Benzimidazolas 2-sustituidas nuevas como moduladores del receptor de andrógeno selectivo (SARMS).

Un compuesto de la fórmula (I)

donde

R1 es hidrógeno;

R2 y R3 son cada uno cloro;

R4 se selecciona del grupo consistente en isopropenil, Z-2-propen-3-il y (+)-vinilo;

R5 es OH;

alternativamente, R4 y R5 se toman junto con el átomo con el que se enlazan para formar 2-[1,3]dioxolanil; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Benzimidazolas 2-sustituidas nuevas como moduladores del receptor de andrógeno selectivo (SARMS)

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención está dirigida a derivados nuevos de benzimidazol 2-sustituido, composiciones farmacéuticas que los contienen y su uso en el tratamiento de desórdenes y condiciones moduladas por el receptor de andrógeno. Más particularmente, los compuestos de la presente invención son útiles en el tratamiento de por ejemplo, carcinoma de próstata, hiperplasia prostática benigna (HPB) , hirsutismo, alopecia, anorexia nerviosa, cáncer de mama, acné, SIDA, caquexia, andropausia, osteopenia, osteoporosis, disfunción sexual femenina, disfunción sexual masculina, como un potenciador de la libido, un anticonceptivo masculino, como un potenciador de actuación masculina y/o sustitución muscular en recuperación de quemaduras.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Los andrógenos son las hormonas esteroides anabólicas de los animales, que controlan la masa muscular y esqueletal, la maduración del sistema reproductor, el desarrollo de características sexuales secundarias y el mantenimiento de fertilidad en los hombres. En las mujeres, la testosterona se convierte en estrógeno en la mayoría de los tejidos dianas, pero los propios andrógenos pueden jugar un papel en la fisiología femenina normal, por ejemplo, en el cerebro. El andrógeno principal encontrado en el suero es testosterona, y éste es un compuesto efectivo en tejidos tales como los testículos y la pituitaria. En la próstata y piel, la testosterona se convierte a 5αdihidrotestosterona (DHT) por la acción de 5α-reductasa. DHT es un andrógeno más potente que la testosterona porque se enlaza de manera más fuerte con el receptor de andrógeno.

Como todas las hormonas esteroides, los andrógenos se enlazan con un receptor específico dentro de lascélulas de los tejidos dianas, en el caso del receptor de andrógeno. Éste es un miembro de la familia del factor de transcripción de receptor nuclear. El enlace del andrógeno con el receptor lo activa y provoca que se enlace con los sitios de enlace de ADN adyacentes a los genes dianas. Desde ahí interactúa con las proteínas coactivadoras y los factores de transcripción básicos para regular la expresión del gen. De este modo, por medio de su receptor, los andrógenos provocan cambios en la expresión genética en las células. Estos cambios finalmente tienen consecuencias en la producción metabólica, diferenciación o proliferación de la célula que son visibles en la fisiología del tejido diana.

Aunque los moduladores de la función del receptor de andrógeno se han empleado clínicamente durante algún tiempo, tanto los compuestos esteroidales (Basaria, S., Wahlstrom, J. T., Dobs, A.S., J. Clin. Endocrinol Metab (2001) , 86, págs. 5108-5117; Shahidi, N.T., Clin Therapeutics, (2001) , 23, págs. 1355-1390) , como no esteroidales (Newling, D.W. Br. J. Urol., 1996, 77 (6) , págs.. 776-784) tiene significantes desventajas en relación con sus parámetros farmacológicos, incluyendo ginecomastia, mastalgia y hepatotoxicidad. Además se han observado interacciones fármaco-fármaco en pacientes que reciben terapia de anticoagulación que usan cumarinas. Finalmente, los pacientes con sensibilidades a la anilina podrían ponerse en peligro por los metabolitos de los antiandrógenos no esteroidales.

Los agonistas y antagonistas no esteroidales del receptor de andrógeno son útiles en el tratamiento de una variedad de desórdenes y enfermedades. Más particularmente, los antagonistas del receptor de andrógeno podrían emplearse en el tratamiento de cáncer de próstata, hiperplasia prostática benigna, hirsutismo en mujeres, alopecia, anorexia nerviosa, cáncer de mama y acné. Los agonistas del receptor de andrógeno podrían emplearse en anticonceptivos masculinos, potenciador de la actuación masculina, así como en el tratamiento de cáncer, SIDA, caquexia y otros desórdenes. Además, los agonistas del receptor de andrógeno son útiles en el fomento de la recuperación de quemaduras (Murphy, K.D., Suchmore, T., Micak, R.P., Chinkes, D.L., Klein, G.L., Herndon, D.N, Effects of long-term oxandrolone administration in several burned children, Surger y , (2004) , 136 (2) , págs. 219-224) .

El documento US 3.987.182 desvela benzimidazoles útiles como anti-andrógenos y el documento WO 2006/039243 desvela benzimidazoles útiles como modulares selectivos del receptor de andrógeno.

Sin embargo, existe una necesidad de antagonistas de molécula pequeña, no esteroidales del receptor de andrógeno. Ahora los presentes inventores describen una serie nueva de derivados de benzimidazol 2-sustituido útiles como modulares del receptor de andrógeno.

RESUMEN DE LA INVENCION

La presente invención está dirigida a un compuesto de la fórmula (I)

donde R1 es hidrógeno; R2 y R3 son cada uno cloro; R4 se selecciona del grupo consistente en isopropenil, Z-2-propen-3-il y (+) -vinilo; R5 es OH; alternativamente, R4 y R5 se toman junto con el átomo con el que se enlazan para formar 2-[1, 3]dioxolanil;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Ilustrativa de la invención es una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y cualquiera de los compuestos descritos en el presente documento. Una ilustración de la invención es una composición farmacéutica hecha mezclando cualquiera de los compuestos descritos en el presente documento y un portador farmacéuticamente aceptable. La ilustración de la invención es un proceso para hacer una composición farmacéutica que comprende mezclar cualquiera de los compuestos descritos en el presente documento y un portador farmacéuticamente aceptable.

También se desvelan el presente documento métodos para tratar desordenes y condiciones moduladas por el receptor de andrógeno que comprende la administración a un sujeto que necesite el mismo, de una cantidad terapéuticamente efectiva de cualquiera de los compuestos de las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento.

Un ejemplo desvelado en el presente documento es un método para tratar un desorden modulado del receptor de andrógeno seleccionado del grupo consistente en carcinoma de próstata, hiperplasia prostática benigna (HPB) , hirsutismo, alopecia, anorexia nerviosa, cáncer de mama, acné, SIDA (Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida) , caquexia, andropausia, osteopenia, osteoporosis, disfunción sexual femenina, disfunción sexual masculina, reducción de la libido, anticonceptivo masculino, o para actuación masculina potenciada o para sustitución muscular en recuperación de quemaduras, que comprende la administración a un sujeto que necesite el mismo, de una cantidad terapéuticamente efectiva de cualquiera de los compuestos de las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento.

Otro ejemplo descrito en el presente documento es un método para tratar un desorden modulado del receptor de andrógeno seleccionado del grupo consistente en carcinoma de próstata, HPB, hirsutismo, alopecia, cáncer de mama, acné y anticonceptivo masculino, que comprende la administración a un sujeto que necesite el mismo, de una cantidad terapéuticamente efectiva de cualquiera de los compuestos de las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento.

Otro ejemplo descrito en el presente documento es un método para tratar un desorden modulado por el receptor andrógeno seleccionado del grupo consistente de anorexia, SIDA, caquexia, andropausia, osteopenia, osteoporosis, disfunción sexual femenina, disfunción sexual masculina, líbido disminuido, actuación masculina potenciada, y sustitución muscular en recuperación de quemaduras, comprendiendo administrar a un sujeto con necesidad, una cantidad terapéuticamente efectiva de cualquiera de los compuestos de las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento.

Otro ejemplo descrito en el presente documento es el uso de cualquiera de los compuestos descritos en el presente documento en la preparación de un medicamento para tratar: (a) carcinoma de próstata, (b) hiperplasia prostática benigna (HPB) , (c) hirsutismo, (d) alopecia, (e) anorexia nerviosa, (f) cáncer de mama, (g) acné, (h) SIDA,

(i) caquexia, (j) andropausia, (k) osteopenia, (l) osteoporosis, (m) disfunción sexual femenina, (n) disfunción sexual masculina, (o) reducción de la libido, para (p) anticonceptivo masculino, para (q) actuación masculina potenciada o para (r) para sustitución muscular en recuperación de quemaduras, en un sujeto que lo necesite.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

La presente invención está dirigida... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de la fórmula (I)

donde R1 es hidrógeno; R2 y R3 son cada uno cloro; R4 se selecciona del grupo consistente en isopropenil, Z-2-propen-3-il y (+) -vinilo; R5 es OH; alternativamente, R4 y R5 se toman junto con el átomo con el que se enlazan para formar 2-[1, 3]dioxolanil;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. Un compuesto como en la Reivindicación 1, donde R1 es hidrógeno; R2 y R3 son cada uno cloro; R4 se selecciona del grupo consistente en isopropenil, Z-2-propen-3-il y (+) -vinilo; R5 es OH;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

3. Un compuesto como en la Reivindicación 1, donde R1 es hidrógeno; R2 y R3 son cada uno cloro; R4 y R5 se toman junto con el átomo con el que se enlazan para formar 2-[1, 3]dioxolanil;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

4. Un compuesto como en la Reivindicación 1, que tiene la estructura

5. Una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y un compuesto de la Reivindicación 1.

6. Una composición farmacéutica hecha mezclando un compuesto de la Reivindicación 1 y un portador farmacéuticamente aceptable.

7. Un proceso para hacer una composición farmacéutica que comprende mezclar un compuesto de la Reivindicación 1 y un portador farmacéuticamente aceptable.