Determinación de la prognosis de un paciente sometido a tratamiento para la enfermedad de Alzheimer.

Un procedimiento para determinar la prognosis de un paciente sometido a tratamiento para la enfermedad de Alzheimer,

que comprende medir una muestra de suero del paciente para inmunoreactividad contra el péptido Aß, en donde una cantidad del suero del paciente de inmunoreactividad de al menos cuatro veces un nivel de control de la línea base de inmunoreactividad del suero es indicativo de una prognosis de estado mejorado con respecto a dicha enfermedad de Alzheimer.

Determinación de la prognosis de un paciente sometido a tratamiento para la enfermedad de Alzheimer.

La invención se refiere a procedimientos de determinar la prognosis de un paciente sometido a tratamiento para la enfermedad de Alzheimer.

Antecedentes de la invención Amiloidosis es un término general que describe un número de enfermedades caracterizadas por la deposición extracelular de fibrillas de proteína, que forman numerosos "depósitos amiloides, " que se pueden producir en sitios localizados o sistémicos. La composición fibrilar de éstos es una característica de identificación para las diferentes formas de enfermedad amiloide. Por ejemplo, depósitos intracerebrales y cerebrovasculares compuestos principales de fibrillas de péptido beta amiloide (β -AP) son características de enfermedad de Alzheimer (tanto formas familiares como esporádicas) , péptido de proteína amiloide de islotes (IAPP; amilina) es característica de las fibrillas en los depósitos de células de islotes pancreáticos asociados a la diabetes de tipo 11, y 2microglobulina es un componente principal de depósitos de amiloides que se forman como consecuencia de un tratamiento de hemodiálisis a largo plazo. Más recientemente, las enfermedades asociadas a priones, tal como la enfermedad de Creutzfeld-Jacob, también se han reconocido como enfermedades amiloides.

Las diversas formas de enfermedad de se han dividido en clases, principalmente en la base a si la amiloidosis está asociada o no a una enfermedad sistema subyacente. De este modo, ciertos trastornos se consideran que son amiloidosis primaria, en las que no existe evidencia de enfermedad preexistente o coexistente. En general, la amiloidosis primaria de la enfermedad se caracterizan por la presencia de (tipo AL) fibrillas de proteína de "tipo de cadena ligera de amiloide", así llamado por la homología de la región N-terminal de las fibrillas AL con el fragmento variable de la cadena ligera de inmunoglobulina (kappa o lambda) .

La amiloidosis secundaria o "reactiva" se caracteriza por deposición de fibrillas de tipo AA derivadas de proteína A amiloide de suero (ApoSSA) . Estas formas de amiloidosis se caracterizan por un estado patológico inflamatorio o infeccioso crónico subyacente (por ejemplo, artritis reumatoide, osteomielitis, tuberculosis, lepra) . caracterizadas por un estado patológico inflamatorio o infeccioso crónico subyacente (por ejemplo, artritis reumatoide, osteomielitis , tuberculosis, lepra) .

La amiloidosis de herencia familiar puede estar asociada a depósitos neuropáticos, renales, o cardiovasculares del tipo transtiretina ATTR. Otras amiloidosis de herencia familiar incluyen otros síndromes y pueden tener componentes amiloides (por ejemplo, fiebre Mediterránea familiar que se caracteriza por fibrillas AA) . Otras formas de amiloidosis incluyen formas locales, caracterizadas por depósitos focales, a menudo de tipo tumoral que se producen en órganos aislados. Otras de amiloidosis están asociadas a la edad, y se caracterizan comúnmente por formación de placa en el corazón o cerebro. También son comunes depósitos amiloides asociadosa hemodiálisis a largo plazo. Éstas y otras formas de enfermedad amiloide se resumen en la Tabla 1. (Tan, S. Y. y Pepys, Histopatología 25: 403 - 414, 1994; Harrison's Handbook of Internal Medicine, 13ª Ed., lsselbacher, K.J., et al, eds, McGraw-Hill, San Francisco, 1995) .

A menudo, las fibrillas que forman el volumen de un depósito de amiloide se derivan de una o más proteínas o péptidos precursores primarios, y están usualmente asociados a glicosaminoglicanos sulfatados. Además, los depósitos de amiloides pueden incluir proteínas y péptidos secundarios de diversos tipos, junto con otros componentes, tales como proteoglicanos, gangliósidos y otros azúcares, como se describe en más detalle en las secciones que siguen.

Actualmente, no existen tratamientos específicos, dirigidos a amiloides para ninguna de las enfermedades de amiloide. Cuando existe un estado patológico subyacente o asociado, la terapia se dirige a la disminución de la producción de proteína amiloidogénica mediante tratamiento de la enfermedad subyacente. Esto se ejemplifica mediante el tratamiento de tuberculosis con antibióticos, reduciendo por lo tanto la carga micobacteriana, que da como resultado la reducción de inflamación y en la reducción asociada de proteína SSA. En el caso de amiloide Al debido a mieloma múltiple, se administra quimioterapia a pacientes, provocando una reducción en células de plasma y una reducción de niveles de inmunoglobulina de mieloma. A medidas que estos niveles disminuyen, el amiloide AL se puede eliminar. Las solicitudes de patente de Estados Unidos de propiedad común USSN 09/201430, presentada el 30 de noviembre de 1998 y USSN 09/322289, presentada el 28 de mayo de1999 revelan que la carga de placa amiloide asociada a la enfermedad de Alzheimer se puede reducir en gran medida (y prevenir) mediante la administración de agentes que producen o confieren una respuesta inmune dirigida al péptido βamiloide (Aβ) y sus fragmentos. La WO 99/27944 divulga composiciones y procedimientos para el tratamiento de enfermedades amiloidogénicas administrando un agente que induce una respuesta inmune beneficiosa contra un depósito amiloide en el paciente. Es el descubrimiento de la presente divulgación que la inducción de una respuesta inmune a varios componentes de la placa amiloide es efectivo para tratar una amplia gama de enfermedades amiloides.

Sumario de la invención La invención proporciona un procedimiento para determinar la prognosis de un paciente sometido a tratamiento para la enfermedad de Alzheimer, que comprende medir una muestra de suero del paciente para inmunorreactividad contra el péptido Aβ, en donde una cantidad de suero del paciente de inmunorreactividad de al menos cuatro veces un nivel de control de la línea de base de la inmunorreactividad del suero es indicativa de una prognosis de estado mejorado con respecto a dicha enfermedad de Alzheimer.

La presente divulgación se dirige a composiciones farmacéuticas y procedimientos para tratar numerosas enfermedades amiloides. De acuerdo con un aspecto, la divulgación incluye composiciones farmacéuticas que incluyen, como un ingrediente activo, un agente que es efectivo para inducir una respuesta inmune contra un componente amiloide en un paciente. Tales composiciones también incluirán excipientes y en las realizaciones preferidas incluirán adyuvantes. En realizaciones adicionales preferidas, los adyuvantes incluyen, por ejemplo, hidróxido de aluminio, fosfato de aluminio, MPL™, QS-21 (Stírnulon™) o adyuvante de Freund incompleto. De acuerdo con una realización relacionada, tales composiciones farmacéuticas pueden incluir una pluralidad de agentes eficaces para inducir una respuesta inmune contra más de un componente amiloide en el paciente.

En una realización relacionada el agente es eficaz para producir una respuesta inmune dirigida contra un componente amiloide de péptido o proteína de fibrilla. Preferiblemente, tal péptido o proteína de fibrilla se deriva de una proteína precursora de fibrilla conocida que está asociada a ciertas formas de enfermedades amiloides, como se describe en el presente documento. Tales proteínas precursoras incluyen, pero no se limitan a, proteína A amiloide de suero (ApoSSA) , cadena ligera de inmunoglobulina, cadena pesada de inmunoglobulina, ApoA1, Transtirretina, Lisozima, cadena α de fibrinógeno, gelsolina, cistatina C, Precursor de proteína β amiloide (β-APP) , Beta2 microglobulina, proteína precursora de priones (PrP) , factor natriurético atrial, queratina, polipéptido amiloide de islotes, una hormona de péptido, y sinucleina. En una realización preferida, el agente es eficaz para inducir una respuesta inmune dirigida contra un neoepítopo formado por una proteína o péptido de fibrilla, con respecto a una proteína precursora de fibrilla. Esto es, como se describe en más detalle en el presente documento, muchos péptidos o proteínas formadores de fibrilla son fragmentos de tales proteínas precursoras, tales como las enumeradas anteriormente. Cuando se forman tales fragmentos, tal como mediante escisión proteolítica, se puede revelar que no están presentes epítopos en el precursor y por lo tanto no están inmunológicamente disponibles para el sistema inmune cuando el fragmento es una parte de la proteína precursora. Los agentes dirigidos a tales epítopos se pueden preferir agentes terapéuticos, ya que ellos es menos probable que induzcan una respuesta autoinmune en el paciente.

De acuerdo con una realización relacionada, las composiciones farmacéuticas de la divulgación incluyen agentes dirigidos a componentes... [Seguir leyendo]

1. Un procedimiento para determinar la prognosis de un paciente sometido a tratamiento para la enfermedad de Alzheimer, que comprende medir una muestra de suero del paciente para inmunoreactividad contra el péptido Aβ, en donde una cantidad del suero del paciente de inmunoreactividad de al menos cuatro veces un nivel de control de la línea base de inmunoreactividad del suero es indicativo de una prognosis de estado mejorado con respecto a dicha enfermedad de Alzheimer.

2. El procedimiento de la reivindicación 1, en donde dicha cantidad de suero del paciente de inmunoreactividad contra Aβ está caracterizada por un título de suero de al menos alrededor de 1:1000.

3. El procedimiento de la reivindicación 1, en donde dicha cantidad de suero del paciente de inmunoreactividad contra Aβ está caracterizada por un título de suero de al menos 1:5000.

4. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde el paciente es sintomático para la enfermedad de Alzheimer.

5. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde el tratamiento es terapéutico y el paciente es sintomático para la enfermedad de Alzheimer.

6. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde el paciente es asintomático para la enfermedad de Alzheimer.

7. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde el tratamiento es profiláctico y el paciente es asintomático para la enfermedad de Alzheimer.

8. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde el nivel de control de la línea base de la inmunoreactividad del suero es el valor de la línea base del paciente de inmunoreactividad contra el péptido Aβ antes de someterse a tratamiento.

9. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde el nivel de control de la línea base de la inmunoreactividad del suero se determina de una población de control.

10. El procedimiento de la reivindicación 9, en donde los miembros de la población de control no han recibido tratamiento previo.

11. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en donde el tratamiento es inmunización activa con

un péptido Aβ.

12. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en donde el tratamiento es inmunización pasiva con un anticuerpo anti-Aβ.