INHIBIDORES DE LA FOSFODIESTERASA A BASE DE AZOL.

Compuesto, que presenta la estructura de la fórmula I, **Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable,

solvato farmacéuticamente aceptable, estereoisómero, tautómero, racemato, polimorfo o N-óxido de los mismos, en el que R1 y R6 son independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo (in)saturado, arilo, aralquilo, heterociclilo, heteroarilo, (heteroarilo)alquilo o (heterociclilo)alquilo, X es oxígeno, azufre o NRh, en el que Rh es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo (in)saturado, acilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heterociclilo, (heteroarilo)alquilo, (heterociclilo)alquilo, S(O)nRd, en el que Rd es alquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo y n es un entero comprendido entre 0-2, Y no es ningún átomo o es oxígeno, azufre, NRh, en el que Rh es tal como se ha definido anteriormente, X1 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heterociclilo, (heteroarilo)alquilo, (heterociclilo)alquilo, Y1 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, nitro, ciano, halógeno, ORh, SRh, NHRh, COOR', COR', CONHR', S(O)nRd o Y1 se pueden fundir en un anillo de benceno si Y1 es arilo, heteroarilo o heterociclilo, en el que Rh y Rd son tal como se han definido anteriormente y R' es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo (in)saturado, arilo, aralquilo, heterociclilo, heteroarilo, (heterociclilo)alquilo o (heteroarilo)alquilo, j es un entero comprendido entre 1 y 3, R2 y R3 son independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, nitro, ciano, amino, amino sustituido, alcoxi, ariloxi, COR', COOR', arilo, aralquilo, heteroarilo, heterociclilo, (heteroarilo)alquilo, (heterociclilo)alquilo, (CH2)1-4ORR''', C(=O)NRxRy, (CH2)m-C(=O)Rz, en el que R' es tal como se ha definido anteriormente, R''' es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo (in)saturado, arilo, aralquilo, heterociclilo, heteroarilo, (heterociclilo)alquilo, (heteroarilo)alquilo o hidroxi, Rx y Ry son independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo que presenta de tres a seis átomos de carbono, alquinilo que presenta de tres a seis átomos de carbono, cicloalquilo (in)saturado, arilo, aralquilo, heteroarilo, heterociclilo, (heteroarilo)alquilo, o (heterociclilo)alquilo, m es un entero comprendido entre 0-2 y Rz es Rp o Rq, en el que Rp es un anillo monocíclico o bicíclico (in)saturado de 4-12 miembros que contiene 1-4 heteroátomo o heteroátomos seleccionados entre N, O o S, en el que dicho anillo puede estar unido a (CH2)mC(=O) a través de N, y Rq es un anillo monocíclico o bicíclico de 4-12 miembros que contiene 0-4 heteroátomo o heteroátomos seleccionados entre N, O o S, en el que dicho anillo puede estar unido a (CH2)mC(=O) a través de C, R4 es hidrógeno, alquilo, halógeno, hidroxi, ciano, carboxi, nitro, C(=O)NRxRy, en el que Rx y Ry son tal como se han definido anteriormente, y R5 es hidrógeno, alquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo (in)saturado, heteroarilo, heterociclilo, (heteroarilo)alquilo, o (heterociclilo)alquilo, en el que R2, R3, R4 o R5 están opcionalmente sustituidos por un enlace, representado, por ejemplo, por los compuestos de fórmula X y fórmula XXII, en el que R3 y R5, respectivamente, están sustituidos por el enlace **Fórmula**

Sector de la invención

La presente invención se refiere a inhibidores selectivos de la fosfodiesterasa (PDE) tipo IV.

Los compuestos dados a conocer en el presente documento pueden resultar útiles en el tratamiento de SIDA, asma, artritis, bronquitis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), psoriasis, rinitis alérgica, shock, dermatitis atópica, enfermedad de Crohn, síndrome de dificultad respiratoria del adulto (ARDS),

También se dan a conocer procedimientos para preparar los compuestos descritos en el presente documento, composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos descritos en el presente documento y su aplicación como inhibidores selectivos de PDE tipo

IV. Antecedentes de la invención

Se conoce el hecho de que el 3',5'-monofosfato de adenosina cíclico (AMPc) tiene un papel importante como mensajero secundario intracelular (E. W. SFutherland, y T. W. Roll, Pharmacol. Rev, 1960, 12, 265). La hidrólisis intracelular de AMPc a 5'-monofosfato de adenosina (AMP) provoca una serie de estados inflamatorios, incluyendo psoriasis, rinitis alérgica, shock, dermatitis atópica, enfermedad de Crohn, síndrome de dificultad respiratoria del adulto (ARDS), granuloma eosinofílico, conjuntivitis alérgica, osteoartritis, colitis ulcerativa. El papel más importante en el control del nivel de AMPc (así como de cGMP) lo juegan las fosfodiesterasas de nucleótidos cíclicos (PDE), que representan una superfamilia de enzimas bioquímica y funcionalmente muy variable; actualmente se reconocen once familias distintas con más de 15 productos génicos. Aunque PDE I, PDE II, PDE III, PDE IV y PDE VII utilizan el AMPc como substrato, solo PDE IV y PDE VII son altamente selectivas para la hidrólisis del mismo. Por consiguiente, los inhibidores de PDE, particularmente los inhibidores de PDE IV, tales como rolipram o Ro-1724, se conocen como potenciadores del AMPc. Las células inmunes contienen PDE tipo IV y tipo III, siendo prevalente la PDE tipo IV en las células mononucleares humanas. En consecuencia, la inhibición de la fosfodiesterasa tipo IV ha sido un objetivo para la modulación y, correspondientemente, la intervención terapéutica en una serie de procesos patológicos.

La observación inicial de que los derivados de la xantina, la teofilina y la cafeína inhiben la hidrólisis del AMPc condujo al descubrimiento de la actividad hidrolítica necesaria en las enzimas de fosfodiesterasa de nucleótidos cíclicos (PDE). Más recientemente, se han reconocido diferentes clases de PDE (J. A. Bervo y D. H. Reifsnyder, TIPS, 1990, 11, 150), y su inhibición selectiva ha conducido a una terapia mejorada con fármacos (C. D. Nicholus, R. A. Challiss y M. Shahid, TIPS, 1991, 12, 19). De este modo, se puso de manifiesto que la inhibición de la PDE IV podía conducir a la inhibición de la liberación de mediadores inflamatorios (M. W. Verghese y otros, J. Mol. Cell. Cardiol. 1989, 12 (Supl. II), pág. 61) y a la relajación del músculo liso de las vías respiratorias.

Se han dado a conocer diversas fosfodiesterasas y/o inhibidores, por ejemplo, en los documentos WO 94/02465, WO 95/14680, 95/14681, patente de Estados Unidos No. 5.686.434, documento WO 95/24398, patente de Estados Unidos No. 6.114.367, documentos WO 95/20578, WO 95/04046, WO 95/04045, WO 97/03967.

El documento WO 99/32433 da a conocer compuestos y composiciones de tiourea y benzamida, y métodos de tratamiento o prevención de enfermedades inflamatorias y aterosclerosis. El documento WO 99/38845 da a conocer compuestos de diarilo sustituidos que se han fijado como moduladores de PPAR-gamma. El documento WO 00/55120 da a conocer derivados amídicos y su utilización en el tratamiento de enfermedades o estados médicos mediados por citoquinas. El documento WO 01/93909 da a conocer un procedimiento para tratar el cáncer, que incluye administrar a un mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente antineoplásico y un inhibidor de la PDE IV. El documento WO 02/100332 da a conocer compuestos de isoxazolina de los que se afirma que presentan actividad antagonista del factor inhibidor de la migración de macrófagos (MIF). La patente de Estados Unidos

5.935.978 da a conocer la utilización farmacéutica de compuestos que contienen fenilo enlazado a arilo o heteroarilo mediante un enlace alifático o un heteroátomo que contiene un grupo enlazante para inhibir la fosfodiesterasa cíclica AMP. La patente de Estados Unidos 6.303.789 da a conocer benzamidas con sustituyentes tetrahidrofuraniloxi, que se han postulado como inhibidores de la PDE IV.

Sin embargo, a la vista de lo expuesto anteriormente, persiste una necesidad de nuevos inhibidores de la fosfodiesterasa. Características de la invención

En un aspecto, se dan a conocer compuestos que presentan la estructura de la fórmula I,

**(Ver fórmula)**

o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato farmacéuticamente aceptable, estereoisómero, tautómero, racemato, polimorfo o N-óxido de los mismos, en el que

R1 y R6 pueden ser independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo (in)saturado, arilo, aralquilo, heterociclilo, heteroarilo, (heteroarilo)alquilo o (heterociclilo)alquilo,

X puede ser oxígeno, azufre o NRh, en el que

Rh puede ser hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo (in)saturado, acilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heterociclilo, (heteroarilo)alquilo, (heterociclilo)alquilo, S(O)nRd, en el que

Rd puede ser alquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo y

n puede ser un entero comprendido entre 0-2,

Y puede no ser ningún átomo o puede ser oxígeno, azufre, NRh, en el que Rh es tal como se ha definido anteriormente,

X1 puede ser hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heterociclilo, (heteroarilo)alquilo, (heterociclilo)alquilo,

Y1 puede ser hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, nitro, ciano, halógeno, ORh, SRh, NHRh, COOR', COR', CONHR', S(O)nRd,

o Y1 se puede fundir en un anillo de benceno si Y1 es

arilo, heteroarilo o heterociclilo, en el que Rh y Rd son tal como se han definido anteriormente y

R' puede ser hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo (in)saturado, arilo, aralquilo, heterociclilo, heteroarilo, (heterociclilo)alquilo, (heteroarilo)alquilo,

j puede ser un entero comprendido entre 1 y 3,

R2 y R3 pueden ser independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, nitro, ciano, amino, amino sustituido, alcoxi, ariloxi, COR', COOR', arilo, aralquilo,

heteroarilo, heterociclilo, (heteroarilo)alquilo, (heterociclilo)alquilo, (CH2)1-4OR''', C(=O)NRxRy, (CH2)m-C(=O)Rz, en el que

R' es tal como se ha definido anteriormente,

R''' puede ser hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo (in)saturado, arilo, aralquilo, heterociclilo, heteroarilo, (heterociclilo)alquilo, (heteroarilo)alquilo o hidroxi,

Rx y Ry pueden ser independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo que presenta de tres a seis átomos de carbono, alquinilo que presenta de tres a seis átomos de carbono, cicloalquilo (in)saturado, arilo, aralquilo, heteroarilo, heterociclilo, (heteroarilo)alquilo o (heterociclilo)alquilo, m puede ser un entero comprendido entre 0-2, y

Rz puede ser Rp o Rq, en el que

Rq puede ser un anillo monocíclico o bicíclico (in)saturado de 4-12 miembros que contiene 1-4 heteroátomo o heteroátomos seleccionados entre N, O o S, en el que dicho anillo puede estar unido a (CH2)mC(=O) a través de N, y

Rq puede ser un anillo monocíclico o bicíclico de 4-12 miembros que contiene 0-4 heteroátomo o heteroátomos seleccionados entre N, O o S, en el que dicho anillo puede estar unido a (CH2)mC(=O) a través de C,

R4 puede ser hidrógeno, alquilo, halógeno, hidroxi, ciano, carboxi, nitro, C(=O)NRxRy, en el que

Rx y Ry son tal como se han definido anteriormente, y

R5 puede ser hidrógeno, alquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo (in)saturado, heteroarilo, heterociclilo, (heteroarilo)alquilo o (heterociclilo) alquilo,

en el que R2, R3, R4 o R5 están opcionalmente sustituidos por un enlace,...

1. Compuesto, que presenta la estructura de la fórmula

I,

**(Ver fórmula)**

o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato farmacéuticamente aceptable, estereoisómero, tautómero, racemato, polimorfo o N-óxido de los mismos, en el que

R1 y R6 son independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo (in)saturado, arilo, aralquilo, heterociclilo, heteroarilo, (heteroarilo)alquilo o (heterociclilo)alquilo, X es oxígeno, azufre o NRh, en el que

Rh es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo (in)saturado, acilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heterociclilo, (heteroarilo)alquilo, (heterociclilo)alquilo, S(O)nRd, en el que

Rd es alquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo y

n es un entero comprendido entre 0-2,

Y no es ningún átomo o es oxígeno, azufre, NRh, en el que Rh es tal como se ha definido anteriormente,

X1 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heterociclilo, (heteroarilo)alquilo, (heterociclilo)alquilo,

Y1 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, nitro, ciano, halógeno, ORh, SRh, NHRh, COOR',

COR', CONHR', S(O)nRd o Y1 se pueden fundir en un anillo de benceno si Y1 es arilo, heteroarilo o heterociclilo, en el que

Rh y Rd son tal como se han definido anteriormente y

R' es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo (in)saturado, arilo, aralquilo,

heterociclilo, heteroarilo, (heterociclilo)alquilo o (heteroarilo)alquilo,

j es un entero comprendido entre 1 y 3,

R2 y R3 son independientemente hidrógeno, alquilo,

alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, nitro, ciano, amino, amino sustituido, alcoxi, ariloxi, COR', COOR', arilo, aralquilo, heteroarilo, heterociclilo, (heteroarilo)alquilo, (heterociclilo)alquilo, (CH2)1-4ORR''', C(=O)NRxRy, (CH2)m-C(=O)Rz, en el que

R' es tal como se ha definido anteriormente,

R''' es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo (in)saturado, arilo, aralquilo, heterociclilo, heteroarilo, (heterociclilo)alquilo, (heteroarilo)alquilo o hidroxi,

Rx y Ry son independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo que presenta de tres a seis átomos de carbono,

alquinilo que presenta de tres a seis átomos de carbono, cicloalquilo (in)saturado, arilo, aralquilo, heteroarilo, heterociclilo, (heteroarilo)alquilo, o (heterociclilo)alquilo,

m es un entero comprendido entre 0-2 y Rz es Rp o Rq, en el que Rp es un anillo monocíclico o bicíclico (in)saturado de

4-12 miembros que contiene 1-4 heteroátomo o heteroátomos seleccionados entre N, O

o S, en el que dicho anillo puede estar unido a (CH2)mC(=O) a través de N, y

Rq es un anillo monocíclico o bicíclico de 4-12 miembros que contiene 0-4 heteroátomo o heteroátomos seleccionados entre N, O o S, en el que dicho anillo puede estar unido a (CH2)mC(=O) a través de C,

R4 es hidrógeno, alquilo, halógeno, hidroxi, ciano,

carboxi, nitro, C(=O)NRxRy, en el que Rx y Ry son tal como se han definido anteriormente, y R5 es hidrógeno, alquilo, arilo, aralquilo,

cicloalquilo (in)saturado, heteroarilo, heterociclilo, (heteroarilo)alquilo, o (heterociclilo)alquilo,

en el que R2, R3, R4 o R5 están opcionalmente sustituidos por un enlace, representado, por ejemplo, por los compuestos de fórmula X y fórmula XXII, en el que R3 y R5, respectivamente, están sustituidos por el enlace

**(Ver fórmula)**

2. Compuesto, según la reivindicación 1, en el que R1

es

**(Ver fórmula)**

R4, R6 e Y1 son hidrógeno,

X es oxígeno, Y no es ningún átomo o es oxígeno, R2 es metilo, j es 1, R3 está sustituido por dicho enlace, X1 se selecciona entre hidrógeno, cicloalquilo, alquilo, heterociclilo, heteroarilo, (heterociclilo)alquilo o (heteroarilo)alquilo y R5 se selecciona entre alquilo, arilo, cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo, (heterociclilo)alquilo o (heteroarilo)alquilo.

3. Compuesto, según la reivindicación 2, en el que X1 se selecciona entre metilo, difluorometilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo, butilo, ciclopentilo, bencilo o cicloheptilo y R5 se selecciona entre metilo, fenilo, 3-piridilo, 3-ciclopentiloxi-4-metoxi-fenilo, 4-difluorometoxi-fenilo, 2fluorofenilo, 2,6-difluorofenilo, 4-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 1-feniletilo, ciclohexilo, p-tolilo, 4-tert-butilfenilo, O-tolilo, 3-metoxifenilo, éster tert-butílico de ácido piperidin-1carboxílico, 3,4-difluorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 4-fluoro-3metilfenilo o 3,5-difluorofenilo.

4. Compuesto, según la reivindicación 1, en el que R1 es

R4, R6 e Y1 son hidrógeno, X e Y son oxígeno, R3 y X1 son metilo, j es 1, R5 está sustituido por dicho enlace y R2 se selecciona entre ciano, -COOR' o C(=O)NRxRy, en el que R', Rx y Ry se seleccionan entre hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo (in)saturado, arilo, aralquilo, heterociclilo, heteroarilo, (heterociclilo)alquilo o (heteroarilo)alquilo.

5. Compuesto, según la reivindicación 4, en el que R', Rx y Ry se seleccionan entre metilo y etilo.

6. Compuesto, según la reivindicación 1, seleccionado entre

**(Ver fórmula)**

3-[3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxi-fenil)-5-metil-4,5dihidro-isoxazol-5-ilmetoxi]-N-(3,5-dicloro-piridin-4-il)-4-metoxibenzamida,

N-(3,5-dicloro-piridin-4-il)-3-(3,5-dimetil-4,5dihidro-isoxazo-1-5-ilmetoxi)-4-metoxi-benzamida, 3-(5-ciano-5-metil-4,5-dihidro-isoxazol-4-ilmetoxi)-N(3,5-dicloro-piridin-4-il)-4-metoxi-benzamida,

éster metílico de ácido 4-[5-(3,5-dicloro-piridin-4ilcarbamoil)-2-metoxi-fenoximetil]-5-metil-4,5-dihidro-isoxazol-5carboxílico,

amida etílica de ácido 4-[5-(3,5-dicloro-piridin-4ilcarbamoil)-2-metoxi-fenoximetil]-5-metil-4,5-dihidro-isoxazol-5carboxílico,

ácido 3-[5-(3,5-dicloro-piridin-4-ilcarbamoil)-2metoxi-fenoximetil]-5-metil-4,5-dihidro-isoxazol-5-carboxílico,

amida de ácido 3-[5-(3,5-dicloro-piridin-4ilcarbamoil)-2-metoxi-fenoximetil]-5-metil-4,5-dihidro-isoxazol-5carboxílico,

amida metílica de ácido 3-[5-(3,5-dicloro-piridin-4ilcarbamoil)-2-metoxi-fenoximetil]-5-metil-4,5-dihidro-isoxazol-5carboxílico,

amida dimetílica de ácido 3-[5-(3,5-dicloro-piridin-4ilcarbamoil)-2-metoxi-fenoximetil]-5-metil-4,5-dihidro-isoxazol-5carboxílico,

N-(3,5-dicloro-piridin-4-il)-3-(5-metil-3-fenil-4,5dihidro-isoxazol-5-ilmetoxi)-4-metoxi-benzamida, N-(3,5-dicloro-piridin-4-il)-3-(5-metil-3-piridin-3-il4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetoxi)-4-metoxi-benzamida, N-(3,5-dicloro-piridin-4-il)-3-(3-(4-difluorometoxifenil)-5-metil-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetoxi)-4-metoxi-benzamida, N-(3,5-dicloro-piridin-4-il)-4-difluorometoxi-3-(3,5dimetil-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetoxi)-benzamida, N-(3,5-dicloro-piridin-4-il)-3-(5-metil-3-fenil-4,5dihidro-isoxazol-5-ilmetoxi)-4-hidroxi-benzamida, N-(3,5-dicloro-piridin-4-il)-3-[3-(2-fluoro-fenil)-5metil-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetoxi)-4-metoxi-benzamida, N-(3,5-dicloro-piridin-4-il)-3-[3-(2,6-difluoro-fenil)5-metil-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetoxi)-4-metoxi-benzamida, N-(3,5-dicloro-piridin-4-il)-3-[3,5-dimetil-4,5dihidro-isoxazol-5-ilmetoxi)-4-hidroxi-benzamida, N-(3,5-dicloro-piridin-4-il)-3-[3-(4-fluoro-fenil)-5metil-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetoxi)-4-metoxi-benzamida,

N-(3,5-dicloro-piridin-4-il)-3-[3-(3-fluoro-fenil)-5metil-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetoxi)-4-hidroxibenzamida, N-(3,5-dicloro-piridin-4-il)-3-[3-(3-fluoro-fenil)-5metil-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetoxi)-4-metoxi-benzamida, N-(3,5-dicloro-piridin-4-il)-4-etoxi-3-(5-metil-3fenil-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetoxi)-benzamida, N-(3,5-dicloro-piridin-4-il)-4-etoxi-3-[3-(3-fluorofenil)-5-metil-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetoxi]-benzamida, N-(3,5-dicloro-piridin-4-il)-3-(5-metil-3-fenil-4,5dihidro-isoxazol-5-ilmetoxi)-4-propoxi-benzamida, N-(3,5-dicloro-piridin-4-il)-3-[3-(3-fluoro-fenil)-5metil-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetoxi]-4-propoxi-benzamida, N-(3,5-dicloro-piridin-4-il)-4-isopropoxi-3-(5-metil-3fenil-4,5-dihidroisoxazol-5-ilmetoxi)-benzamida, N-(3,5-dicloro-piridin-4-il)-3-[3-(3-fluoro-fenil)-5metil-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetoxi]-4-isopropoxi-benzamida, 4-ciclopropoxi-N-(3,5-dicloro-piridin-4-il)-3-(5-metil3-fenil-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetoxi)-benzamida, 4-ciclopropoxi-N-(3,5-dicloro-piridin-4-il)-3-[3-(3fluoro-fenil)-5-metil-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetoxi]-benzamida, 4-butoxi-N-(3,5-dicloro-piridin-4-il)-3-(5-metil-3fenil-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetoxi)-benzamida, 4-butoxi-N-(3,5-dicloro-piridin-4-il)-3-[3-(3-fluorofenil)-5-metil-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetoxi]-benzamida, 4-ciclopentiloxi-N-(3,5-dicloro-piridin-4-il)-3-(5metil-3-fenil-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetoxi)-benzamida, 4-ciclopentiloxi-N-(3,5-dicloro-piridin-4-il)-3-[3-(3fluoro-fenil)-5-metil-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetoxi]-benzamida, N-(3,5-dicloro-piridin-4-il)-3-(3,5-dimetil-4,5dihidro-isoxazol-5-ilmetoxi)-4-etoxi-benzamida, N-(3,5-dicloro-piridin-4-il)-3-(3,5-dimetil-4,5dihidro-isoxazol-5-ilmetoxi)-4-propoxi-benzamida, N-(3,5-dicloro-piridin-4-il)-4-isopropoxi-3-(5-metil-3piridin-3-il-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetoxi)-benzamida, N-(3,5-dicloro-piridin-4-il)-3-(3,5-dimetil-4,5dihidro-isoxazol-5-ilmetoxi)-4-isopropoxi-benzamida, 4-ciclopropoxi-N-(3,5-dicloro-piridin-4-il)-3-(5-metil3-piridin-3-il-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetoxi)-benzamida, 4-ciclopropoxi-N-(3,5-dicloro-piridin-4-il)-3-(3,5dimetil-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetoxi)-benzamida,

4-butoxi-N-(3,5-dicloro-piridin-4-il)-3-(5-metil-3piridin-3-il-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetoxi)-benzamida, 4-butoxi-N-(3,5-dicloro-piridin-4-il)-3-(3,5-dimetil4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetoxi)-benzamida, 4-ciclopentiloxi-N-(3,5-dicloro-piridin-4-il)-3-(5metil-3-piridin-3-il-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetoxi)-benzamida, 4-ciclopentiloxi-N-(3,5-dicloro-piridin-4-il)-3-(3,5dimetil-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetoxi)-benzamida, N-(3,5-dicloro-piridin-4-il)-4-hidroxi-3-(5-metil-3piridin-3-il-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetoxi)-benzamida, N-(3,5-dicloro-piridin-4-il)-4-metoxi-3-[5-metil-3-(1fenil-etil)-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetoxi]-benzamida, 3-(3-ciclohexil-5-metil-4,5-dihidro-isoxazol-5ilmetoxi)-N-(3,5-dicloro-piridin-4-il)-4-metoxi-benzamida, N-(3,5-dicloro-piridin-4-il)-4-metoxi-3-(5-metil-3-ptolil-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetoxi)-benzamida, 3-[3-(4-tert-butil-fenil)-5-metil-4,5-dihidro-isoxazol5-ilmetoxi]-N-(3,5-dicloro-piridin-4-il)-4-metoxi-benzamida, N-(3,5-dicloro-piridin-4-il)-4-metoxi-3-(5-metil-3-Otolil-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetoxi)-benzamida, N-(3,5-dicloro-piridin-4-il)-4-metoxi-3-[3-(3-metoxifenil)-5-metil-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetoxi]-benzamida,

éster tert-butílico de ácido 2-{5-[5-(3,5-dicloropiridin-4-ilcarbamoil)-2-metoxi-fenoximetil]-5-metil-4,5-dihidroisoxazol-3-il}-piperidin-1-carboxílico,

N-(3,5-dicloro-piridin-4-il)-3-[3-(3,4-difluoro-fenil)5-metil-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetoxi]-4-metoxi-benzamida, N-(3,5-dicloro-piridin-4-il)-3-[3-(2,4-difluoro-fenil)5-metil-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetoxi]-4-metoxi-benzamida, N-(3,5-dicloro-piridin-4-il)-3-[3-(4-fluoro-3-metilfenil)-5-metil-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetoxi]-4-metoxi-benzamida, N-(3,5-dicloro-piridin-4-il)-3-[3-(3,5-difluoro-fenil)5-metil-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetoxi]-4-metoxi-benzamida, 4-benciloxi-N-(3,5-dicloro-piridin-4-il)-3-(3,5dimetil-4,5-dihidro-isoxazo-1-5-ilmetoxi)-benzamida, 4-cicloheptiloxi-N-(3,5-dicloro-piridin-4-il)-3-(3,5dimetil-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetoxi)-benzamida,

3-[3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxi-fenil)-5-metil-4,5dihidro-isoxazol-5-ilmetoxi]-N-(3,5-dicloro-piridin-4-il)benzamida,

o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato farmacéuticamente aceptable, estereoisómero, tautómero, racemato, polimorfo o N-óxido de los mismos.

7. Composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más compuestos, según la reivindicación 1, y uno o más portadores, excipientes o diluyentes farmacéuticamente aceptables.

8. Composición farmacéutica, según la reivindicación 7, que comprende además uno o más agentes terapéuticos seleccionados entre corticosteroides, beta antagonistas, antagonistas de leucotrienos, inhibidores de 5-lipoxigenasa, inhibidores de quimiocinas o antagonistas de receptores muscarínicos. 9. Compuesto, según la reivindicación 1, para su

utilización en el tratamiento, prevención, inhibición o eliminación de un estado o enfermedad inflamatorios en un paciente.

10. Composición farmacéutica, según la reivindicación 7, para su utilización en el tratamiento, prevención, inhibición o eliminación de un estado o enfermedad inflamatorios en un paciente.

11. Compuesto de fórmula I y uno o más portadores, excipientes o diluyentes farmacéuticamente aceptables, para su utilización en el tratamiento, prevención, inhibición o eliminación del SIDA, asma, artritis, bronquitis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), psoriasis, rinitis alérgica, shock, dermatitis atópica, enfermedad de Crohn, síndrome de dificultad respiratoria del adulto (ARDS), granuloma eosinofílico, conjuntivitis alérgica, osteoartritis, colitis ulcerativa u otras enfermedades inflamatorias en un paciente.

12. Procedimiento para preparar un compuesto de fórmula X,

**(Ver fórmula)**

o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato farmacéuticamente aceptable, estereoisómero, tautómero, racemato, polimorfo o N-óxido del mismo, que comprende las etapas de:

a) oxidar un compuesto de fórmula II,

**(Ver fórmula)**

para formar un compuesto de fórmula II (a),

**(Ver fórmula)**

b) esterificar el compuesto de fórmula II (a) para

formar un compuesto de fórmula III,

**(Ver fórmula)**

c) hacer reaccionar el compuesto de fórmula III con un compuesto de fórmula IV (en el que X3 es halógeno)

**(Ver fórmula)**

para formar un compuesto de fórmula V,

**(Ver fórmula)**

d) hidrolizar el éster del compuesto de fórmula V para formar un compuesto de fórmula VI,

**(Ver fórmula)**

e) hacer reaccionar el compuesto de fórmula VI con un compuesto de fórmula VII para formar un compuesto de fórmula VIII

**(Ver fórmula)**

f) hacer reaccionar el compuesto de fórmula VIII con un compuesto de fórmula IX,

R5HC=NOH Fórmula IX

para formar un compuesto de fórmula X,

en el que todos los sustituyentes tienen el mismo significado que en la reivindicación 1.

13. Procedimiento para preparar un compuesto de fórmula XXII,

**(Ver fórmula)**

una sal farmacéuticamente aceptable, solvato farmacéuticamente aceptable, estereoisómero, tautómero, racemato, polimorfo o N-óxido del mismo, que comprende las etapas de:

a) proteger un compuesto de fórmula II (a),

**(Ver fórmula)**

con un compuesto de fórmula RX3 (en el que X3 puede ser halógeno y R es un grupo protector de hidroxi) para formar un compuesto de fórmula XI,

**(Ver fórmula)**

b) hacer reaccionar el compuesto de fórmula XI con un compuesto de fórmula VII para formar un compuesto de fórmula XII

**(Ver fórmula)**

c) desproteger el compuesto de fórmula XII para formar un compuesto de fórmula XIII,

**(Ver fórmula)**

d) N-proteger el compuesto de fórmula XIII para formar un compuesto de fórmula XIV (en el que Pr es un grupo protector de amino),

**(Ver fórmula)**

e) hacer reaccionar el compuesto de fórmula XIV con un compuesto de fórmula XV (en el que X3 es tal como se ha definido anteriormente) para formar un compuesto de fórmula XVI,

**(Ver fórmula)**

f) reducir el compuesto de fórmula XVI para formar un compuesto de fórmula XVII,

**(Ver fórmula)**

g) oxidar el compuesto de fórmula XVII para formar un compuesto de fórmula XVIII,

**(Ver fórmula)**

h) hacer reaccionar el compuesto de fórmula XVIII con hidrocloruro de hidroxilamina para formar un compuesto de fórmula XIX,

**(Ver fórmula)**

i) hacer reaccionar el compuesto de fórmula XIX con un compuesto de fórmula XX para formar un compuesto de fórmula XXI, y

**(Ver fórmula)**

j) deproteger el compuesto de fórmula XXI para formar un compuesto de fórmula XXII, en el que todos los sustituyentes tienen el mismo significado que en la reivindicación 1.

14. Procedimiento para preparar un compuesto de fórmula XXVI,

**(Ver fórmula)**

una sal farmacéuticamente aceptable, solvato farmacéuticamente aceptable, estereoisómero, tautómero, racemato, polimorfo o N-óxido del mismo, que comprende las etapas de:

a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula XXIII con un compuesto de fórmula IX,

**(Ver fórmula)**

para formar un compuesto de fórmula XXIV,

**(Ver fórmula)**

b) hidrolizar el éster del compuesto de fórmula XXIV para formar un compuesto de fórmula XXV, y

**(Ver fórmula)**

c) hacer reaccionar el compuesto de fórmula XXV con un compuesto de fórmula VII,

R1NH2 Fórmula VII

para formar un compuesto de fórmula XXVI

en el que todos los sustituyentes tienen el mismo significado que en la reivindicación 1.

15. Procedimiento para preparar un compuesto de fórmula XXVII,

**(Ver fórmula)**

una sal farmacéuticamente aceptable, solvato farmacéuticamente aceptable, estereoisómero, tautómero, racemato, polimorfo o N-óxido del mismo, que comprende:

a) desmetilación de un compuesto de fórmula XXVI

**(Ver fórmula)**

para formar un compuesto de fórmula XXVII,

en el que todos los sustituyentes tienen el mismo significado que en la reivindicación 1.

16. Procedimiento para preparar un compuesto de fórmula XXIX,

**(Ver fórmula)**

una sal farmacéuticamente aceptable, solvato farmacéuticamente aceptable, estereoisómero, tautómero, racemato, polimorfo o N-óxido del mismo, que comprende:

(a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula XXVII,

**(Ver fórmula)**

con un compuesto de fórmula XXVIII, X1-haluro Fórmula XXVIII

para formar un compuesto de fórmula XXIX; o

(b)

(i) desmetilar un compuesto de fórmula XXIV para formar un compuesto de fórmula XXX,

(ii) hacer reaccionar el compuesto de fórmula XXX con un compuesto de fórmula XXVIII para formar un compuesto de fórmula XXXI,

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

(iii) hidrolizar el éster del compuesto de fórmula XXXI para formar un compuesto de fórmula XXXII, y

**(Ver fórmula)**

(iv) hacer reaccionar el compuesto de fórmula XXXII con un compuesto de fórmula VII

R1NH2 Fórmula VII

para formar un compuesto de fórmula XXIX,

en el que todos los sustituyentes tienen el mismo

significado que en la reivindicación 1.