Benzotiazoles y tiazolopiridinas como moduladores de la sirtuína.

Un compuesto:

A) de la fórmula:**Fórmula**

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

en donde:

cada uno de X7, X8, X9 y X10 se selecciona independientemente de N, CR20, o CR1', en donde:

cada R20 se selecciona independientemente de H o un grupo de solubilización;

cada R1' se selecciona independientemente de H o alquilo recto o ramificado C1-C3 opcionalmente sustituido;

uno de X7, X8, X9 y X10 es N y los otros se seleccionan de CR20 o CR1'; y

de cero a un R20 es un grupo de solubilización;

R19 se selecciona de:**Fórmula**

en donde:

cada Z10, Z11, Z12 y Z13 se selecciona independientemente de N, CR20, o CR1'; y

cada Z14, Z15 y Z16 se selecciona independientemente de N, NR1', S, O, CR20, o CR1', en donde:

de cero a dos de Z10, Z11, Z12 o Z13 son N;

al menos uno de Z14, Z15 y Z16 es N, NR1', S u O;

de cero a uno de Z14, Z15 y Z16 es S u O;

de cero a dos de Z14, Z15 y Z16 son N o NR1;

de cero a un R20 es un grupo de solubilización;

de cero a un R1' es un alquilo recto o ramificado C1-C3 opcionalmente sustituido.

Benzotiazoles y tiazolopiridinas como moduladores de la sirtuína

Antecedentes La familia de genes de regulador de información silenciosa (SIR) representa un grupo de genes altamente conservado presente en los genomas de organismos en intervalos que van desde arqueobacterias hasta una variedad de eucariotas (Fr y e, 2000) . Las proteínas SIR codificadas están involucradas en diversos procesos, desde la regulación de silenciamiento de genes hasta la reparación de ADN. Las proteínas codificadas por miembros de la familia de genes SIR muestran una alta conservación de secuencia en un dominio nuclear de 250 aminoácidos. Un gen de esta familia bien caracterizado es el SIR2 de S. cerevisiae, el cual está involucrado en el silenciamiento del locus HM que contiene información que especifica el tipo de apareamiento de la levadura, los efectos de la posición del telómero y el envejecimiento celular (Guarente, 1999; Kaeberlein y col., 1999; Shore, 2000) . La proteína Sir2 de la levadura pertenece a una familia de histona desacetilasas (revisadas en Guarente, 2000, Shore, 2000) . La homóloga de Sir2, CobB, en Salmonella typhimurium, funciona como una dependiente de NAD (nicotinamida adenina dinucleótido) – ADP – ribosil transferasa, (Tsang y Escalante–Semerena, 1998) .

La proteína Sir2 es una desacetilasa de clase III que usa NAD como un cosustrato (Imai y col., 2000; Moazed, 2001; Smith y col., 2000; Tanner y col., 2000; Tanny y Moazed, 2001) . A diferencia de otras desacetilasas, muchas de las cuales están involucradas en el silenciamiento de genes, Sir2 no es sensible a los inhibidores de desacetilasas de clase I y de clase II, como la tricostatina A (TSA) (Imai y col., 2000; Landr y y col., 2000a; Smith y col., 2000) .

La desacetilación de la acetil–lisina por Sir2 está estrechamente acoplada a la hidrólisis de NAD, produciendo nicotinamida y un nuevo compuesto de acetil–ADP ribosa (Tanner y col., 2000; Landr y y col., 2000b; Tanny y Moazed, 2001) . La actividad desacetilasa dependiente de NAD de Sir2 es esencial por sus funciones, las cuales pueden conectar su papel biológico con el metabolismo celular en la levadura (Guarente, 2000; Imai y col., 2000; Un y col., 2000; Smith y col., 2000) . Los homólogos de Sir2 de mamífero tienen actividad histona desacetilasa dependiente de NAD (Imai y col., 2000; Smith y col., 2000) . La mayor parte de la información sobre las funciones mediadas por Sir2 proviene de los estudios en levadura (Gartenberg, 2000; Gottschling, 2000) .

Estudios bioquímicos han mostrado que Sir2 puede desacetilar rápidamente las colas amino–terminales de las histonas H3 y H4, dando como resultado la formación de 1–O–acetil–ADP–ribosa y nicotinamida. Cepas con copias adicionales de Sir2 despliegan un silenciamiento de ADNr aumentado y una vida útil un 30 % más larga. Recientemente se ha mostrado que copias adicionales del homólogo de SIR2 de C. elegans, sir–2.1, y el gen dSir2 de D. melanogaster prolongan en gran medida la vida útil en esos organismos. Esto implica que la ruta reguladora dependiente de Sir2 para el envejecimiento se inició en forma temprana en la evolución y se ha conservado bien. Hoy en día, se cree que los genes Sir2 han evolucionado para potenciar la salud de un organismo y su resistencia al estrés para aumentar la oportunidad de sobrevivir a las adversidades.

SIRT3 es un homólogo de SIRT1 que se conserva en procariotas y eucariotas (P. Onyango y col., Proc. Natl. Acad. Sci. EE. UU. 99: 13653–13658 (2002) ) . La proteína SIRT3 tiene como objetivo las crestas mitocondriales por un dominio único localizado en el extremo N–terminal. SIRT3 tiene actividad proteína desacetilasa dependiente de NAD

+ y se expresa de forma ubicua, en particular en los tejidos metabólicamente activos. Después de la transferencia a la mitocondria, se cree que SIRT3 se escinde para dar una forma activa más pequeña por una peptidasa de procesamiento matricial mitocondrial. (MPP) (B. Schwer y col., J. Cell Biol. 158: 647–657 (2002) ) .

Se ha sabido desde hace más de 70 años que la restricción calórica mejora la salud y prolonga la vida útil de los mamíferos (Masoro, 2000) . La vida útil de levaduras, al igual que el de los metazoarios, se ve prolongado también por intervenciones que semejan restricción calórica, tales como baja glucosa. El descubrimiento de que tanto las moscas como las levaduras que carecen del gen SIR2 no viven más tiempo cuando están sometidas a restricción calórica, evidencia que los genes SIR2 son mediadores de los efectos benéficos sobre la salud de esta dieta (Anderson y col., 2003; Helfand y Rogina, 2004) . Además, las mutaciones que reducen la actividad de la ruta dependiente de cAMP (adenosina 3’, 5’–monofosfato) (PKA) sensible a glucosa de levadura prolongan la vida útil de células tipo salvaje, pero no de cepas sir2 mutantes, lo que muestra que es probable que SIR2 sea un componente clave aguas abajo de la ruta de restricción calórica (Lin y col., 2001) .

Porcu y col., 2005, 2, págs. 94–103, Trends in Pharmacological Sciences, desvela moduladores de la sirtuína conocidos. Los documentos WO2004016600 y WO2006020767 desvelan derivados de benzotiazol que muestran actividad inhibidora de la quinasa Itk y actividad inhibidora de la enzima que utiliza ATP, respectivamente.

Compendio En la presente memoria se proporcionan compuestos que son moduladores de la sirtuína.

En un aspecto, la invención proporciona un compuesto:

A) de la fórmula: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:

cada uno de X7, X8, X9 y X10 se selecciona independientemente de N, CR20, o CR1’, en donde: cada R20 se selecciona independientemente de H o un grupo de solubilización; cada R1’ se selecciona independientemente de H o alquilo recto o ramificado C1–C3 opcionalmente sustituido; uno de X7, X8, X9 y X10 es N y los otros se seleccionan de CR20 o CR1’; y de cero a un R20 es un grupo de solubilización;

R19 se selecciona de:

en donde:

cada Z10, Z11, Z12 y Z13 se selecciona independientemente de N, CR20, o CR1’; y

cada Z14, Z15– y Z16 se selecciona independientemente de N, NR1’, S, O, CR20, o CR1’, en donde:

de cero a dos de Z10, Z11, Z12 o Z13 son N;

al menos uno de Z14, Z15 y Z16 es N, NR1’, S u O;

de cero a uno de Z14, Z15 y Z16 es S u O;

de cero a dos de Z14, Z15 y Z16 son N o NR1’;

de cero a un R20 es un grupo de solubilización;

de cero a un R1’ es un alquilo recto o ramificado C1–C3 opcionalmente sustituido; y

R21

se selecciona de –NR1’–C (O) –, –NR1’–S (O) 2–, –NR1’–C (O) –NR1’–, –NR1’–C (S) –NR1’–, –NR1’–C (S) –NR1’–

CR1’R1’–, –NR1’–C (O) –CR1’R1’–NR1’–, –NR1’–C (=NR1’) –NR1’–, –C (O) –NR1’–, –C (O) –NR1’–S (O) 2–, –NR1’–, – CR1’R1’–, –NR1’–C (O) –CR1’=CR1’–, –NR1’–S (O) 2–NR1’–, –NR1’–C (O) –NR1’–S (O) 2–, –NR1’–CR1’R1’–C (O) –NR1’–, – CR1’R1’–C (O) –NR1’–, –NR1’–C (O) –CR1’=CR1’–CR1’R1’–, –NR1’–C (=N–CN) –NR1’–, –NR1’–C (O) –CR1’R1’–O–, –NR1’– C (O) –CR1’R1’–CR1’R1’–O–, –NR1’–S (O) 2–CR1’R1’–, –NR1’–S (O) 2–CR1’R1’–CR1’R1’–, –NR1’–C (O) –CR1’R1’– CR1’R1’–, –NR1’–C (S) –NR1’–CR1’R1’–CR1’R1’–, –NR1’–C (O) –O– o –NR1’–C (O) –CR1’R1’–;

en donde, cuando R1’ está sustituido, R1’ está sustituido con uno o más de –OH, halógeno, –ORa, –O–CORa, –CORa, –C (O) Ra, –CN, –NO2, –COOH, –COORa, –OCO2Ra, – C (O) NRaRb, –OC (O) NRaRb, –SO3H, –NH2, –NHRa, –N... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto: A) de la fórmula:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:

cada uno de X7, X8, X9 y X10 se selecciona independientemente de N, CR20, o CR1’, en donde: cada R20 se selecciona independientemente de H o un grupo de solubilización; cada R1’ se selecciona independientemente de H o alquilo recto o ramificado C1–C3 opcionalmente sustituido; uno de X7, X8, X9 y X10 es N y los otros se seleccionan de CR20 o CR1’; y

de cero a un R20 es un grupo de solubilización; R19 se selecciona de:

en donde: cada Z10, Z11, Z12 y Z13 se selecciona independientemente de N, CR20, o CR1’; y

cada Z14, Z15 y Z16 se selecciona independientemente de N, NR1’, S, O, CR20, o CR1’, en donde: de cero a dos de Z10, Z11, Z12 o Z13 son N; al menos uno de Z14, Z15 y Z16 es N, NR1’, S u O; de cero a uno de Z14, Z15 y Z16 es S u O;

de cero a dos de Z14, Z15 y Z16 son N o NR1; 20 de cero a un R20 es un grupo de solubilización; de cero a un R1’ es un alquilo recto o ramificado C1–C3 opcionalmente sustituido; y R21

se selecciona de –NR1’–C (O) –, –NR1’–S (O) 2–, –NR1’–C (O) –NR1’–, –NR1’–C (S) –NR1’–, –NR1’–C (S) –NR1’– CR1’R1’–, –NR1’–C (O) –CR1’R1’–NR1’–, –NR1’–C (=NR1’) –NR1’–, –C (O) –NR1’–, –C (O) –NR1’–S (O) 2–, –NR1’–, – CR1’R1’–, –NR1’–C (O) –CR1’=CR1’–, –NR1’–S (O) 2–NR1’–, –NR1’–C (O) –NR1’–S (O) 2–, –NR1’–CR1’R1’–C (O) –NR1’–, –

CR1’R1’–C (O) –NR1’–, –NR1’–C (O) –CR1’=CR1’–CR1’R1’–, –NR1’–C (=N–CN) –NR1’–, –NR1’–C (O) –CR1’R1’–O–, – NR1’–C (O) –CR1’R1’–CR1’R1’–O–, –NR1’–S (O) 2–CR1’R1’–, –NR1’–S (O) 2–CR1’R1’–CR1’R1’–, –NR1’–C (O) –CR1’R1’– CR1’R1’–, –NR1’–C (S) –NR1’–CR1’R1’–CR1’R1’–, –NR1’–C (O) –O– o –NR1’–C (O) –CR1’R1’–;

en donde, cuando R1’ está sustituido, R1’ está sustituido con uno o más de –OH, halógeno, –ORa, –O–CORa, –CORa, –C (O) Ra, –CN, –NO2, –COOH, –COORa, –OCO2Ra, – C (O) NRaRb, –OC (O) NRaRb, –SO3H, –NH2, –NHRa,

–N (RaRb) , –COORa, –CHO, – CONH2, –CONHRa, –CON (RaRb) , –NHCORa, –NRCORa, –NHCONH2, –NHCONRaH, –NHCON (RaRb) , –NRcCONH2, –NRcCONRaH, –NRcCON (RaRb) , –C (=NH) –NH2, –C (=NH) –NHRa, –C (=NH) –N (RaRb) , –C (=NRc) –NH2, –C (=NRc) –NHRa, –C (=NRc) –N (RaRb) , –NH–C (=NH) –NH2, –NH–C (=NH) –NHRa, –NH–C (=NH) – N (RaRb) , –NH–C (=NRc) –NH2, –NH–C (=NR) –NHRa, –NH–C (=NRc) –N (RaRb) , –NRd–C (=NH) –NHRa, –NRd–C (=NH) – N (RaRb) , –NRd–C (=NRc) –NH2, –NRd–C (=NRc) –NHRa, –NRd–C (=NRc) –N (RaRb) , –NHNH2, –NHNHRa, –SO2NH2, –SO2NHRa, –SO2NRaRb, – CH=CHRa, –CH=CRaRb, –CRc=CRaRb, –CRc=CHRa, –CRc=CRaRb, –CCRa, –SH, –

SOkRa, –S (O) kORa y –NH–C (=NH) –NH2, en donde k es 0, 1 ó 2;

cada uno de Ra–Rd es independientemente un grupo alifático, bencilo o aromático; y

–NRaRb, tomados juntos, pueden formar también un grupo heterocíclico no aromático;

en donde un grupo heterocíclico no aromático, grupo bencílico o grupo arilo pueden tener también un grupo alifático como un sustituyente; un grupo alifático puede tener también un anillo heterocíclico no aromático, a bencilo, o grupo arilo como un sustituyente; y un grupo alifático, heterocíclico no aromático, grupo arilo o bencilo pueden tener más de un sustituyente, en donde, cuando un grupo alifático se selecciona de alquenilo o alquinilo, alquenilo es un hidrocarburo ramificado o de cadena recta que contiene uno o más dobles enlaces y alquinilo es un hidrocarburo ramificado o de cadena recta que contiene uno o más triples enlaces; y

R31

se selecciona de un arilo monocíclico o bicíclico opcionalmente sustituido, o un heteroarilo monocíclico o bicíclico opcionalmente sustituido, con la condición de que:

cuando X7 es N, R19 es y cada uno de Z10, Z11, Z12 y Z13 se selecciona independientemente de CR20, o CR1’, entonces: a) por lo menos uno de X8, X9 o X10 es C– (alquilo recto o ramificado C1–C3) o C– (grupo de solubilización) ; o b) por lo menos uno de Z10, Z11, Z12 y Z13 es CR20, en donde R20 es un grupo de solubilización; o B) de la fórmula:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:

R1’ se selecciona de H o alquilo recto o ramificado C1–C3 opcionalmente sustituido;

R21

se selecciona de –NR1’–C (O) –, –NR1’–S (O) 2–, –NR1’–C (O) –NR1’–, –NR1’–C (S) –NR1’–, –NR1’–C (S) –NR1’– CR1’R1’–, –NR1’–C (O) –CR1’R1’–NR1’–, –NR1’–C (=NR1’) –NR1’–, –C (O) –NR1, –, –C (O) –NR1’–S (O) 2–, –NR1’–, – CR1’R1’–, –NR1’–C (O) –CR1’=CR1’–, –NR1’–S (O) 2–NR1’–, –NR1’–C (O) –NR1’–S (O) 2–, –NR1’–CR1’R1’–C (O) –NR1’–, – CR1’R1’–C (O) –NR1’–, –NR1’–C (O) –CR1’=CR1’–CR1’R1’–, –NR1’–C (=N–CN) –NR1’–, –NR1’–C (O) –CR1’R1’–O–, –

NR1’–C (O) –CR1’R1’–CR1’R1’–O–, –NR1’–S (O) 2–CR1’R1’–, –NR1’–S (O) 2–CR1’R1’–CR1’R1’–, –NR1’–C (O) –CR1’R1’– CR1’R1’–, –NR1’–C (S) –NR1’–CR1’R1’–CR1’R1’–, –NR1’–C (O) –O– o –NR1’–C (O) –CR1’R1’–;

en donde, cuando R1’ está sustituido, R1’ está sustituido con uno o más de –OH, halógeno, –ORa, –O–CORa, –CORa, –C (O) Ra, –CN, –NO2, –COOH, –COORa, –OCO2Ra, – C (O) NRaRb, –OC (O) NRaRb, –SO3H, –NH2, –NHRa, –N (RaRb) , –COORa, –CHO, – CONH2, –CONHRa, –CON (RaRb) , –NHCORa, –NRCORa, –NHCONH2, –NHCONRaH, 35 –NHCON (RaRb) , –NRcCONH2, –NRcCONRaH, –NRcCON (RaRb) , –C (=NH) –NH2, –C (=NH) –NHRa, –C (=NH) –N (RaRb) , –C (=NRc) –NH2, –C (=NRc) –NHRa, –C (=NRc) –N (RaRb) , –NH–C (=NH) –NH2, –NH–C (=NH) –NHRa, –NH–C (=NH) – N (RaRb) , –NH–C (=NRc) –NH2, –NH–C (=NRc) –NHRa, –NH–C (=NRc) –N (RaRb) , –NRd–C (=NH) –NHRa, –NRd–C (=NH) –

N (RaRb) , –NRd–C (=NRc) –NH2, –NRd–C (=NRc) –NHRa, –NRd–C (=NRc) –N (RaRb) , –NHNH2, –NHNHRa, –SO2NH2, – SO2NHRa, –SO2NRaRb, – CH=CHRa, –CH=CRaRb, –CRc=CRaRb, –CRc=CHRa, –CRc=CRaRb, –CCRa, –SH, – SOkRa, –S (O) kORa y–NH–C (=NH) –NH2, en donde k es 0, 1 ó 2;

cada uno de Ra–Rd es independientemente un grupo alifático, bencilo o aromático; y

–NRaRb, tomados juntos, pueden formar también un grupo heterocíclico no aromático;

en donde un grupo heterocíclico no aromático, grupo bencílico o grupo arilo pueden tener también un grupo alifático como un sustituyente; un grupo alifático puede tener también un anillo heterocíclico no aromático, bencilo, o grupo arilo como un sustituyente; y un grupo alifático, heterocíclico no aromático, grupo arilo o bencilo pueden tener más de un sustituyente, en donde, cuando un grupo alifático o no aromático se selecciona de alquenilo o alquinilo, alquenilo es un hidrocarburo no aromático cíclico, ramificado o de cadena recta que contiene uno o más dobles enlaces y alquinilo es un hidrocarburo no aromático cíclico, ramificado o de cadena recta que contiene uno o más triples enlaces; y

R31

se selecciona de un arilo monocíclico o bicíclico opcionalmente sustituido, o un heteroarilo monocíclico o 15 bicíclico opcionalmente sustituido, con las condiciones de que:

cuando R21 es –NH–C (O) –, R31 no es furanilo no sustituido, 5–bromofuranilo, fenilo no sustituido, fenilo monosustituido con halo o metilo, 3– o 4–metoxifenilo, 4–butoxifenilo, 4–t–butilfenilo, 3–trifluorometilfenilo, 2– benzoilfenilo, 2– o 4–etoxifenilo, 2, 3–, 2, 4–, 3, 4–, o 3, 5–dimetoxifenilo, 3, 4, 5–tri–metoxifenilo, 2, 4– o 2, 6– difluorofenilo, 3, 4–dioximetilen–fenilo, 3, 4– o 3, 5–dimetilfenilo, 2–cloro–5–bromofenilo, 2–metoxi–5–clorofenilo,

quinolinilo no sustituido, tiazolilo sustituido de forma simultánea con metilo y fenilo, o piridinilo sustituido con etoxilo; cuando R21 es –NH–C (O) –CH (CH2–CH3) –, R31 no es fenilo no sustituido;

cuando R21 es –NH–C (O) –CH2–, R31 no es fenilo no sustituido, 3–metilfenilo, 4–clorofenilo, 4–etoxifenilo, 4– fluorofenilo o 4–metoxifenilo; y

cuando R21 es –NH–C (O) –CH2–O–, R31 no es fenilo no sustituido o 4–clorofenilo; y

cuando R21 es –NH–S (O) 2–, R31 no es 3, 4–dioximetilen–fenilo, 2, 4, 5–trimetilfenilo, 2, 4, 6–trimetilfenilo, 2, 4– o 3, 4– dimetilfenilo, 2, 5–difluorofenilo, 2, 5– o 3, 4–dimetoxifenilo, fluorofenilo, 4–clorofenilo, 4–bromofenilo, 4–etilfenilo, 4– metilfenilo, 3–metil–4–metoxifenilo, fenilo no sustituido, piridinilo no sustituido, tienilo no sustituido, tienilo sustituido con cloro o benzotiazolilo sustituido con metilo.

2. El compuesto según la reivindicación 1, opción A, en donde R19 se selecciona de fenilo opcionalmente sustituido, 30 piridilo opcionalmente sustituido, tienilo opcionalmente sustituido o furanilo opcionalmente sustituido.

3. El compuesto según la reivindicación 1, opción A, en donde:

R19

es en donde cada uno de Z10, Z11, Z12 y Z13 se selecciona independientemente de CR20 o CR1’; y

R21 se selecciona de –NH–C (O) –, –NH–C (O) –CH (CH3) –O–, –NH–C (O) –CH2–O– o –NH–S (O) 2–CH2–CH2–; y

R31 se selecciona de un arilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido que no sea furanilo sustituido son fenilo.

4. El compuesto según la reivindicación 3, en donde R31 está opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre –OCH3, –CH3, –N (CH3) 2, fenilo, fenoxilo, 3, 4–dioximetileno, flúor u otro 40 grupo de solubilización.

5. El compuesto según la reivindicación 3, en donde R31 se selecciona de quinolinilo no sustituido, 2, 4– dimetoxifenilo, 3, 4–dimetoxifenilo, 3, 5–dimetoxifenilo, 3, 4, 5–trimetoxifenilo, 2, 3, 4–trimetoxifenilo, 2– dimetilaminofenilo, 3–dimetilaminofenilo, 4–dimetilaminofenilo, 3, 5–dimetilfenilo, 3, 5–difluorofenilo, 3– trifluorometoxifenilo, quinoxalinilo no sustituido, benzopirimidinilo no sustituido,

6. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 3 a 5 en donde R21 es –NH–C (O) –.

7. El compuesto según la reivindicación 1, opción A, en donde R19 se selecciona de

cada uno de Z10, Z11, Z12 y Z13 se selecciona independientemente de CR20, o CR1’; R21

se selecciona de –NH–C (O) –, –NH–C (O) –CH2–CH (CH3) –O–, –NH–C (O) –NH–, –NH–C (S) –NH–, –NH–C (S) – NH–CH2– o –NH–S (O) 2–;

R31

se selecciona de un fenilo opcionalmente sustituido, un naftilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo 10 opcionalmente sustituido, en donde:

cuando X8 es N, R21 es –NH–C (S) –NH–, y R19 es fenilo, R31 no es 2–metoxi–5–nitrofenilo, 2–S–metilfenilo o 2– acetilfenilo;

cuando X8 es N, R21 es –NH–S (O) 2–, y R19 es fenilo, R31 no es tienilo sustituido con tiadiazolo o 4–metilsulfonil– fenilo;

cuando X8 es N, R21 es –NH–CO–, y R19 es fenilo, R31 no es 2, 4–difluorofenilo, tienilo sustituido con piridilo, 3, 4– diclorofenilo, 4–t–butilfenilo, o 3–benciloxifenilo;

cuando X9 es N, R21 es–NH–C (O) – y R19 es R31 no es 2, 3, 4–trimetoxifenilo o 3, 5–dimetoxifenilo; y 20 cuando X9 es N, R21 es–NH–C (O) – y R19 es fenilo, R31 no es 3, 5–dimetoxifenilo.

8. El compuesto según la reivindicación 7, en donde R31 se selecciona de fenilo, naftilo, pirazolilo, furanilo, tienilo, piridilo, isoxazolilo, benzopirazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, quinolinilo, benzoisoxazolilo, o y en donde R31 está opcionalmente sustituido.

9. El compuesto según la reivindicación 8, en donde R31 está opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente entre –OCH3, –CH3, –N (CH3) 2, –O–fenilo u otro grupo de solubilización.

10. El compuesto según la reivindicación 8, en donde R31 se selecciona de fenilo no sustituido, 3–metoxifenilo, 4– metoxifenilo, 2, 3 dimetoxifenilo, 2, 4–dimetoxifenilo, 2, 5–bis (trifluorometil) fenilo, 3, 4–dimetoxifenilo, 3, 5– dimetoxifenilo, 3, 4, 5–trimetoxifenilo, 2, 3, 4–trimetoxifenilo, 2–metoxi–4–metilfenilo, 2–fenoxifenilo, 3– dimetilaminofenilo, 4–dimetilaminofenilo, 2–furanilo no sustituido, 2–tienilo no sustituido,

11. El compuesto según la reivindicación 1, opción B, en donde:

R1’ se selecciona de H o alquilo recto o ramificado C1–C3 opcionalmente sustituido;

R21

se selecciona de –NR1’–C (O) –, –NR1’–S (O) 2–, –NR1’–C (O) –NR1’–, –NR1’–C (S) –NR1’–, –NR1’–C (S) –NR1’– CR1’R1’–, –NR1’–C (O) –CR1’R1’–NR1’–, –NR1’–C (=NR1’) –NR1’–, –C (O) –NR1’–, –C (O) –NR1’–S (O) 2–, –NR1’–, -CR1’R1’–, –NR1’–C (O) –CR1’=CR1’–, –NR1’–S (O) 2–NR1’–, –NR1’–C (O) –NR1’–S (O) 2–, –NR1’–CR1’R1’–C (O) –NR1’–, -CR1’R1’–C (O) –NR1’–, –NR1’–C (O) –CR1’=CR1’–CR1’R1’–, –NR1’–C (=N–CN) –NR1’–, –NR1’–C (O) –CR1’R1’–O–, –NR1’–

C (O) –CR1’R1’–CR1’R1’–O–, –NR1’–S (O) 2–CR1’R1’–, –NR1’–S (O) 2–CR1’R1’– CR1’R1’– o –NR1’–C (O) –CR1’R1’–; y

R31

se selecciona de un arilo monocíclico o bicíclico o un heteroarilo monocíclico o bicíclico, y comprende un sustituyente de grupo de solubilización.

12. El compuesto según la reivindicación 1, opción B, en donde R31 se selecciona de fenilo, naftilo, pirazolilo, furanilo, tienilo, piridilo, isoxazolilo, benzopirazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, quinolinilo, benzoisoxazolilo, o y en donde R31 está opcionalmente sustituido.

13. El compuesto según la reivindicación 1, opción B, en donde:

R21

se selecciona de –NH–C (O) –, –NH–C (O) –CH2–CH (CH3) –O–, –NH–C (O) –NH–, –NH–C (S) –NH–, –NH–C (S) – NH–CH2– o –NH–S (O) 2–; y

R31

se selecciona de un fenilo opcionalmente sustituido, un naftilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido.

14. El compuesto según la reivindicación 13, en donde R31 se selecciona de fenilo no sustituido, 3–metoxifenilo, 4– metoxifenilo, 2, 3 dimetoxifenilo, 2, 4–dimetoxifenilo, 2, 5–bis (trifluorometil) fenilo, 3, 4–dimetoxifenilo, 3, 5– dimetoxifenilo, 3, 4, 5–trimetoxifenilo, 2, 3, 4–trimetoxifenilo, 2–metoxi–4–metilfenilo, 2–fenoxifenilo, 3–

dimetilaminofenilo, 4–dimetilaminofenilo, 2–furanilo no sustituido, 2–tienilo no sustituido, 15. Un compuesto según la reivindicación 1, en donde R31 es heteroarilo seleccionado de imidazolilo, tienilo, furanilo, piridilo, pirimidilo, piranilo, pirazolilo, pirrolilo, pirazinilo, tiazolilo, oxazolilo y tetrazolilo.

16 Una composición que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1–15, en donde la composición está libre de pirógenos.

17. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable y un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1–15.

18. Una composición para tratar o prevenir resistencia a la insulina, un síndrome metabólico, diabetes, o

complicaciones de los mismos, o para aumentar la sensibilidad a la insulina en un sujeto humano que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1–15.

19. Una composición para reducir el peso de un sujeto humano, o prevenir la ganancia de peso en un sujeto humano que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1–15.

20. Una composición para prolongar la vida de un sujeto humano que comprende un compuesto de cualquiera de las 15 reivindicaciones 1–15.

21. Una composición para tratar o prevenir una enfermedad o trastorno ocular en un sujeto humano que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1–15.

22. La composición de la reivindicación 21, en donde la enfermedad o trastorno ocular es deficiencia de la visión, glaucoma, neuritis óptica, degeneración macular, o neuropatía óptica isquémica anterior.

23. Una composición para tratar o prevenir neuropatía inducida por quimioterapia en un sujeto humano que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1–15.

24. El compuesto de la reivindicación 1, opción A, de la fórmula:

o una sal del mismo, en donde las variables son según se define en la reivindicación 1. 25 25. Un compuesto según la reivindicación 1, representado por la fórmula estructural:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

26. Un compuesto según la reivindicación 1, representado por la fórmula estructural:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.