Anticuerpos para beta-amiloide humanizados para su uso en mejorar la cognición.

Un anticuerpo 12A11 monoclonal, quimérico o humanizado que comprende CDR1,

CDR2 y CDR3 de SEC ID Nº: 2, y CDR1, CDR2 y CDR3 de SEC ID Nº: 4, en el que las CDR son como se definen por Kabat, o un fragmento de unión a antígeno del mismo, para su uso en efectuar mejora en la cognición en un sujeto que tiene un trastorno cognitivo relacionado con Aβ o un trastorno de demencia relacionado con Aβ en el plazo de 24 horas después de la administración al sujeto,

en el que dicho anticuerpo 12A11 monoclonal, quimérico o humanizado o fragmento de unión a antígeno del mismo se une específicamente a Aβ con una constante de disociación (kD) de 10-7 M o menos como se ha determinado por el procedimiento cinético BIACORE y

en el que el anticuerpo 12A11 monoclonal, quimérico o humanizado o fragmento de unión a antígeno del mismo se administra a una dosis de 300 μg/kg a 30 mg/kg de peso corporal del sujeto.

Anticuerpos para beta-amiloide humanizados para su uso en mejorar la cognición.

Antecedentes de la invención La memoria es una función cognitiva clave que implica el almacenamiento y/o recuperación por el cerebro de información recibida de experiencias pasadas. El aprendizaje, también denominado condicionamiento, es el proceso por el que se adquiere nueva información y es guardada por el sistema nervioso para formar una memoria. En pacientes con demencia, las rutas cognitivas para el aprendizaje y/o la memoria están alteradas, de forma que el paciente no logra aprender o formar nuevas memorias o recordar las antiguas. El número de individuos que presentan demencia está aumentando rápidamente, y se espera que la tasa de aumento aumente a medida que la población general continúe envejeciendo y la esperanza de vida continúe alargándose. Los pacientes con demencia requieren cuidados cada vez más costosos e intensos a medida que empeoran sus síntomas. Como tales, las intervenciones médicas que retrasan la institucionalización ayudarían a reducir las demandas de los sistemas sanitarios, además de aliviar los sufrimientos del sujeto con demencia.

El desarrollo de demencia profunda es característico de varios trastornos amiloidogénicos observados para la acumulación de depósitos de proteína amiloide en el tejido cerebral de sujetos afectados, que incluye síndrome de Down, angiopatía cerebral amiloide, demencias vasculares y enfermedad de Alzheimer (EA) . La EA es una enfermedad progresiva que produce demencia senil. En general, la enfermedad se clasifica en dos categorías: aparición tardía, que se produce en la edad anciana (+ 65 años) y aparición temprana, que se desarrolla mucho antes del periodo senil, es decir, entre 35 y 60 años.

La neurodegeneración está asociada a trastornos amiloidogénicos y otros trastornos de demencia de forma que los síntomas cognitivos empeoran progresivamente con la edad. El diagnóstico de un trastorno amiloidogénico puede normalmente solo confirmarse por la patología celular distintiva que es evidente en la autopsia del cerebro. La histopatología consiste en al menos una de las tres características principales que incluyen la presencia de ovillos neurofibrilares (NT) , la pérdida difusa de sinapsis y neuronas en los tejidos del sistema nervioso central y la presencia de placas de amiloide (también llamadas placas seniles) . Véanse generalmente Selkoe, TINS 16:403 (1993) ; Hardy y col., documento WO 92/13069; Selkoe, J. Neuropathol. Exp. Neurol. 53:438 (1994) ; Duff y col., Nature 373:476 (1995) ; Games y col., Nature 373:523 (1995) .

El principal constituyente de las placas es un péptido llamado Aβ o péptido β-amiloide. El péptido Aβ es un fragmento interno de aproximadamente 4 kDa de 39-43 aminoácidos de una glucoproteína transmembrana mayor llamada proteína precursora de amiloide (APP) . Como resultado del procesamiento proteolítico de APP por diferentes enzimas secretasas, Aβ se encuentra principalmente en tanto una forma corta, 40 aminoácidos de longitud, como una forma larga, que oscila de 42-43 aminoácidos de longitud. Parte del dominio transmembrana hidrófobo de APP se encuentra en el extremo carboxi de Aβ, y puede explicar la capacidad de Aβ para agregarse en placas, particularmente en el caso de la forma larga. La acumulación de placas de amiloide en el cerebro conduce eventualmente a muerte celular neuronal. Los síntomas físicos asociados a este tipo de deterioro neural caracterizan la EA.

Varias mutaciones dentro de la proteína APP se han correlacionado con la presencia de EA. Véanse, por ejemplo, Goate y col., Nature 349:704 (1991) (valina717 a isoleucina) ; Chartier Harlan y col., Nature 353:844 (1991) (valina717 a glicina) ; Murrell y col., Science 254:97 (1991) (valina717 a fenilalanina) ; Mullan y col., Nature Genet. 1:345 (1992) (una mutación doble que cambia lisinas595-metionina596 a asparagina595-leucina596) . Se cree que tales mutaciones producen EA por procesamiento elevado o alterado de APP a Aβ, particularmente procesamiento de APP a cantidades elevadas de la forma larga de Aβ (es decir, Aβ1-42 y Aβ1-43) . Se cree que las mutaciones en otros genes, tales como los genes presenilina, PS1 y PS2, afectan indirectamente el procesamiento de APP para generar cantidades elevadas de la forma larga de Aβ (véase Hardy, TINS 20: 154 (1997) ) .

Se han usado satisfactoriamente modelos de ratón para determinar la significancia de placas de amiloide en EA (Games y col., arriba, Johnson-Wood y col., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94:1550 (1997) ) . En particular, cuando ratones transgénicos PDAPP (que expresan una forma mutante de APP humana y desarrollan la patología de EA a una edad joven) se inyectan con la forma larga de Aβ, muestran tanto una disminución en la progresión de la patología de EA como un aumento en los títulos de anticuerpos para el péptido Aβ (Schenk y col., Nature 400, 173 (1999) ) . Los hallazgos anteriores implican a Aβ, particularmente en su forma larga, como elemento causante en EA.

El péptido Aβ pueden existir en disolución y puede detectarse en el sistema nervioso central (CNS) (por ejemplo, en líquido cefalorraquídeo (LCR) ) y plasma. Bajo ciertas condiciones, Aβ soluble se transforma en formas de hoja β tóxica fibrilar halladas en placas neuríticas y vasos sanguíneos cerebrales de pacientes con EA. Se han desarrollado varios tratamientos que intentan prevenir la formación del péptido Aβ, por ejemplo, el uso de inhibidores químicos para prevenir la escisión de APP. También se han desarrollado tratamientos inmunoterapéuticos como medio para reducir la densidad y el tamaño de placas existentes. Estas estrategias incluyen inmunización pasiva con diversos anticuerpos anti-Aβ que inducen la eliminación de depósitos de amiloide, además de inmunización activa con formas solubles del péptido Aβ para promover una respuesta humoral que incluye la generación de anticuerpos anti-Aβ y la eliminación celular de los depósitos. Tanto la inmunización activa como la pasiva se han probado en modelos de ratón de EA. En ratones PDAPP se mostró que la inmunización con Aβ prevenía el desarrollo de la formación de placas, distrofia neurítica y astrogliosis. El tratamiento de animales ancianos también redujo significativamente el grado y progresión de estas neuropatologías similares a EA. Schenk y col., arriba. También se mostró que la inmunización con Aβ reducía placas y la alteración del comportamiento en el modelo murino TgCRND8 de EA. Janus y col. (2000) Nature 408:979-982. La inmunización con Aβ también mejoró el rendimiento cognitivo y redujo la carga de amiloide en los ratones mutantes Tg 2576 APP/PS1. Morgan y col. (2000) Nature 408:982-985. También se ha investigado la inmunización pasiva de ratones transgénicos PDAPP. Se encontró, por ejemplo, que anticuerpos periféricamente administrados entraron en el sistema nervioso central (CNS) e indujeron la eliminación de placas in vivo. Bard y col. (2000) Nat. Med. 6:916-919. Se mostró adicionalmente que los anticuerpos indujeron fagocitosis mediada por receptor de Fc en ensayo ex vivo. Se ha demostrado que los anticuerpos específicos para el extremo N de Aβ42 son particularmente eficaces en reducir la placa tanto ex vivo como in vivo. Véanse la patente de EE.UU. nº

6.761.888 y Bard y col. (2003) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 100:2023-2028. Los anticuerpos específicos para la región media de Aβ42 también mostraron eficacia. Véase la patente de EE.UU. nº 6.761.888. El documento WO-A03/016467 describe un procedimiento para tratar un sujeto que tiene una enfermedad o afección relacionada con el péptido Aβ usando un anticuerpo que tiene una afinidad por Aβ soluble superior a 10-9 M. En este documento, el anticuerpo 266 mejora la cognición en ratones PDAPP.

Se han propuesto dos mecanismos para la eliminación eficaz de placas por inmunoterapéuticos, es decir, degradación central y degradación periférica. El mecanismo de degradación central se basa en anticuerpos que pueden atravesar la barrera hematoencefálica, unirse a las placas e inducir la eliminación de placas preexistentes. Se ha mostrado que la eliminación se promueve mediante una fagocitosis mediada por receptor de Fc (Bard y col. (2000) Nat. Med. 6:916-19) . El mecanismo de degradación periférica de la eliminación de Aβ se basa en una rotura del equilibrio dinámico de Aβ entre cerebro, LCR y plasma por anticuerpos anti-Aβ, conduciendo al transporte de Aβ de un compartimento al otro. Aβ centralmente derivado se transporta al LCR y el plasma en los que se degrada. Estudios recientes han concluido que Aβ soluble... [Seguir leyendo]

1. Un anticuerpo 12A11 monoclonal, quimérico o humanizado que comprende CDR1, CDR2 y CDR3 de SEC ID Nº: 2, y CDR1, CDR2 y CDR3 de SEC ID Nº: 4, en el que las CDR son como se definen por Kabat, o un fragmento de unión a antígeno del mismo, para su uso en efectuar mejora en la cognición en un sujeto que tiene un trastorno cognitivo relacionado con Aβ o un trastorno de demencia relacionado con Aβ en el plazo de 24 horas después de la administración al sujeto, en el que dicho anticuerpo 12A11 monoclonal, quimérico o humanizado o fragmento de unión a antígeno del mismo se une específicamente a Aβ con una constante de disociación (kD) de 10-7 M o menos como se ha determinado por el procedimiento cinético BIACORE y en el que el anticuerpo 12A11 monoclonal, quimérico o humanizado o fragmento de unión a antígeno del mismo se administra a una dosis de 300 µg/kg a 30 mg/kg de peso corporal del sujeto.

2. El anticuerpo 12A11 monoclonal, quimérico o humanizado, o fragmento de unión a antígeno del mismo, para uso de la reivindicación 1, que se une específicamente a Aβ con una constante de disociación (kD) de 10-8 M o menos.

3. El anticuerpo 12A11 monoclonal, quimérico o humanizado, o fragmento de unión a antígeno del mismo, para uso de la reivindicación 1, que se une específicamente a Aβ con una constante de disociación (kD) de 10-9 M o menos.

4. El anticuerpo o fragmento de unión a antígeno para uso de la reivindicación 1, en el que el sujeto tiene enfermedad de Alzheimer.

5. El anticuerpo o fragmento de unión a antígeno para su uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que el sujeto es humano.

6. El anticuerpo o fragmento de unión a antígeno para su uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en el que el anticuerpo se administra a una dosis de 1 mg/kg a 10 mg/kg de peso corporal del sujeto.

7. El anticuerpo o fragmento de unión a antígeno para su uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, que es un anticuerpo 12A11 quimérico o fragmento de unión a antígeno del mismo.

8. El anticuerpo o fragmento de unión a antígeno para uso de la reivindicación 7, en el que el anticuerpo 12A11 quimérico comprende una secuencia de la región variable como se expone en SEC ID Nº: 2 o SEC ID Nº: 4, y secuencias de la región constante de una inmunoglobulina humana.

9. El anticuerpo o fragmento de unión a antígeno para su uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, que es un anticuerpo 12A11 humanizado o fragmento de unión a antígeno del mismo.

10. El anticuerpo o fragmento de unión a antígeno para uso de la reivindicación 9, en el que el anticuerpo humanizado comprende:

(a) una cadena ligera que comprende (i) regiones determinantes de la complementariedad (CDR) de la región variable de la secuencia de la región variable de la cadena ligera de la inmunoglobulina 12A11 murina expuesta en SEC ID Nº: 2, y (ii) una región estructural variable de una secuencia de la cadena ligera de la inmunoglobulina aceptora humana; o

(b) una cadena ligera que comprende (i) regiones determinantes de la complementariedad (CDR) de la región variable de la secuencia de la región variable de la cadena ligera de la inmunoglobulina 12A11 murina como se expone en SEC ID Nº: 2, y (ii) una región estructural variable de una secuencia de la cadena ligera de la inmunoglobulina aceptora humana, a condición de que al menos un residuo de la región estructural esté sustituido con el residuo de aminoácido correspondiente de la secuencia de la región variable de la cadena ligera de la inmunoglobulina 12A11 murina, en el que el residuo de la región estructural está seleccionado del grupo que consiste en:

(i) un residuo que se une no covalentemente a antígeno directamente;

(ii) un residuo adyacente a una CDR;

(iii) un residuo que interacciona con CDR; y

(iv) un residuo que participa en la interfase VL-VH; y

(c) una cadena pesada que comprende (i) regiones determinantes de la complementariedad (CDR) de la región variable de la secuencia de la región variable de la cadena pesada de la inmunoglobulina 12A11 murina expuesta en SEC ID Nº: 4, y (ii) una región estructural variable de una secuencia de la cadena pesada de la inmunoglobulina aceptora humana; o

(d) una cadena pesada que comprende (i) regiones determinantes de la complementariedad (CDR) de la región variable de la secuencia de la región variable de la cadena pesada de la inmunoglobulina 12A11 murina como se expone en SEC ID Nº: 4, y (ii) una región estructural variable de una secuencia de la cadena pesada de la inmunoglobulina aceptora humana, a condición de que al menos un residuo de la región estructural esté

sustituido con el residuo de aminoácido correspondiente de la secuencia de la región variable de la cadena pesada de la inmunoglobulina 12A11 murina, en el que el residuo de la región estructural está seleccionado del grupo que consiste en:

(i) un residuo que se une no covalentemente a antígeno directamente;

(ii) un residuo adyacente a una CDR;

(iii) un residuo que interacciona con CDR; y

(iv) un residuo que participa en la interfase VL-VH.

11. El anticuerpo o fragmento de unión a antígeno para uso de la reivindicación 9, en el que el anticuerpo humanizado comprende:

(a) cadena ligera que comprende (i) regiones determinantes de la complementariedad (CDR) de la región variable de la secuencia de la región variable de la cadena ligera de la inmunoglobulina 12A11 murina expuesta como SEC ID Nº: 2, y (ii) una región estructural variable de una secuencia de la cadena ligera de la inmunoglobulina aceptora humana, a condición de que al menos un residuo de la región estructural esté sustituido con el residuo de aminoácido correspondiente de la secuencia de la región variable de la cadena ligera de 12A11 murina, en el que el residuo de la región estructural es un residuo que puede afectar la conformación o función de la región variable de la cadena ligera como se ha identificado por análisis de un modelo tridimensional de la región variable de la cadena ligera de la inmunoglobulina 12A11; y

(b) una cadena pesada que comprende (i) regiones determinantes de la complementariedad (CDR) de la región variable de la secuencia de la región variable de la cadena pesada de la inmunoglobulina 12A11 murina expuesta como SEC ID Nº: 4, y (ii) una región estructural variable de una cadena pesada de la inmunoglobulina aceptora humana, a condición de que al menos un residuo de la región estructural esté sustituido con el residuo de aminoácido correspondiente de la secuencia de la región variable de la cadena pesada de 12A11 murina, en el que el residuo de la región estructural es un residuo que puede afectar la conformación o función de la región variable de la cadena pesada como se ha identificado por análisis de un modelo tridimensional de la región variable de la cadena pesada de la inmunoglobulina 12A11.

12. El anticuerpo o fragmento de unión a antígeno para uso de la reivindicación 9, en el que el anticuerpo humanizado comprende:

(a) cadena ligera que comprende (i) regiones determinantes de la complementariedad (CDR) de la región variable de la secuencia de la región variable de la cadena ligera de la inmunoglobulina 12A11 murina expuesta como SEC ID Nº: 2, y (ii) una región estructural variable de una secuencia de la cadena ligera de la inmunoglobulina aceptora humana, a condición de que al menos un residuo de la región estructural esté sustituido con el residuo de aminoácido correspondiente de la secuencia de la región variable de la cadena ligera de 12A11 murina, en el que el residuo de la región estructural está seleccionado del grupo que consiste en un residuo que puede interaccionar con antígeno, un residuo proximal al sitio de unión a antígeno, unresiduo que puede interaccionar con una CDR, un residuo adyacente a una CDR, un residuo dentro de 6 Å de un residuo de CDR, un residuo canónico, un residuo de zona vernier, un residuo de compactación entre cadenas, un residuo raro y un residuo de sitio de glucosilación sobre la superficie del modelo estructural; y

(b) una cadena pesada que comprende (i) regiones determinantes de la complementariedad (CDR) de la región variable de la secuencia de la región variable de la cadena pesada de la inmunoglobulina 12A11 murina expuesta como SEC ID Nº: 4, y (ii) una región estructural variable de una cadena pesada de la inmunoglobulina aceptora humana, a condición de que al menos un residuo de la región estructural esté sustituido con el residuo de aminoácido correspondiente de la secuencia de la región variable de la cadena pesada de 12A11 murina, en el que el residuo de la región estructural está seleccionado del grupo que consiste en un residuo que puede interaccionar con antígeno, un residuo proximal al sitio de unión a antígeno, un residuo que puede interaccionar con una CDR, un residuo adyacente a una CDR, un residuo dentro de 6 Å de un residuo de CDR, un residuo canónico, un residuo de zona vernier, un residuo de compactación entre cadenas, un residuo raro y un residuo de sitio de glucosilación sobre la superficie del modelo estructural.

13. El anticuerpo o fragmento de unión a antígeno para uso de la reivindicación 9, en el que el anticuerpo humanizado comprende:

(a) una cadena ligera que comprende (i) regiones determinantes de la complementariedad (CDR) de la región variable de la secuencia de la región variable de la cadena ligera de la inmunoglobulina 12A11 murina expuesta como SEC ID Nº: 2, y (ii) una región estructural variable de una cadena ligera de la inmunoglobulina aceptora humana, en el que la región está sustituida en al menos una posición seleccionada del grupo que consiste en la posición 2, 4, 36, 38, 40, 44, 46, 47, 48, 49, 64, 66, 68, 69, 71, 87 y 98 de la cadena ligera como se numera según Kabat; y

(b) una cadena pesada que comprende (i) regiones determinantes de la complementariedad (CDR) de la región variable de la secuencia de la región variable de la cadena pesada de la inmunoglobulina 12A11 murina expuesta como SEC ID Nº: 4, y (ii) una región estructural variable de una cadena pesada de la

inmunoglobulina aceptora humana, en el que la región estructural está sustituida en al menos una posición seleccionada del grupo que consiste en la posición 2, 24, 26, 27, 28, 29, 37, 39, 45, 47, 48, 67, 71, 73, 78, 91, 93, 94 y 103 de la cadena pesada como se numera según Kabat.

14. El anticuerpo o fragmento de unión a antígeno para uso de la reivindicación 9, en el que el anticuerpo humanizado comprende:

(a) una cadena ligera humanizada que comprende tres regiones determinantes de la complementariedad (CDR1, CDR2 y CDR3) que tienen secuencias de aminoácidos de las regiones determinantes de la complementariedad correspondientes del dominio variable de la cadena ligera de inmunoglobulina 12A11 murina designado SEC ID Nº: 2, y una región estructural de la región variable de una secuencia de la región estructural de la región variable de la cadena ligera humana, a condición de que al menos un residuo de la región estructural seleccionado del grupo que consiste en un residuo canónico, un residuo de vernier, un residuo de compactación y un residuo raro esté ocupado por el mismo residuo de aminoácido presente en la posición equivalente de la región estructural de la región variable de la cadena ligera de la inmunoglobulina 12A11; y

(b) una cadena pesada humanizada que comprende tres regiones determinantes de la complementariedad (CDR1, CDR2 y CDR3) que tienen secuencias de aminoácidos de las regiones determinantes de la complementariedad correspondientes del dominio variable de la cadena pesada de inmunoglobulina 12A11 murina designado SEC ID Nº: 4, y una región estructural de la región variable de una secuencia de la región estructural de la región variable de la cadena pesada humana, a condición de que al menos un residuo de la región estructural seleccionado de un segundo grupo que consiste en un residuo canónico, un residuo de vernier, un residuo de compactación y un residuo raro esté ocupado por el mismo residuo de aminoácido presente en la posición equivalente de la región estructural de la región variable de la cadena pesada de la inmunoglobulina 12A11; en el que el anticuerpo 12A11 humanizado se une específicamente a péptido beta-amiloide (“Aβ”) con constante de disociación (kD) de 10-7 M o menos, en el que el anticuerpo 12A11 humanizado tiene la cadena ligera con un dominio variable designado SEC ID Nº: 7 y la cadena pesada con un dominio variable designado SEC ID Nº: 36.

15. El anticuerpo o fragmento de unión a antígeno para uso de la reivindicación 14, en el que la región estructural de la región variable de la cadena ligera humana es de una región variable de la cadena ligera kappa.

16. El anticuerpo o fragmento de unión a antígeno para uso de la reivindicación 14, en el que la región estructural de la región variable de la cadena pesada humana es de una región variable de la cadena pesada de IgG1.

17. El anticuerpo o fragmento de unión a antígeno para uso de la reivindicación 14, en el que la región estructural de la región variable de la cadena ligera es de una cadena ligera de inmunoglobulina humana que tiene al menos el 70% de identidad de secuencias con la secuencia de la cadena ligera del anticuerpo 12A11 murino.

18. El anticuerpo o fragmento de unión a antígeno para uso de la reivindicación 14, en el que la región estructural de la región variable de la cadena pesada es de una cadena pesada de inmunoglobulina humana que tiene al menos el 70% de identidad de secuencias con la secuencia de la cadena pesada de la inmunoglobulina 12A11 murina.

19. El anticuerpo o fragmento de unión a antígeno para uso de la reivindicación 14, en el que la cadena ligera humanizada comprende regiones determinantes de la complementariedad que son idénticas a las regiones determinantes de la complementariedad correspondientes de la cadena pesada de 12A11, y la cadena pesada humanizada comprende regiones determinantes de la complementariedad que son idénticas a las regiones determinantes de la complementariedad correspondientes de la cadena pesada de 12A11.

20. El anticuerpo o fragmento de unión a antígeno para uso de la reivindicación 9, en el que el anticuerpo humanizado comprende las regiones determinantes de la complementariedad (CDR1, CDR2 y CDR3) de la secuencia de la cadena ligera variable 12A11 expuesta como SEC ID Nº: 2.

21. El anticuerpo o fragmento de unión a antígeno para uso de la reivindicación 9, en el que el anticuerpo humanizado comprende las regiones determinantes de la complementariedad (CDR1, CDR2 y CDR3) de la secuencia de la cadena pesada variable de 12A11 expuesta como SEC ID Nº: 4.

22. El anticuerpo o fragmento de unión a antígeno para uso de la reivindicación 9, en el que el anticuerpo humanizado comprende una región variable que comprende regiones determinantes de la complementariedad (CDR) correspondientes a CDR de un anticuerpo 12A11 y en el que dicho anticuerpo 12A11 humanizado se une específicamente a péptido beta-amiloide (Aβ) .

23. El anticuerpo o fragmento de unión a antígeno para uso de la reivindicación 9, en el que el anticuerpo humanizado comprende una secuencia de aminoácidos de la cadena ligera variable expuesta como SEC ID Nº: 7 y que tiene una secuencia de aminoácidos de la cadena pesada variable seleccionada del grupo que consiste en SEC

ID Nº: 10, SEC ID Nº: 13, SEC ID Nº: 14, SEC ID Nº: 15 y SEC ID Nº: 36.

24. Un polipéptido aislado que comprende los aminoácidos 1-120 de SEC ID Nº: 36 y SEC ID Nº: 7.

25. Una molécula de ácido nucleico aislada que codifica el polipéptido de la reivindicación 26.

26. Una molécula de ácido nucleico aislada que codifica los aminoácidos 1-120 de SEC ID Nº: 36.

27. Una molécula de ácido nucleico aislada que comprende los residuos 1-417 de SEC ID Nº: 37.

28. Un vector que comprende la molécula de ácido nucleico de cualquiera de las reivindicaciones 25 a 27.

29. Una célula huésped no humana que comprende la molécula de ácido nucleico de cualquiera de las reivindicaciones 25 a 27.

30. Un animal transgénico no humano que expresa el polipéptido de la reivindicación 24.

31. El animal transgénico de la reivindicación 32, en el que el polipéptido se expresa en la leche de dicho animal.

32. Un procedimiento de producción de un anticuerpo, o fragmento del mismo, que comprende cultivar la célula huésped de la reivindicación 29, que comprende el ácido nucleico de la reivindicación 25, en condiciones de forma que el anticuerpo o fragmento se produzca, y aislar dicho anticuerpo de la célula huésped o cultivo.