Proceso para la preparación de compuestos de carbapenem.
Proceso para la preparación de un compuesto de fórmula I
en la que
P1 es hidrógeno o un grupo protector de carboxilo,
P3 es hidrógeno o un grupo protector de hidroxilo,
R1 es alquilo C1-3, y A se selecciona entre un grupo que comprende
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/IB2009/053332.
Solicitante: RANBAXY LABORATORIES LIMITED.
Nacionalidad solicitante: India.
Dirección: 12th Floor, Devika Tower 06, Nehru Place New Delhi 110019 DEL INDIA.
Inventor/es: TEWARI, NEERA, SINGH,SHAILENDRA K, MISHRA,BRIJ KISHORE, RANI,SARASWATI.
Fecha de Publicación: .
Clasificación Internacional de Patentes:
- C07D477/00 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › Compuestos heterocíclicos que contienen sistemas cíclicos 1-azabiciclo [3.2.0] heptano, p. ej. compuestos que contienen un sistema cíclico de fórmula: , p. ej. carbapenicilinas, tienamicinas; Estando a su vez dichos sistemas cíclicos condensados, p. ej. condensación 2-3 con heterociclos que contienen oxígeno, nitrógeno o azufre.
PDF original: ES-2391713_T3.pdf
Fragmento de la descripción:
Proceso para la preparación de compuestos de carbapenem. Sector de la invención La presente invención se refiere a un proceso para la preparación de un compuesto de carbapenem de fórmula I
10 FÓRMULA I 15 en la que P1 es hidrógeno o un grupo protector de carboxilo, P3 es hidrógeno o un grupo protector de hidroxilo, R1 es alquilo C1-3, y A se selecciona entre un grupo que comprendeen las que P2 es hidrógeno o un grupo protector de amino, R2 y R3 pueden ser iguales o diferentes y son hidrógeno, alquilo C1-5, arilo opcionalmente sustituido, o heteroarilo opcionalmente sustituido, y X1 es O o S,
o sus estereoisómeros, o sales de los mismos.
Antecedentes de la invención
Un gran número de compuestos de carbapenem han sido preparados e investigados respecto a eficacia clínica. Meropenem, ertapenem, doripenem y biapenem son algunos de los compuestos de carbapenem disponibles en el mercado para el tratamiento de diversas infecciones bacterianas. Los procesos para la preparación de compuestos de carbapenem de fórmula I y sus compuestos intermedios se describen en varias referencias de la técnica anterior que incluyen las Patentes de Estados Unidos Núms. 5.424.422; 4.683.296; 4.833.167; 5.104.984; 5.574.152; 5.587.474; 5.260.438; 5.414.081; 6.867.297; 5.792.861; 5.578.722; 5.973.142; 6.080.854; 6.340.751; 6.858.727; 5.231.179; 6.011.150; 5.703.234; 5.580.976; 5.493.018; 5.442.057; 6.162.911; 5.731.431; 4.918.184; y 5.075.437, Patente EP No. 0.300.657 B1, Solicitud EP No. 0.444.889 A1 y 0.836.607 A1, Publicación PCT No. WO 02/020476, Patentes Japonesas No. 2510860; 2592110; 2902178; 3219833; 3388874; 3479720; 3761096; 3080417; y 3467265, Publicaciones Japonesas No. 07-005590; 63-112558; 02-178262; 04-117382; 04-368365; 04-368386; 06-065195; 2002-338572; 08-081439; 08-325261; 08-311092; 09-031054; 09-316071; 2000-044537; 07-013058; 09-031075; 2000-044587; 2003-026680; 10-077263; 2003-277390; y 2000-007676 A2, Yutaka y otros, Org. Process Res. Dev. (2003) 7:846-850, Sunagawa y otros, J. Antibiot. (Tokio) , (1990) 43 (5) :519-532 y Haruki y otros, Heterocycles, (1995) 41:147-159.
Los compuestos de carbapenem de fórmula I se preparan generalmente en la técnica anterior por reacción de un compuesto de fórmula VIII con un compuesto de fórmula IX en las que
R1 es alquilo C1-3,
B es -P (O) (OR) 2 o -SO2R, en el que R es alquilo, aralquilo o arilo C1-6 , sustituido o sin sustituir, P1 es hidrógeno o un grupo protector de carboxilo, P3 es hidrógeno o un grupo protector de hidroxilo, y A es tal como se define en la fórmula I.
Existen varias rutas de síntesis de múltiples etapas disponibles en la técnica anterior para la preparación del compuesto de fórmula VIII a partir de diversos compuestos intermedios de azetidinona. Por ejemplo, la Patente de Estados Unidos No. 4.350.631 da a conocer el siguiente proceso para la preparación del compuesto de fórmula VIII.
Rutas de síntesis similares para la preparación del compuesto de fórmula VIII se describen también en las Patentes de Estados Unidos No. 4.499.278; 4.360.684; 4.312.871; 4.282.148; 4.273.709; y 4.262.010. Sin embargo, estos procesos implican aislamiento y purificación de los compuestos intermedios en diversas etapas. La Publicación Japonesa No. 10-087657 da a conocer un proceso de dos etapas para la preparación de un compuesto intermedio cetónico.
La etapa -1 del proceso anterior descrito en la Publicación Japonesa No. 10-087657 se lleva a cabo en presencia de imidazol, dimetilaminopiridina y acetato de etilo a 60ºC durante 4 h. La etapa -2 se lleva a cabo en presencia de mono-n-nitrobencil-malonato de magnesio y acetato de etilo a 50ºC durante 2, 3 h. Sin embargo, la Publicación Japonesa No. 10-087657 no da a conocer método alguno para aislar, purificar o ciclar adicionalmente el compuesto
cetónico obtenido en la etapa -2. La Publicación Japonesa No. 10-087657 tampoco da a conocer método específico alguno para obtener ningún antibiótico de carbapenem a partir del proceso dado a conocer.
Características de la invención
Los inventores de la presente invención han desarrollado un proceso ventajoso para obtener el compuesto de fórmula I, en el que el proceso elimina la necesidad de aislar los compuestos intermedios implicados en la preparación del compuesto de fórmula VIII. Adicionalmente, todas las etapas de reacción del presente proceso pueden llevarse a cabo en condiciones de temperatura más baja comparado con la técnica anterior y, por consiguiente, este proceso minimiza la formación de impurezas en cualquier etapa del proceso. El presente proceso
es eficiente para obtener el compuesto de fórmula VIII con una pureza de aproximadamente el 99% o mayor con mejor rendimiento. Así pues, el presente proceso reduce el coste y el tiempo implicados en la preparación de los compuestos de carbapenem de fórmula I.
La expresión "grupo protector" en la presente invención se refiere a los utilizados en la técnica y sirve para la función
de bloqueo de los grupos carboxilo, amino o hidroxilo mientras se llevan a cabo las reacciones en otros sitios de la molécula. Los ejemplos de un grupo protector de carboxilo incluyen grupos alquilo, alquenilo, aralquilo y arilo. Los ejemplos de grupos protectores de hidroxilo y amino incluyen grupos alquilsililo, alcoximetilo, aralquilo, acilo, alcoxicarbonilo, alqueniloxicarbonilo y aralquiloxicarbonilo.
Descripción detallada de la invención
Un primer aspecto de la presente invención da a conocer un proceso para la preparación del compuesto de fórmula
I.
FORMULA I
en la que
P1 es hidrógeno o un grupo protector de carboxilo, P3 es hidrógeno o un grupo protector de hidroxilo, R1 es alquilo C1-3, y A se selecciona entre un grupo que comprende en las que
P2 es hidrógeno o un grupo protector de amino, R2 y R3 pueden ser iguales o diferentes y son hidrógeno, alquilo C1-5, arilo opcionalmente sustituido, o heteroarilo opcionalmente sustituido, y X1 es O o S,
o sus estereoisómeros, o sales de los mismos,
en el que el proceso comprende,
a) hacer reaccionar a un compuesto de fórmula II 10
FORMULA II
en la que X1 es O o S, X2 es O, S, NR7 o C (R4) R5, R1 es alquilo C1-3, R4 y R5 pueden ser iguales o diferentes y son
(i) hidrógeno, alquilo C1-18, alquenilo C2-18, alquinilo C2-18, arilo C6-C12 opcionalmente sustituido, aralquilo C7-C19 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-18, o heterociclilo o heterociclilalquilo saturado o parcialmente insaturado que tiene de 1 a 4 sistemas de anillos opcionalmente sustituidos, en los que cada anillo tiene de 3 a 12 miembros de anillo y, como mínimo, un miembro de anillo de, como mínimo, un sistema de anillos es N, O o S, o
(ii) R4 y R5 pueden estar unidos para formar un grupo cicloalquilo C3-18, o un heterociclo saturado o parcialmente insaturado que tiene de 1 a 4 sistemas de anillos opcionalmente sustituidos, en los que cada anillo tiene de 3 a 12 miembros de anillo y, como mínimo, un miembro de anillo de, como mínimo, un sistema de anillos es N, O o S,
R6 es
(i) hidrógeno, alquilo C1-18, alquenilo C2-18, alquinilo C2-18, arilo C6-C12 opcionalmente sustituido, aralquilo C7-C19 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-18, o heterociclilo o heterociclilalquilo saturado o parcialmente insaturado que tiene de 1 a 4 sistemas de anillos opcionalmente sustituidos, en los que cada anillo tiene de 3 a 12 miembros de
anillo y, como mínimo, un miembro de anillo de, como mínimo, un sistema de anillos es N, O o S, o
(ii) R6 puede estar unido con R4 o R5 de X2 para formar un grupo cicloalquilo C3-18, un anillo aromático C6-12 opcionalmente sustituido o un heterociclo saturado o parcialmente insaturado que tiene de 1 a 4 sistemas de anillos opcionalmente sustituidos, en los que cada anillo tiene de 3 a 12 miembros de anillo y, como mínimo, un miembro de
anillo de, como mínimo, un sistema de anillo es N, O o S,
R7 es hidrógeno, alquilo C1-18, alquenilo C2-18, alquinilo C2-18, arilo C6-C12 opcionalmente sustituido, aralquilo C7-C19 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-18, o heterociclilo o heterociclilalquilo saturado... [Seguir leyendo]
Reivindicaciones:
1. Proceso para la preparación de un compuesto de fórmula I
FÓRMULA I
en la que
P1 es hidrógeno o un grupo protector de carboxilo, P3 es hidrógeno o un grupo protector de hidroxilo, R1 es alquilo C1-3, y A se selecciona entre un grupo que comprende
y 5 f)
en las que
P2 es hidrógeno o un grupo protector de amino, R2 y R3 pueden ser iguales o diferentes y son hidrógeno, alquilo C1-5, arilo opcionalmente sustituido, o heteroarilo opcionalmente sustituido, y X1 es O o S,
o sus estereoisómeros, o sales de los mismos, 15 comprendiendo el proceso las etapas de,
a) hacer reaccionar a un compuesto de fórmula II
20 FÓRMULA II en la queX1 es O o S, X2 es O, S, NR7 o C (R4) R5, R1 es alquilo C1-3, R4 y R5 pueden ser iguales o diferentes y son
(i) hidrógeno, alquilo C1-18, alquenilo C2-18, alquinilo C2-18, arilo C6-C12 opcionalmente sustituido, aralquilo C7-C19 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-18, o heterociclilo o heterociclilalquilo saturado o parcialmente insaturado que tiene de 1 a 4 sistemas de anillos opcionalmente sustituidos, en los que cada anillo tiene de 3 a 12 miembros de anillo y, como mínimo, un miembro de anillo de, como mínimo, un sistema de anillos es N, O o S, o
(ii) R4 y R5 pueden estar unidos para formar un grupo cicloalquilo C3-18, o un heterociclo saturado o parcialmente insaturado que tiene de 1 a 4 sistemas de anillos opcionalmente sustituidos, en los que cada anillo tiene de 3 a 12 miembros de anillo y, como mínimo, un miembro de anillo de, como mínimo, un sistema de anillos es N, O o S,
R6 es
(i) hidrógeno, alquilo C1-18, alquenilo C2-18, alquinilo C2-18, arilo C6-C12 opcionalmente sustituido, aralquilo C7-C19 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-18, o heterociclilo o heterociclilalquilo saturado o parcialmente insaturado que tiene de 1 a 4 sistemas de anillos opcionalmente sustituidos, en los que cada anillo tiene de 3 a 12 miembros de
anillo y, como mínimo, un miembro de anillo de, como mínimo, un sistema de anillos es N, O o S, o
(ii) R6 puede estar unido con R4 o R5 de X2 para formar un grupo cicloalquilo C3-18, un anillo aromático C6-12 opcionalmente sustituido o un heterociclo saturado o parcialmente insaturado que tiene de 1 a 4 sistemas de anillos opcionalmente sustituidos, en los que cada anillo tiene de 3 a 12 miembros de anillo y, como mínimo, un miembro de
anillo de, como mínimo, un sistema de anillo es N, O o S,
R7 es hidrógeno, alquilo C1-18, alquenilo C2-18, alquinilo C2-18, arilo C6-C12 opcionalmente sustituido, aralquilo C7-C19 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-18, o heterociclilo o heterociclilalquilo saturado o parcialmente insaturado
que tiene de 1 a 4 sistemas de anillos opcionalmente sustituidos, en los que cada anillo tiene de 3 a 12 miembros de anillo y, como mínimo, un miembro de anillo de, como mínimo, un sistema de anillos es N, O o S, o P3 es hidrógeno o un grupo protector de hidroxilo, y n es de 0 a 3, e imidazol o carbonildiimidazol en presencia de un disolvente orgánico para obtener un compuesto de fórmula III
FÓRMULA III
en la que R1 es alquilo C1-3, y P3 es hidrógeno o un grupo protector de hidroxilo, b) hacer reaccionar al compuesto de fórmula III y un compuesto de fórmula IV o su sal de magnesio,
en la que P1 es hidrógeno o un grupo protector de carboxilo, para obtener un compuesto de fórmula V
FÓRMULA V
en la que R1 es alquilo C1-3, P1 es hidrógeno o un grupo protector de carboxilo, y P3 es hidrógeno o un grupo protector de hidroxilo, c) hacer reaccionar al compuesto de fórmula V y una azida para obtener un compuesto de fórmula VI,
FÓRMULA VI
en la que P1, P3 y R1 son como se definen en la fórmula V, d) ciclar el compuesto de fórmula VI para obtener un compuesto de fórmula VII,
FÓRMULA VII
en la que P1, P3 y R1 son como se definen en la fórmula V, e) hacer reaccionar al compuesto de fórmula VII sin aislamiento de la mezcla de reacción en forma sólida alguna y un compuesto X-B, en el que B es -P (O) (OR) 2 o -SO2R, en el que R es alquilo, aralquilo o arilo C1-6 sustituido o sin
sustituir, y X es halógeno, para obtener un compuesto de fórmula VIII,
FÓRMULA VIII
en la que R1 es alquilo C1-3, B es -P (O) (OR) 2 o -SO2R, en el que R es alquilo, aralquilo o arilo C1-6 sustituido o sin sustituir, P1 es hidrógeno o un grupo protector de carboxilo, y P3 es hidrógeno o un grupo protector de hidroxilo,
f) hacer reaccionar al compuesto de fórmula VIII con un compuesto de fórmula IX,
en la que A es como se define en la fórmula I, para obtener el compuesto de fórmula I, y
g) aislar el compuesto de fórmula I o sus estereoisómeros, o sales de los mismos, a partir de la mezcla de reacción de los mismos.
2. Proceso para la preparación de un compuesto de fórmula I
FÓRMULA I
en la que
P1 es hidrógeno o un grupo protector de carboxilo, P3 es hidrógeno o un grupo protector de hidroxilo, R1 es alquilo C1-3, y A se selecciona entre un grupo que comprende en las que
P2 es hidrógeno o un grupo protector de amino, R2 y R3 pueden ser iguales o diferentes y son hidrógeno, alquilo C1-5, arilo opcionalmente sustituido, o heteroarilo opcionalmente sustituido, y X1 es O o S,
o sus estereoisómeros, o sales de los mismos,
en el que el proceso comprende,
a) hacer reaccionar a un compuesto de fórmula II 10
FÓRMULA II
en la que X1 es O o S, X2 es O, S, NR7 o C (R4) R5, R1 es alquilo C1-3, R4 y R5 pueden ser iguales o diferentes y son
(i) hidrógeno, alquilo C1-18, alquenilo C2-18, alquinilo C2-18, arilo C6-C12 opcionalmente sustituido, aralquilo C7-C19 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-18, o heterociclilo o heterociclilalquilo saturado o parcialmente insaturado que tiene de 1 a 4 sistemas de anillos opcionalmente sustituidos, en los que cada anillo tiene de 3 a 12 miembros de anillo y, como mínimo, un miembro de anillo de, como mínimo, un sistema de anillos es N, O o S, o
(ii) R4 y R5 pueden estar unidos para formar un grupo cicloalquilo C3-18, o un heterociclo saturado o parcialmente insaturado que tiene de 1 a 4 sistemas de anillos opcionalmente sustituidos, en los que cada anillo tiene de 3 a 12 miembros de anillo y, como mínimo, un miembro de anillo de, como mínimo, un sistema de anillos es N, O o S,
R6 es
(i) hidrógeno, alquilo C1-18, alquenilo C2-18, alquinilo C2-18, arilo C6-C12 opcionalmente sustituido, aralquilo C7-C19 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-18, o heterociclilo o heterociclilalquilo saturado o parcialmente insaturado que tiene de 1 a 4 sistemas de anillos opcionalmente sustituidos, en los que cada anillo tiene de 3 a 12 miembros de
anillo y, como mínimo, un miembro de anillo de, como mínimo, un sistema de anillos es N, O o S, o
(ii) R6 puede estar unido con R4 o R5 de X2 para formar un grupo cicloalquilo C3-18, un anillo aromático C6-12 opcionalmente sustituido o un heterociclo saturado o parcialmente insaturado que tiene de 1 a 4 sistemas de anillos opcionalmente sustituidos, en los que cada anillo tiene de 3 a 12 miembros de anillo y, como mínimo, un miembro de
anillo de, como mínimo, un sistema de anillo es N, O o S,
R7 es hidrógeno, alquilo C1-18, alquenilo C2-18, alquinilo C2-18, arilo C6-C12 opcionalmente sustituido, aralquilo C7-C19 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-18, o heterociclilo o heterociclilalquilo saturado o parcialmente insaturado que tiene de 1 a 4 sistemas de anillos opcionalmente sustituidos, en los que cada anillo tiene de 3 a 12 miembros de
45 anillo y, como mínimo, un miembro de anillo de, como mínimo, un sistema de anillos es N, O o S, o P3 es hidrógeno o un grupo protector de hidroxilo, y n es de 0 a 3,
e imidazol o carbonildiimidazol en presencia de un disolvente orgánico para obtener un compuesto de fórmula III
FÓRMULA III
en la que R1 es alquilo C1-3, y P3 es hidrógeno o un grupo protector de hidroxilo,
b) hacer reaccionar al compuesto de fórmula III y un compuesto de fórmula IV o su sal de magnesio,
en la que P1 es hidrógeno o un grupo protector de carboxilo, para obtener un compuesto de fórmula V
FÓRMULA V
en la que
R1 es alquilo C1-3, P1 es hidrógeno o un grupo protector de carboxilo, y P3 es hidrógeno o un grupo protector de hidroxilo, c) hacer reaccionar al compuesto de fórmula V y una azida para obtener un compuesto de fórmula VI,
FÓRMULA VI
en la que P1, P3 y R1 son como se definen en la fórmula V, 30 d) ciclar el compuesto de fórmula VI para obtener un compuesto de fórmula VII,
FÓRMULA VII
en la que P1, P3 y R1 son como se definen en la fórmula V, e) hacer reaccionar al compuesto de fórmula VII y un compuesto X-B, en el que B es -P (O) (OR) 2 o -SO2R, en el que R es alquilo, aralquilo o arilo C1-6 sustituido o sin sustituir, y X es halógeno, para obtener un compuesto de fórmula VIII,
FÓRMULA VIII
en la que
R1 es alquilo C1-3, B es -P (O) (OR) 2 o -SO2R, en el que R es alquilo, aralquilo o arilo C1-6 sustituido o sin sustituir, P1 es hidrógeno o un grupo protector de carboxilo, y P3 es hidrógeno o un grupo protector de hidroxilo, f) hacer reaccionar al compuesto de fórmula VIII con un compuesto de fórmula IX,
en la que A es como se define en la fórmula I, para obtener el compuesto de fórmula I, y
g) aislar el compuesto de fórmula I o sus estereoisómeros, o sales de los mismos, a partir de la mezcla de reacción 25 de los mismos.
en el que las etapas a) a g) se llevan a cabo a una temperatura no mayor de aproximadamente 45ºC.
3. Proceso, según la reivindicación 1 ó 2, en el que el disolvente orgánico se selecciona entre un grupo que
comprende hidrocarburos alifáticos, hidrocarburos halogenados, éteres, ésteres, hidrocarburos aromáticos y una mezcla de los mismos.
4. Proceso, según la reivindicación 3, en el que el disolvente orgánico es un hidrocarburo halogenado.
5. Proceso, según la reivindicación 4, en el que el hidrocarburo halogenado es diclorometano
6. Proceso, según la reivindicación 1 ó 2, en el que la etapa a) se lleva a cabo en presencia de una base.
7. Proceso, según la reivindicación 6, en el que la base es piridina, dialquilaminopiridina, pirrolidinopiridina, picolina, 40 lutidina, colidina o una alcoxipiridina.
8. Proceso, según la reivindicación 1 ó 2, en el que la azida es toluenosulfonilazida, metanosulfonilazida o p-carboxi-bencenosulfonilazida.
45 9. Proceso, según la reivindicación 1 ó 2, en el que el compuesto de fórmula VIII se aísla de la mezcla de reacción.
10. Proceso, según la reivindicación 9, en el que el compuesto de fórmula VIII tiene una pureza de aproximadamente 99% o mayor.
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