxo-1, 3-dihidro-2H-isoindol-2-il) butil]pentanoico (compuesto Nº 124) , ácido (2R, 3S) -3-hidroxi-5-[4- (6-metoxipiridin-3-il) fenil]-2-[2- (4-oxo-1, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) etil]pentanoico (compuesto Nº 133) , ácido (2S, 3R) -3-hidroxi-5-[4- (6-metoxipiridin-3-il) fenil]-2-[2- (4-oxo-1, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) etil]pentanoico (compuesto Nº 134) , ácido (2R, 3R) -3-hidroxi-5-[4- (6-metoxipiridin-3-il) fenil]-2-[2- (4-oxo-1, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) etil]pentanoico (compuesto Nº 135) , o ácido (2S, 3S) -3-hidroxi-5-[4- (6-metoxipiridin-3-il) fenil]-2-[2- (4-oxo-1, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) etil]pentanoico (compuesto Nº 136) ;

incluyendo racematos, enantiómeros y diastereómeros de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los mismos.

2. Compuesto, según la reivindicación 1 que es:

ácido 5-bifenil-4-il-3-hidroxi-2-[2- (4-oxo-1, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) etil]pentanoico (compuesto Nº 1) , o ácido 2- (2-{