Anticuerpos que reconocen péptido beta amiloide.

Un anticuerpo que se une a Aβ, o un fragmento de unión a antígeno de dicho anticuerpo,

en el que dichoanticuerpo o fragmento comprende:

a) una región variable de cadena ligera que comprende una primera, una segunda y una tercera regióndeterminante de complementariedad (CDR), en la que

la primera CDR comprende los aminoácidos 24-39 de SEC ID Nº: 2;

la segunda CDR comprende los aminoácidos 55-61 de SEC ID Nº: 2; y

la tercera CDR comprende los aminoácidos 94-101 de SEC ID Nº: 2; y

b) una región variable de cadena pesada que comprende una primera, una segunda y una tercera CDR, en laquela primera CDR comprende los aminoácidos 26-35 de SEC ID Nº: 4

la segunda CDR comprende los aminoácidos 50-66 de SEC ID Nº: 4 y

la tercera CDR comprende los aminoácidos 99-101 de SEC ID Nº: 4.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2005/045515.

Solicitante: JANSSEN ALZHEIMER IMMUNOTHERAPY.

Nacionalidad solicitante: Irlanda.

Dirección: 2nd Floor, Treasury BuildingLower Grand Canal Street Dublin 2 IRLANDA.

Inventor/es: BASI,GURIQ, JACOBSON,JACK STEVEN.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A01K67/027 SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A01 AGRICULTURA; SILVICULTURA; CRIA; CAZA; CAPTURA; PESCA.A01K CRIA; AVICULTURA, PISCICULTURA, APICULTURA; PESCA; OBTENCION DE ANIMALES, NO PREVISTA EN OTRO LUGAR; NUEVAS RAZAS DE ANIMALES.A01K 67/00 Cría u obtención de animales, no prevista en otro lugar; Nuevas razas de animales. › Nuevas razas de vertebrados.
  • A61K39/395 A […] › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L;   composiciones a base de jabón C11D). › A61K 39/00 Preparaciones medicinales que contienen antígenos o anticuerpos (materiales para ensayos inmunológicos G01N 33/53). › Anticuerpos (aglutininas A61K 38/36 ); Inmunoglobulinas; Inmunosuero, p. ej. suero antilinfocitario.
  • A61K48/00 A61K […] › Preparaciones medicinales que contienen material genético que se introduce en las células del cuerpo vivo para tratar enfermedades genéticas; Terapia génica.
  • A61P25/28 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.A61P 25/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso. › de los problemas neurodegenerativos del sistema nervioso central, p. ej. noótropos, activadores del conocimiento, medicamentos para el tratamiento del Alzheimer o de otras formas de demencia.
  • C07K16/18 SECCION C — QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07K PEPTIDOS (péptidos que contienen β -anillos lactamas C07D; ipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina diones-2,5, C07D; alcaloides del cornezuelo del centeno de tipo péptido cíclico C07D 519/02;   proteínas monocelulares, enzimas C12N; procedimientos de obtención de péptidos por ingeniería genética C12N 15/00). › C07K 16/00 Inmunoglobulinas, p. ej. anticuerpos mono o policlonales. › contra materiales animales o humanos.
  • C07K16/46 C07K 16/00 […] › Inmoglobulinas híbridas (híbridos de una inmunoglobulina con un péptido distinto de una inmunoglobulina C07K 19/00).
  • C12N15/13 C […] › C12 BIOQUIMICA; CERVEZA; BEBIDAS ALCOHOLICAS; VINO; VINAGRE; MICROBIOLOGIA; ENZIMOLOGIA; TECNICAS DE MUTACION O DE GENETICA.C12N MICROORGANISMOS O ENZIMAS; COMPOSICIONES QUE LOS CONTIENEN (biocidas, productos que repelen o atraen a los animales nocivos, o reguladores del crecimiento de los vegetales, que contienen microorganismos virus, hongos microscópicos, enzimas, productos de fermentación o sustancias obtenidas por o extraídas de microorganismos o sustancias animales A01N 63/00; preparaciones de uso médico A61K; fertilizantes C05F ); PROPAGACION,CULTIVO O CONSERVACION DE MICROORGANISMOS; TECNICAS DE MUTACION O DE INGENIERIA GENETICA; MEDIOS DE CULTIVO (medios para ensayos microbiológicos C12Q 1/00). › C12N 15/00 Técnicas de mutación o de ingeniería genética; ADN o ARN relacionado con la ingeniería genética, vectores, p. ej. plásmidos, o su aislamiento, su preparación o su purificación; Utilización de huéspedes para ello (mutantes o microorganismos modificados por ingeniería genética C12N 1/00, C12N 5/00, C12N 7/00; nuevas plantas en sí A01H; reproducción de plantas por técnicas de cultivo de tejidos A01H 4/00; nuevas razas animales en sí A01K 67/00; utilización de preparaciones medicinales que contienen material genético que es introducido en células del cuerpo humano para tratar enfermedades genéticas, terapia génica A61K 48/00; péptidos en general C07K). › Inmunoglobulinas.
  • C12N15/62 C12N 15/00 […] › Secuencias de ADN que codifican proteínas de fusión.
  • C12N15/63 C12N 15/00 […] › Introducción de material genético extraño utilizando vectores; Vectores; Utilización de huéspedes para ello; Regulación de la expresión.
  • C12N15/83 C12N 15/00 […] › Vectores virales, p. ej. virus del mosaico de la coliflor.
  • C12N5/00 C12N […] › Células no diferenciadas humanas, animales o vegetales, p. ej. líneas celulares; Tejidos; Su cultivo o conservación; Medios de cultivo para este fin (reproducción de plantas por técnicas de cultivo de tejidos A01H 4/00).
  • C12N5/10 C12N […] › C12N 5/00 Células no diferenciadas humanas, animales o vegetales, p. ej. líneas celulares; Tejidos; Su cultivo o conservación; Medios de cultivo para este fin (reproducción de plantas por técnicas de cultivo de tejidos A01H 4/00). › Células modificadas por introducción de material genético extraño, p. ej. células transformadas por virus.
  • G01N33/50 SECCION G — FISICA.G01 METROLOGIA; ENSAYOS.G01N INVESTIGACION O ANALISIS DE MATERIALES POR DETERMINACION DE SUS PROPIEDADES QUIMICAS O FISICAS (procedimientos de medida, de investigación o de análisis diferentes de los ensayos inmunológicos, en los que intervienen enzimas o microorganismos C12M, C12Q). › G01N 33/00 Investigación o análisis de materiales por métodos específicos no cubiertos por los grupos G01N 1/00 - G01N 31/00. › Análisis químico de material biológico, p. ej. de sangre, de orina; Investigación o análisis por métodos en los que interviene la formación de uniones bioespecíficas con grupos coordinadores; Investigación o análisis inmunológico (procedimientos de medida, de investigación o análisis diferentes de los procedimientos inmunológicos en los que intervienen enzimas o microorganismos, composiciones o papeles reactivos a este efecto; procedimientos para preparar estas composiciones, procedimientos de control sensibles a las condiciones del medio en los procedimientos microbiológicos o enzimáticos C12Q).
  • G01N33/53 G01N 33/00 […] › Ensayos inmunológicos; Ensayos en los que interviene la formación de uniones bioespecíficas; Materiales a este efecto.
  • G01N33/68 G01N 33/00 […] › en los que intervienen proteínas, péptidos o aminoácidos.

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Fragmento de la descripción:

Anticuerpos que reconocen péptido beta amiloide Antecedentes de la invención La enfermedad de Alzheimer (AD) es una enfermedad progresiva que da como resultado demencia senil. Véase en 5 general, Selkoe, TINS 16: 403 (1993) ; Hardy y col., documento WO 92/13069; Selkoe, J. Neuropathol. Exp. Neurol.

53:438 (1994) ; Duff y col., Nature 373: 476 (1995) ; Games y col., Nature 373: 523 (1995) . A grandes rasgos, la enfermedad se clasifica en dos categorías: aparición tardía, que se produce en edad avanzada (+65 años) y aparición temprana, que se desarrolla mucho antes del periodo senil, es decir, entre los 35 y los 60 años. En ambos tipos de enfermedad, la patología es la misma pero las anomalías tienden a ser más graves y generalizadas en 10 casos que comienzan a una edad más temprana. La enfermedad se caracteriza por al menos dos tipos de lesiones en el cerebro, ovillos neurofibrilares y placas seniles. Los ovillos neurofibrilares son depósitos intracelulares de proteína tau asociada a microtúbulos que consiste en dos filamentos enrollados entre sí en pares. Las placas seniles (es decir, placas amiloides) son áreas de neurópilos desorganizados de hasta 150 !m transversalmente con depósitos amiloides extracelulares en el centro que son visibles por análisis microscópico de secciones de tejido cerebral. La acumulación de placas amiloides dentro del cerebro también se asocia con el síndrome de Down y otros trastornos cognitivos.

El principal constituyente de las placas es un péptido denominado péptido A∀ o ∀-amiloide. El péptido A∀ es un fragmento interno de 4 kDa de 39-43 restos de aminoácidos de una glicoproteína transmembrana mayor denominada Proteína Precursora de Amiloide (APP) . Como resultado del procesamiento proteolítico de APP por 20 diferentes enzimas secretasa, A∀ se encuentra principalmente tanto en una forma corta, de 40 aminoácidos de longitud, como en una forma larga, que varía de 42-43 aminoácidos de longitud. Parte del dominio transmembrana hidrófobo de APP se encuentra en el extremo carboxilo de A∀, y puede explicar la capacidad de A∀ para agregarse en placas, particularmente en el caso de la forma larga. La acumulación de placas amiloides en el cerebro conduce con el tiempo a muerte de células neuronales. Los síntomas físicos asociados con este tipo de deterioro neural

caracterizan la enfermedad de Alzheimer.

Se han correlacionado varias mutaciones dentro de la proteína APP con la presencia de enfermedad de Alzheimer. Véase, por ejemplo, Goate y col., Nature 349: 704) (1991) (valina717 a isoleucina) ; Chartier Harlan y col. Nature 353: 844 (1991) ) (valina717 a glicina) ; Murrell y col., Science 254: 97 (1991) (valina717 a fenilalanina) ; Mullan y col., Nature Genet. 1: 345 (1992) (una doble mutación que cambia lisina595-metionina596 a asparagina595-leucina596) . Se cree que tales mutaciones provocan la enfermedad de Alzheimer por procesamiento aumentado o alterado de APP a A∀, particularmente procesamiento de APP a cantidades aumentadas de la forma larga de A∀ (es decir, A∀1-42 y A∀143) . Se cree que mutaciones en otros genes, tales como los genes de presenilina, PS1 y PS2, afectan indirectamente al procesamiento de APP para generar cantidades aumentadas de la forma larga A∀ (véase, Hardy, TINS 20: 154 (1997) ) .

Se han usado modelos de ratones de forma exitosa para determinar la importancia de las placas amiloides en la enfermedad de Alzheimer (Games y col., mencionado anteriormente, Johnson-Wood y col., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94: 1550 (1997) ) . En particular, cuando se inyecta a ratones transgénicos PDAPP (que expresan un forma mutante de APP humana y desarrollan enfermedad de Alzheimer a una edad temprana) , la forma larga de A∀, estos presentan tanto una reducción de la progresión de Alzheimer como un aumento de los títulos de anticuerpos para el

péptido A∀ (Schenk y col., Nature 400, 173 (1999) ) . Las observaciones analizadas anteriormente indican que A∀, particularmente en su forma larga, es un elemento causante en enfermedad de Alzheimer.

El péptido A∀ puede existir en solución y puede detectarse en el SNC (por ejemplo, LCR) y plasma. En ciertas condiciones, A∀ soluble se transforma en formas de lámina-∀ fibrilares tóxicas halladas en placas neuríticas y vasos sanguíneos cerebrales de pacientes con AD. Se han investigado tratamientos que implican inmunización con 45 anticuerpos monoclonales contra A∀. Se ha ensayado inmunización tanto activa como pasiva en modelos de ratón de AD. La inmunización activa dio como resultado cierta reducción de la carga de placas en el cerebro, pero solamente cuando se administró por vía nasal. También se ha investigado la inmunización pasiva de ratones transgénicos PDAPP (Bard, y col. (2000) Nat. Med. 6: 916-19) . Se descubrió que los anticuerpos que reconocen los dominios amino-terminal y central de A∀ estimulan la fagocitosis de depósitos de A∀, mientras que los anticuerpos 50 contra dominios cerca del dominio carboxilo-terminal no.

El documento WO-A-03/016467 describe un procedimiento para tratar a un sujeto que tenga una afección o enfermedad relacionada con el péptido A∀ que comprende administrar al sujeto un anticuerpo que reconoce A∀, en el que el anticuerpo tiene una afinidad por A∀ soluble mayor de 10-9M. Más particularmente, el documento WO-A03/016467 describe un procedimiento para tratar los síntomas cognitivos de una afección o enfermedad asociada 55 con A∀ en un sujeto, que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de un anticuerpo anti-A∀ que tenga mayor afinidad por A∀ soluble que la que tiene el anticuerpo 266.

Se está investigando de forma continuada el mecanismo de eliminación de A∀ después de inmunización pasiva o activa. Se han propuesto dos mecanismos para la eliminación eficaz, es decir, degradación central y degradación periférica. El mecanismo de degradación central se basa en anticuerpos que son capaces de cruzar la barrera hematoencefálica, unirse a placas e inducir la eliminación de placas pre-existentes. Se ha mostrado que la eliminación se promueve a través de una fagocitosis mediada por receptor de Fc (Bard, y col. (2000) Nat. Med. 6: 916-19) . El mecanismo de degradación periférica de eliminación de A∀ se basa en una alteración del equilibrio dinámico de A∀ entre el cerebro, LCR y el plasma tras la administración de anticuerpo, que conduce al transporte de A∀ de un compartimento a otro. El A∀ derivado central se transporta al LCR y el plasma, en el que se degrada. Recientes estudios han sugerido que A∀ soluble y no unido están implicados en el deterioro de la memoria asociado con AD, incluso sin reducción de la deposición de amiloides en el cerebro. Se requieren estudios adicionales para determinar la acción y/o interacción de estas rutas para la eliminación de A∀ (Dodel, y col. (2003) The Lancet Vol. 2: 215) .

En consecuencia, existe la necesidad de nuevas terapias y reactivos para el tratamiento de enfermedad de Alzheimer, en particular, terapias y reactivos capaces de efectuar un beneficio terapéutico a dosis fisiológicas (por ejemplo, no tóxicas) . Los enfoques exitosos para la prevención y/o tratamiento de AD incluyen intervenciones dirigidas a evitar la acumulación de A∀ y/o acelerar la eliminación de A∀, por ejemplo de placas de A∀.

Sumario de la invención La presente invención presenta nuevos reactivos inmunológicos, en particular, reactivos de anticuerpos terapéuticos para prevención y tratamiento de enfermedad amiloidogénica (por ejemplo, enfermedad de Alzheimer) así como déficits conductuales relevantes asociados con dicha enfermedad. La invención se basa en la identificación y caracterización de un anticuerpo monoclonal 15C11, que se une específicamente a A∀. Los anticuerpos que se unen a oligómeros de A∀ mejoran la cognición en mamíferos con trastornos amiloidogénicos. La invención concierne a anticuerpos que son capaces de mejorar rápidamente la cognición en un paciente como se demostró en modelos animales predictivos de eficacia en seres humanos.

El análisis estructural y funcional del anticuerpo 15C11 conduce al diseño de diversos anticuerpos humanizados para uso profiláctico y/o terapéutico. En particular, la invención presenta humanización de las regiones variables de este anticuerpo y, en consecuencia, proporciona cadenas de anticuerpos o inmunoglobulinas humanizadas, inmunoglobulinas o anticuerpos humanizados intactos y fragmentos de anticuerpo o inmunoglobulinas funcionales, en particular, CDR o fragmentos... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un anticuerpo que se une a A∀, o un fragmento de unión a antígeno de dicho anticuerpo, en el que dicho anticuerpo o fragmento comprende:

a) una región variable de cadena ligera que comprende una primera, una segunda y una tercera región determinante de complementariedad (CDR) , en la que la primera CDR comprende los aminoácido.

2. 39 de SEC ID Nº: 2; la segunda CDR comprende los aminoácido.

5. 61 de SEC ID Nº: 2; y la tercera CDR comprende los aminoácido.

9. 101 de SEC ID Nº: 2; y b) una región variable de cadena pesada que comprende una primera, una segunda y una tercera CDR, en la que la primera CDR comprende los aminoácido.

2. 35 de SEC ID Nº: 4 la segunda CDR comprende los aminoácido.

5. 66 de SEC ID Nº: 4 y la tercera CDR comprende los aminoácido.

9. 101 de SEC ID Nº: 4.

2. Un anticuerpo o fragmento de unión a antígeno de acuerdo con la reivindicación 1 en el que la región variable de cadena ligera comprende un polipéptido que tiene al menos 85% de identidad con los aminoácidos 1-111 de SEC ID Nº: 2; y la región variable de cadena pesada comprende un polipéptido que tiene al menos 85% de identidad con los aminoácidos 1-112 de SEC ID Nº: 4.

3. Un anticuerpo o fragmento de unión a antígeno de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2 que es un anticuerpo monoclonal.

4. Un anticuerpo o fragmento de unión a antígeno de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-3 que es un anticuerpo quimérico que comprende regiones constantes humanas.

5. Un anticuerpo o fragmento de unión a antígeno de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-4 que es un anticuerpo humanizado.

6. Un anticuerpo o fragmento de unión a antígeno de acuerdo con la reivindicación 5 que comprende

a) una región de cadena ligera humanizada que comprende las tres CDR de SEC ID Nº: 2 como se define en la reivindicación 1 (a) , y un marco de región variable de una secuencia marco de región variable de cadena ligera humana que tiene opcionalmente al menos un resto marco seleccionado del grupo que consiste en un resto canónico, un resto de vernier, un resto de empaquetamiento y un resto poco habitual, ocupado por el mismo resto de aminoácido presente en la posición equivalente del marco de región variable de cadena ligera de SEC ID Nº: 2; y b) una cadena pesada humanizada que comprende las tres CDR de SEC ID Nº: 4 como se define en la reivindicación 1 (b) , y un marco de región variable de una secuencia marco de región variable de cadena pesada humana que tiene opcionalmente al menos un resto marco seleccionado del grupo que consiste en un resto canónico, un resto de vernier, un resto de empaquetamiento y un resto poco habitual, ocupado por el mismo resto de aminoácido presente en la posición equivalente del marco de la región variable de cadena pesada de SEC ID Nº: 4.

7. Un anticuerpo o fragmento de unión a antígeno de la reivindicación 6 en el que el marco de región variable de cadena ligera humana es de una región variable de cadena ligera kappa.

8. Un anticuerpo o fragmento de unión a antígeno de la reivindicación 6 o la reivindicación 7 en el que el marco de región variable de cadena pesada humana es de una región variable de cadena pesada de IgG1 o IgG4.

9. Un anticuerpo o fragmento de unión a antígeno de una cualquiera de las reivindicaciones 6-8 en el que:

a) el marco de región variable de cadena ligera es de una cadena ligera humana que tiene al menos 70% de identidad de secuencia con SEC ID Nº: 2; y/o b) el marco de región variable de cadena pesada es de una cadena pesada humana que tiene al menos 70% de identidad de secuencia con SEC ID Nº: 4.

10. Un anticuerpo o fragmento de unión a antígeno de acuerdo con cualquier reivindicación precedente que se une específicamente a A∀ con una afinidad de unión de al menos 10-7 M como se midió por diálisis en equilibrio o el procedimiento BIACORE cinético.

11. Un anticuerpo o fragmento de unión a antígeno de acuerdo con cualquier reivindicación precedente que se une a péptido beta amiloide (A∀) soluble.

12. Un anticuerpo o fragmento de unión a antígeno de acuerdo con cualquier reivindicación precedente que se une a péptido beta amiloide (A∀) oligomérico.

13. Un anticuerpo o fragmento de unión a antígeno de acuerdo con cualquier reivindicación precedente que captura

péptido beta amiloide (A∀) .

14. Un anticuerpo o fragmento de unión a antígeno de acuerdo con cualquier reivindicación precedente que cruza la barrera hematoencefálica en un paciente.

15. Un anticuerpo o fragmento de unión a antígeno de acuerdo con cualquier reivindicación precedente que reduce la carga de placas de péptido amiloide en un paciente.

16. Un anticuerpo o fragmento de unión a antígeno de acuerdo con cualquier reivindicación precedente para uso en la prevención o tratamiento de una enfermedad amiloidogénica en un paciente.

17. Un anticuerpo o fragmento de unión a antígeno para uso de acuerdo con la reivindicación 16 en el que la enfermedad amiloidogénica es enfermedad de Alzheimer.

18. Un anticuerpo o fragmento de unión a antígeno para uso de acuerdo con la reivindicación 16 o la reivindicación 17 en el que el anticuerpo se administra a 1 mg/kg, 10 mg/kg o 30 mg/kg.

19. Un anticuerpo o fragmento de unión a antígeno de acuerdo con cualquier reivindicación precedente para uso como un medicamento.

20. Un anticuerpo o fragmento de unión a antígeno de acuerdo con la reivindicación 19 para uso en el tratamiento de una enfermedad o trastorno amiloidogénico o relacionado con A∀.

21. Un anticuerpo o fragmento de unión a antígeno de acuerdo con la reivindicación 20 para uso en el tratamiento de enfermedad de Alzheimer

22. Un anticuerpo o fragmento de unión a antígeno para uso de acuerdo con las reivindicaciones 19-21, en el que el paciente es humano.

23. Un anticuerpo o fragmento de unión a antígeno para uso de acuerdo con las reivindicaciones 19-22, en el que el anticuerpo se administra a una dosis de 100 !g/kg a 100 mg/kg de peso corporal del paciente.

24. Un anticuerpo o fragmento de unión a antígeno para uso de acuerdo con las reivindicaciones 19-23 en el que se consigue mejora rápida de la cognición en un período de 48 horas desde la administración del anticuerpo.

25. Una composición farmacéutica que comprende un anticuerpo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-15 y un vehículo farmacéutico.

26. Una molécula de ácido nucleico aislada o moléculas de ácido nucleico aisladas que codifican el anticuerpo de una cualquiera de las reivindicaciones 1-15.

27. Una molécula o moléculas de ácido nucleico aisladas de acuerdo con la reivindicación 26 que comprenden las secuencias de nucleótidos de SEC ID Nº: 1 y SEC ID Nº: 3.

28. Un vector que comprende la molécula o moléculas de ácido nucleico de la reivindicación 26 o la reivindicación

27.

29. Una célula huésped no humana o una célula huésped humana no embrionaria aislada, que comprende la molécula o moléculas de ácido nucleico de la reivindicación 26 o la reivindicación 27.

30. Un animal transgénico no humano que expresa un polipéptido codificado por la molécula o las moléculas de ácido nucleico de la reivindicación 26 o la reivindicación 27.

31. Un procedimiento para producir un anticuerpo o fragmento del mismo de acuerdo con las reivindicaciones 1-15 que comprende cultivar una célula huésped de acuerdo con la reivindicación 29 en condiciones tales que se produzca el anticuerpo o fragmento y aislar dicho anticuerpo o fragmento del cultivo de células huésped.

Figura 1

Efecto de mAb de A CENTRALES 2B1, 1C2 y 15C11 en la memoria contextual en ratones Tg2576

Figura 2

Efecto de 15C11 de dosis baja en la memoria contextual en ratón Tg2576

Figura 3

Figura 4

Figura 5

FIGURA 6


 

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