PROCESO MEJORADO PARA LA PREPARACIÓN DE CLOPIDOGREL Y SUS SALES FARMACEUTICAMENTE ACEPTABLES.

Proceso para la preparación de clopidogrel y sales farmacéuticamente aceptables del mismo que comprende:

a) poner en contacto alfa-5-(4,5,6,7-tetrahidro[3,2-c]tienopiridil)(2-clorofenil)-acetato de metilo con ácido alcanfor-10-sulfónico levógiro, en el que el alfa-5-(4,5,6,7-tetrahidro[3,2-c]tienopiridil)(2-clorofenil)-acetato de metilo y el ácido alcanfor-10-sulfónico levógiro se toman en la proporción molar, como mínimo, de 1:1,1, b) aislar la sal de alcanforsulfonato de S-(+)-alfa-5-(4,5,6,7-tetrahidro[3,2-c]tienopiridil)(2-clorofenil)-acetato de metilo, c) transformar la sal de alcanforsulfonato de S-(+)-alfa-5-(4,5,6,7-tetrahidro[3,2-c]tienopiridil)(2-clorofenil)acetato de metilo en clopidogrel o sales farmacéuticamente aceptables del mismo

5 Sector de la invención

La presente invención da a conocer un proceso para la preparación de clopidogrel y sales farmacéuticamente aceptables del mismo que comprende resolver alfa-5-(4,5,6,7-tetrahidro[3,2-c]tienopiridil)(2-clorofenil)-acetato de metilo racémico mediante la formación de sal de alfa-5-(4,5,6,7-tetrahidro[3,2-c]tienopiridil)(2-clorofenil)-acetato de metilo con ácido alcanfor-10-sulfónico levógiro en exceso para obtener un rendimiento máximo de sal de alcanforsulfonato de S-(+)-alfa-5-(4,5,6,7-tetrahidro[3,2-c]tienopiridil)(2-clorofenil)-acetato de metilo y transformar la sal de alcanforsulfonato en clopidogrel o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

Antecedentes de la invención

15 El clopidogrel, un inhibidor de la agregación inducida por plaquetas, es el enantiómero dextrógiro de alfa-5-(4,5,6,7tetrahidro[3,2-c]tienopiridil)-(2-clorofenil)-acetato de metilo, que tiene la configuración absoluta S y se representa mediante la Fórmula (I).

**(Ver fórmula)**

20 Fórmula I

La patente de Estados Unidos No. 4.529.596 da a conocer alfa-5-(4,5,6,7-tetrahidro[3,2-c]tienopiridil)(2-clorofenil)acetato de metilo. La patente de Estados Unidos No. 4.847.265 (en lo sucesivo en el presente documento “la patente '265”) da a conocer el enantiómero dextrógiro de alfa-5-(4,5,6,7-tetrahidro(3,2-c)tienopiridil)(2-clorofenil)-acetato de metilo y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. Las sales de clorhidrato, hidrógeno sulfato, bromhidrato y taurocolato se dan a conocer específicamente. La patente '265 da a conocer un proceso para obtener sales de S-(+)-alfa-5-(4,5,6,7-tetrahidro[3,2-c]tienopiridil)(2clorofenil)-acetato de metilo, en el que el alfa-(2-clorofenil)-6,7-dihidro-tieno[3,2-c]piridin-5(4H)-acetato de metilo racémico (Fórmula II) se resuelve mediante 0,399 equivalentes molares de ácido alcanfor-10-sulfónico monohidrato levógiro (con respecto a alfa-5-(4,5,6,7-tetrahidro(3,2-c)tienopiridil)(2-clorofenil)-acetato de metilo) para dar la sal del ácido alcanforsulfónico (R)-(-)-alfa-(2-clorofenil)-6,7-dihidro-tieno[3,2-c]piridin-5(4H)-acetato de metilo (Fórmula IV), que permanece en el agua madre y puede convertirse en (R)-(-)-alfa-(2-clorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin5(4H)-acetato de metilo mediante métodos conocidos, con lo cual la sal del ácido alcanforsulfónico (S)-(+)-alfa-(2-clorofenil)-6,7-dihidro-tieno[3,2-c]piridin-5(4H)-acetato de metilo (Fórmula III) se separa después de un largo periodo de cristalización (72 horas) en forma de un sólido con un rendimiento muy bajo [55% p/p y 31,94%] como se muestra en el Esquema 1.

**(Ver fórmula)**

La Publicación de Patente PCT No. WO 98/51689 da a conocer el proceso de resolución de alfa-5-(4,5,6,7tetrahidro[3,2-c]tienopiridil)(2-clorofenil)-acetato de metilo en el ejemplo 22 utilizando 0,39 equivalentes molares de ácido alcanfor-10-sulfónico monohidrato levógiro (con respecto a alfa-5-(4,5,6,7-tetrahidro[3,2-c]tienopiridil)(2clorofenil)-acetato de metilo) con lo cual la sal del ácido alcanforsulfónico (S)-(+)-alfa-(2-clorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-acetato de metilo (Fórmula III) se separa después de un largo periodo de cristalización (72 horas) en forma de un sólido con el 88% de rendimiento, lo que no es posible ni siquiera teóricamente ya que el proceso implica la utilización de solamente 0,39 equivalentes molares de ácido alcanfor-10-sulfónico monohidrato levógiro con respecto a alfa-5-(4,5,6,7-tetrahidro[3,2-c]tienopiridil)(2-clorofenil)-acetato de metilo.

La Publicación de Patente PCT No. WO 2004/013147 da a conocer un proceso de resolución de alfa-5-(4,5,6,7tetrahidro[3,2-c]tienopiridil)(2-clorofenil)-acetato de metilo utilizando de 0,6 equivalentes molares a 0,8 equivalentes molares de ácido alcanfor-10-sulfónico levógiro (con respecto a alfa-5-(4,5,6,7-tetrahidro[3,2-c]tienopiridil)(2clorofenil)-acetato de metilo). Sin embargo, la patente no da a conocer el rendimiento de la sal del ácido alcanforsulfónico (S)-(+)-alfa-(2-clorofenil)-6,7-dihidro-tieno[3,2-c]piridin-5(4H)-acetato de metilo.

La patente de Estados Unidos No. 6.504.030 da a conocer un proceso de resolución de alfa-5-(4,5,6,7-tetrahidro[3,2c]tienopiridil)(2-clorofenil)-acetato de metilo utilizando 0,6 equivalentes molares de ácido alcanfor-10-sulfónico levógiro (con respecto a alfa-5-(4,5,6,7-tetrahidro[3,2-c]tienopiridil)(2-clorofenil)-acetato de metilo), con lo cual la sal del ácido alcanforsulfónico (S)-(+)-alfa-(2-clorofenil)-6,7-dihidro-tieno[3,2-c]piridin-5(4H)-acetato de metilo (Fórmula III) se separa en forma de un sólido con el 33% de rendimiento mediante cristalización. Sin embargo, la patente no describe el tiempo de cristalización.

La patente de Estados Unidos No. 6.635.763 da a conocer un proceso de resolución de alfa-5-(4,5,6,7-tetrahidro[3,2c]tienopiridil)(2-clorofenil)-acetato de metilo en el ejemplo 54, utilizando 1 equivalente molar de ácido alcanfor-10sulfónico levógiro (con respecto a alfa-5-(4,5,6,7-tetrahidro[3,2-c]tienopiridil)(2-clorofenil)-acetato de metilo), con lo cual la sal del ácido alcanforsulfónico (S)-(+)-alfa-(2-clorofenil)-6,7-dihidro-tieno[3,2-c]piridin-5(4H)-acetato de metilo

(III) se separa en forma de un sólido con el 36% de rendimiento mediante cristalización. Sin embargo, la patente no da a conocer el tiempo requerido para la cristalización.

La solicitud de patente de Estados Unidos No. 2005/059696 da a conocer el proceso de resolución de alfa-5(4,5,6,7-tetrahidro[3,2-c]tienopiridil)(2-clorofenil)-acetato de metilo en el ejemplo 7 utilizando 1 equivalente molar de ácido alcanfor-10-sulfónico levógiro (con respecto a alfa-5-(4,5,6,7-tetrahidro[3,2-c]tienopiridil)(2-clorofenil)-acetato de metilo), con lo cual la sal del ácido alcanforsulfónico (S)-(+)-alfa-(2-clorofenil)-6,7-dihidro-tieno[3,2-c]piridin-5(4H)acetato de metilo (III) se separa en forma de un sólido con el 30,23% de rendimiento mediante cristalización durante 20 horas.

El problema con la preparación de clopidogrel y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo es el bajo rendimiento obtenido en la etapa de resolución de alfa-5-(4,5,6,7-tetrahidro[3,2-c]tienopiridil)(2-clorofenil)-acetato de metilo mediante la formación de sal con ácido alcanfor-10-sulfónico levógiro, lo que aumenta el coste de producción global de clopidogrel y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

La Publicación de Patente PCT No. WO 2004/074215 da a conocer un proceso de resolución de alfa-5-(4,5,6,7tetrahidro[3,2-c]tienopiridil)(2-clorofenil)-acetato de metilo en el ejemplo 8 utilizando 1,05 equivalentes molares de ácido alcanfor-10-sulfónico levógiro (con respecto a alfa-5-(4,5,6,7-tetrahidro[3,2-c]tienopiridil)(2-clorofenil)-acetato de metilo), con lo cual la sal del ácido alcanforsulfónico (S)-(+)-alfa-(2-clorofenil)-6,7-dihidro-tieno[3,2-c]piridin-5(4H)acetato de metilo (III) se separa en forma de un sólido con el 33% de rendimiento mediante cristalización.

Por consiguiente, se requiere un proceso económico y comercialmente viable para preparar clopidogrel y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

Características de la invención

La presente invención da a conocer un proceso para la preparación de clopidogrel y sales farmacéuticamente aceptables del mismo que comprende resolver alfa-5-(4,5,6,7-tetrahidro[3,2-c]tienopiridil)(2-clorofenil)-acetato de metilo racémico mediante la formación de sal de alfa-5-(4,5,6,7-tetrahidro[3,2-c]tienopiridil)(2-clorofenil)-acetato de metilo con ácido alcanfor-10-sulfónico levógiro en exceso seguido de su cristalización estereoselectiva para obtener un máximo rendimiento de sal de alcanforsulfonato de S-(+)-alfa-5-(4,5,6,7-tetrahidro[3,2-c]tienopiridil)(2-clorofenil)acetato de metilo y transformar la sal de alcanforsulfonato en clopidogrel o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

Descripción detallada de la invención

Un primer aspecto de la presente invención da a conocer un proceso para la preparación de clopidogrel y sales farmacéuticamente aceptables del mismo que comprende:

a) poner en contacto alfa-5-(4,5,6,7-tetrahidro[3,2-c]tienopiridil)(2-clorofenil)-acetato de metilo con ácido alcanfor-10-sulfónico levógiro en exceso, y en el que el alfa-5-(4,5,6,7-tetrahidro[3,2-c]tienopiridil)(2-clorofenil)acetato de metilo y el ácido alcanfor-10-sulfónico levógiro se toman en la proporción molar, como mínimo, de 1:1,1,

c) transformar la sal de alcanforsulfonato de S-(+)-alfa-5-(4,5,6,7-tetrahidro[3,2-c]tienopiridil)(2-clorofenil)acetato... [Seguir leyendo]

1. Proceso para la preparación de clopidogrel y sales farmacéuticamente aceptables del mismo que comprende:

a) poner en contacto alfa-5-(4,5,6,7-tetrahidro[3,2-c]tienopiridil)(2-clorofenil)-acetato de metilo con ácido alcanfor-10-sulfónico levógiro, en el que el alfa-5-(4,5,6,7-tetrahidro[3,2-c]tienopiridil)(2-clorofenil)-acetato de metilo y el ácido alcanfor-10-sulfónico levógiro se toman en la proporción molar, como mínimo, de 1:1,1,

b) aislar la sal de alcanforsulfonato de S-(+)-alfa-5-(4,5,6,7-tetrahidro[3,2-c]tienopiridil)(2-clorofenil)-acetato de metilo,

c) transformar la sal de alcanforsulfonato de S-(+)-alfa-5-(4,5,6,7-tetrahidro[3,2-c]tienopiridil)(2-clorofenil)acetato de metilo en clopidogrel o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

2. Proceso, según la reivindicación 1, en el que el alfa-5-(4,5,6,7-tetrahidro[3,2-c]tienopiridil)(2-clorofenil)-acetato de metilo y el ácido alcanfor-10-sulfónico levógiro se toman en una proporción molar de 1:1,1 a 1:1,5.

3. Proceso, según la reivindicación 1, en el que el aislamiento de la sal de alcanforsulfonato de S-(+)-alfa-5-(4,5,6,7tetrahidro[3,2-c]tienopiridil)(2-clorofenil)-acetato de metilo se realiza mediante enfriamiento, filtración, centrifugado o una combinación de los mismos.

4. Proceso, según la reivindicación 1, en el que la sal de alcanforsulfonato aislada de S-(+)-alfa-5-(4,5,6,7tetrahidro[3,2-c]tienopiridil)(2-clorofenil)-acetato de metilo se seca a presión reducida a temperaturas en el intervalo de aproximadamente 30 a 50ºC.

5. Proceso, según la reivindicación 4, en el que la sal de alcanforsulfonato aislada de S-(+)-alfa-5-(4,5,6,7tetrahidro[3,2-c]tienopiridil)(2-clorofenil)-acetato de metilo se seca durante de aproximadamente 10 horas a aproximadamente 24 horas.

6. Proceso, según la reivindicación 1, en el que la sal de alcanforsulfonato de S-(+)-alfa-5-(4,5,6,7-tetrahidro[3,2c]tienopiridil)(2-clorofenil)-acetato de metilo se convierte en clopidogrel o sales farmacéuticamente aceptables del mismo mediante el tratamiento de la sal del alcanforsulfonato de S-(+)-alfa-5-(4,5,6,7-tetrahidro[3,2-c] tienopiridil)(2clorofenil)-acetato de metilo con una base en un disolvente orgánico adecuado.

7. Proceso, según la reivindicación 6, en el que la base se selecciona entre el grupo que comprende hidróxido sódico, hidróxido potásico, bicarbonato sódico, bicarbonato potásico, carbonato sódico y carbonato potásico.

8. Proceso, según la reivindicación 6, en el que el disolvente orgánico adecuado se selecciona entre el grupo que comprende hidrocarburos clorados, acetatos de alquilo, cetonas, éteres y una mezcla o mezclas de los mismos.

9. Proceso, según la reivindicación 8, en el que el hidrocarburo clorado se selecciona entre el grupo que comprende diclorometano, dicloroetano, tricloroetano, tetracloroetano, dicloropropano, cloroformo, tetracloruro de carbono y una mezcla o mezclas de los mismos.

10. Proceso, según la reivindicación 8, en el que el acetato de alquilo se selecciona entre el grupo que comprende acetato de etilo, acetato de n-propilo, acetato de isopropilo, acetato de n-butilo, acetato de isobutilo y una mezcla o mezclas de los mismos.

11. Proceso, según la reivindicación 8, en el que la cetona se selecciona entre el grupo que comprende acetona, metil etil cetona, metil isobutil cetona y una mezcla o mezclas de las mismas.

12. Proceso, según la reivindicación 8, en el que el éter se selecciona entre el grupo que comprende éter dietílico, éter diisopropílico, éter tert-butil metílico, dioxano, tetrahidrofurano y una mezcla o mezclas de los mismos.

13. Proceso, según la reivindicación 1, en el que las sales farmacéuticamente aceptables de clopidogrel se preparan tratando clopidogrel con un ácido en un disolvente adecuado.