Prevención y tratamiento de enfermedad amiloidogénica.

Una composición farmacéutica que comprende un agente efectivo para inducir una respuesta inmune contra la Aβ

en un paciente, para el uso en terapia, en donde el agente es:

(i) Aß o un fragmento de la misma, en donde el fragmento está ligado a un portador que ayuda a producir larespuesta inmune y/o la Aß o un fragmento de la misma es administrada en combinación con un adyuvanteque potencia la respuesta inmune;

(ii) un multímero de (i); o

(iii) un anticuerpo intacto a Aβ.

Tipo: Patente Europea. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: E10182575.

Solicitante: JANSSEN ALZHEIMER IMMUNOTHERAPY.

Nacionalidad solicitante: Irlanda.

Dirección: Airton Road, Tallaght Dublin 24 IRLANDA.

Inventor/es: SCHENK, DALE, B..

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K33/06 SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L;   composiciones a base de jabón C11D). › A61K 33/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes activos inorgánicos. › Aluminio, calcio o magnesio; Sus compuestos.
  • A61K38/00 A61K […] › Preparaciones medicinales que contienen péptidos (péptidos que contienen ciclos beta-lactama A61K 31/00; dipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina 2,5-dionas, A61K 31/00; péptidos basados en la ergolina A61K 31/48; que contienen compuestos macromoleculares que tienen unidades aminoácido repartidas estadísticamente A61K 31/74; preparaciones medicinales que contienen antígenos o anticuerpos A61K 39/00; preparaciones medicinales caracterizadas por los ingredientes no activos, p. ej. péptidos como soportes de fármacos, A61K 47/00).
  • A61K38/17 A61K […] › A61K 38/00 Preparaciones medicinales que contienen péptidos (péptidos que contienen ciclos beta-lactama A61K 31/00; dipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina 2,5-dionas, A61K 31/00; péptidos basados en la ergolina A61K 31/48; que contienen compuestos macromoleculares que tienen unidades aminoácido repartidas estadísticamente A61K 31/74; preparaciones medicinales que contienen antígenos o anticuerpos A61K 39/00; preparaciones medicinales caracterizadas por los ingredientes no activos, p. ej. péptidos como soportes de fármacos, A61K 47/00). › que provienen de animales; que provienen de humanos.
  • A61K38/19 A61K 38/00 […] › Citoquinas; Linfoquinas; Interferones.
  • A61K38/28 A61K 38/00 […] › Insulinas.
  • A61K39/00 A61K […] › Preparaciones medicinales que contienen antígenos o anticuerpos (materiales para ensayos inmunológicos G01N 33/53).
  • A61K39/39 A61K […] › A61K 39/00 Preparaciones medicinales que contienen antígenos o anticuerpos (materiales para ensayos inmunológicos G01N 33/53). › caracterizados por los aditivos inmunoestimulantes, p. ej. por los adyuvantes químicos.
  • A61K39/395 A61K 39/00 […] › Anticuerpos (aglutininas A61K 38/36 ); Inmunoglobulinas; Inmunosuero, p. ej. suero antilinfocitario.
  • A61K47/02 A61K […] › A61K 47/00 Preparaciones medicinales caracterizadas por los ingredientes no activos utilizados, p. ej. portadores, aditivos inertes. › Compuestos inorgánicos.
  • A61K47/24 A61K 47/00 […] › que contienen átomos distintos al carbono, hidrógeno, halógenos, oxígeno, nitrógeno o azufre.
  • A61K47/34 A61K 47/00 […] › Compuestos macromoleculares obtenidos por reacciones distintas a aquellas en las que intervienen solamente enlaces insaturados carbono-carbono.
  • A61K9/26 A61K […] › A61K 9/00 Preparaciones medicinales caracterizadas por un aspecto particular. › Partículas distintas en una matriz soporte.
  • A61P25/28 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.A61P 25/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso. › de los problemas neurodegenerativos del sistema nervioso central, p. ej. noótropos, activadores del conocimiento, medicamentos para el tratamiento del Alzheimer o de otras formas de demencia.
  • C07H21/04 SECCION C — QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07H AZUCARES; SUS DERIVADOS; NUCLEOSIDOS; NUCLEOTIDOS; ACIDOS NUCLEICOS (derivados de ácidos aldónicos o sacáricos C07C, C07D; ácidos aldónicos, ácidos sacáricos C07C 59/105, C07C 59/285; cianohidrinas C07C 255/16; glicales C07D; compuestos de constitución indeterminada C07G; polisacáridos, sus derivados C08B; ADN o ARN concerniente a la ingeniería genética, vectores, p. ej. plásmidos o su aislamiento, preparación o purificación C12N 15/00; industria del azúcar C13). › C07H 21/00 Compuestos que contienen al menos dos unidades mononucleótido que tienen cada una grupos fosfato o polifosfato distintos unidos a los radicales sacárido de los grupos nucleósido, p. ej. ácidos nucleicos. › con desoxirribosilo como radical sacárido.
  • C07K14/47 C07 […] › C07K PEPTIDOS (péptidos que contienen β -anillos lactamas C07D; ipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina diones-2,5, C07D; alcaloides del cornezuelo del centeno de tipo péptido cíclico C07D 519/02;   proteínas monocelulares, enzimas C12N; procedimientos de obtención de péptidos por ingeniería genética C12N 15/00). › C07K 14/00 Péptidos con más de 20 aminoácidos; Gastrinas; Somatostatinas; Melanotropinas; Sus derivados. › de mamíferos.
  • C07K16/18 C07K […] › C07K 16/00 Inmunoglobulinas, p. ej. anticuerpos mono o policlonales. › contra materiales animales o humanos.
  • C07K16/40 C07K 16/00 […] › contra enzimas.
  • C12N15/09 C […] › C12 BIOQUIMICA; CERVEZA; BEBIDAS ALCOHOLICAS; VINO; VINAGRE; MICROBIOLOGIA; ENZIMOLOGIA; TECNICAS DE MUTACION O DE GENETICA.C12N MICROORGANISMOS O ENZIMAS; COMPOSICIONES QUE LOS CONTIENEN (biocidas, productos que repelen o atraen a los animales nocivos, o reguladores del crecimiento de los vegetales, que contienen microorganismos virus, hongos microscópicos, enzimas, productos de fermentación o sustancias obtenidas por o extraídas de microorganismos o sustancias animales A01N 63/00; preparaciones de uso médico A61K; fertilizantes C05F ); PROPAGACION,CULTIVO O CONSERVACION DE MICROORGANISMOS; TECNICAS DE MUTACION O DE INGENIERIA GENETICA; MEDIOS DE CULTIVO (medios para ensayos microbiológicos C12Q 1/00). › C12N 15/00 Técnicas de mutación o de ingeniería genética; ADN o ARN relacionado con la ingeniería genética, vectores, p. ej. plásmidos, o su aislamiento, su preparación o su purificación; Utilización de huéspedes para ello (mutantes o microorganismos modificados por ingeniería genética C12N 1/00, C12N 5/00, C12N 7/00; nuevas plantas en sí A01H; reproducción de plantas por técnicas de cultivo de tejidos A01H 4/00; nuevas razas animales en sí A01K 67/00; utilización de preparaciones medicinales que contienen material genético que es introducido en células del cuerpo humano para tratar enfermedades genéticas, terapia génica A61K 48/00; péptidos en general C07K). › Tecnología del ADN recombinante.
  • G01N33/15 SECCION G — FISICA.G01 METROLOGIA; ENSAYOS.G01N INVESTIGACION O ANALISIS DE MATERIALES POR DETERMINACION DE SUS PROPIEDADES QUIMICAS O FISICAS (procedimientos de medida, de investigación o de análisis diferentes de los ensayos inmunológicos, en los que intervienen enzimas o microorganismos C12M, C12Q). › G01N 33/00 Investigación o análisis de materiales por métodos específicos no cubiertos por los grupos G01N 1/00 - G01N 31/00. › preparaciones medicinales.
  • G01N33/50 G01N 33/00 […] › Análisis químico de material biológico, p. ej. de sangre, de orina; Investigación o análisis por métodos en los que interviene la formación de uniones bioespecíficas con grupos coordinadores; Investigación o análisis inmunológico (procedimientos de medida, de investigación o análisis diferentes de los procedimientos inmunológicos en los que intervienen enzimas o microorganismos, composiciones o papeles reactivos a este efecto; procedimientos para preparar estas composiciones, procedimientos de control sensibles a las condiciones del medio en los procedimientos microbiológicos o enzimáticos C12Q).
  • G01N33/53 G01N 33/00 […] › Ensayos inmunológicos; Ensayos en los que interviene la formación de uniones bioespecíficas; Materiales a este efecto.
  • G01N33/567 G01N 33/00 […] › utilizando un extracto de tejido o de órgano como agente de unión.

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Fragmento de la descripción:

DESCRICIÓN

Prevención y tratamiento de enfermedad amiloidogénica

CAMPO TÉCNICO

La invención se refiere a los campos técnicos de inmunología y medicina.

ANTECEDENTES

La enfermedad de Alzheimer (EA) es una enfermedad progresiva que da como resultado demencia senil. Véanse generalmente Selkoe, TINS 16, 403-409 (1993) ; Hardy et al., documento WO 92/13069; Selkoe, J. Neuropathol. Exp. Neurol. 53, 438-447 (1994) ; Duff et al., Nature 373, 476-477 (1995) ; Games et al., Nature 373, 523 (1995) . En líneas generales, la enfermedad cae dentro de dos categorías: comienzo tardío, que se produce en ancianos (65 o más años de edad) y comienzo temprano, que se desarrolla mucho antes del periodo senil, es decir, entre los 35 y los 60 años de edad. En ambos tipos de enfermedad, la patología es la misma, pero las anomalías tienden a ser más graves y extendidas en los casos que comienzan en una edad más temprana. La enfermedad está caracterizada por dos tipos de lesiones en el cerebro, placas seniles y ovillos neurofibrilares. Las placas seniles son zonas de neurópilos desorganizados de hasta 150 μm de ancho con depósitos amiloides extracelulares en el centro visibles mediante análisis microscópico de cortes de tejido cerebral. Los ovillos neurofibrilares son depósitos intracelulares de la proteína tau que consiste en dos filamentos enrollados uno alrededor del otro en pares.

El constituyente principal de las placas es un péptido denominado péptido Aº o º-amiloide. El péptido Aº es un fragmento interno de 39-43 aminoácidos de una proteína precursora denominada proteína precursora de amiloide (APP) . Varias mutaciones dentro de la proteína APP se han correlacionado con la presencia de la enfermedad de Alzheimer. Véanse, por ejemplo, Goate et al., Nature 349, 704 (1991) (de valina717 a isoleucina) ; Chartier Harlan et al. Nature 353, 844 (1991) ) (de valina717 a glicina) ; Murrell et al., Science 254, 97 (1991) (de valina717 a fenilalanina) ; Mullan et al., Nature Genet. 1, 345 (1992) (una mutación doble que cambia de lisina595-metionina596 a asparagina595leucina596) . Se cree que tales mutaciones producen la enfermedad de Alzheimer aumentando o alterando el procesamiento de APP en Aº, particularmente el procesamiento de APP a cantidades crecientes de la forma larga de Aº (es decir, Aº1-42 y Aº1-43) . Se cree que las mutaciones en otros genes, tales como los genes de presenilina, PS1 y PS2, afectan indirectamente al procesamiento de APP para generar cantidades crecientes de la forma larga Aº (véase Hardy, TINS 20, 154 (1997) ) . Estas observaciones indican que Aº, y particularmente su forma larga, es un elemento causante de la enfermedad de Alzheimer.

La EP-A-0683234 divulga anticuerpos que tienen especificidad de enlace para la º-amiloide. Combinar estos anticuerpos proporciona un método de ensayo por el que la º-amiloide puede ser determinada específicamente con una alta sensibilidad. Este método es útil para diagnosticar enfermedades en las que participa la º-amiloide o un derivado, como la enfermedad de Alzheimer, y los anticuerpos son útiles para desarrollar agentes preventivos o terapéuticos para la enfermedad de Alzheimer.

La WO-A-91/16819 describe un método y composición para el alivio de estados de enfermedad asociados con la acumulación anormal y/o la organización molecular de la proteína beta amiloide, como las manifestadas en la enfermedad de Alzheimer y otros trastornos amiloideos del SNC. La invención comprende la administración de un nivel bajo de proteína beta amiloide, o un derivado de la misma, que ralentiza o revierte la pérdida o función neuronal.

La WO-A-95/23166 describe análogos de epítopos de células T sintéticos de epítopos ce células T naturales que están parcial o completamente modificados de forma inversa o retro-inversa respecto al epítopo de células T natural mostrados como efectivos como epítopos de células T. Estos análogos de epítopos de células T estimulan la receptividad inmune cuando se usan en lugar de sus contrapartidas de epítopos de de células T naturales en vacunas. La invención además describe el uso de estos análogos de epítopos de células T, a vacunas que comprenden los análogos de epítopos de células T, a métodos de preparar vacunas que comprenden estos análogos de epítopos de células T, y a anticuerpos generados usando estos análogos de epítopos de células T.

Johnson-Wood y otros (Proc Natl Acad Sci USA 1997 Feb 18;94 (4) :1550-5) midió los niveles de APP y sus metabolitos amiloidogénicos en regiones cerebrales de ratones transgénicos PDAPP (que sobreexpresan la proteína precursora amiloide humana APP717V -gt;F) entre 4 y 18 meses de edad. Los autores concluyeron que las similitudes observadas entre los ratones PDAP y la enfermedad de Alzheimer humana, con respecto a la deposición Aº42 que tiene lugar de una forma temporal y regionalmente específica, además validan el uso del modelo PDAPP para entender los procesos relacionados con la enfermedad.

McMichael, documento EP 526.511, propone la administración de dosificaciones homeopáticas (inferiores a o iguales a 10-2 mg/día) de Aº a pacientes con EA establecida previamente. En un ser humano típico con aproximadamente 5 litros de plasma, podría esperarse que incluso el límite superior de esta dosificación generase una concentración no superior a 2 pg/ml. La concentración normal de Aº en el plasma humano normalmente está en el intervalo de 50-200 pg/ml (Seubert et al., Nature 359, 325-327 (1992) ) . Dado que la dosificación propuesta del documento EP 526.511 apenas alteraría el nivel de A circulante endógeno y dado que el documento EP 526.511 no recomienda el uso de un adyuvante, no parece plausible que pudiera resultar ningún beneficio terapéutico.

En contraposición, la presente invención se refiere al tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y de otras enfermedades amiloidogénicas mediante la administración de un anticuerpo para A a un paciente en condiciones que generen una respuesta inmunitaria beneficiosa en el paciente. La invención cumple así una necesidad que viene de antiguo de regímenes terapéuticos para evitar o mejorar la neuropatología de la enfermedad de Alzheimer.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN REIVINDICADA

En un aspecto, la invención proporciona una composición farmacéutica como se define en la reivindicación 1, para el uso en terapia. La composición farmacéutica es útil en los métodos de prevención o tratamiento de una enfermedad caracterizada por depósito amiloide en un paciente. Tales métodos incluyen inducir una respuesta inmunitaria contra un componente peptídico de un depósito amiloide en el paciente. Dicha inducción puede ser activa por la administración de un inmunógeno o pasiva por al administración de un anticuerpo, En algunos pacientes, el depósito amiloide es el péptido A agregado y la enfermedad es la enfermedad de Alzheimer. En algunos métodos, el paciente es asintomático. En algunos métodos, el paciente es menor de 50 años de edad. En algunos métodos, el paciente tiene factores de riesgo heredados que indican propensión a la enfermedad de Alzheimer. Tales factores de riesgo incluyen alelos variantes en el gen de la presenilina PS1 o PS2 y formas variantes de APP. En otros métodos, el paciente no tiene factores de riesgo conocidos para la enfermedad de Alzheimer.

Para el tratamiento de pacientes que sufren de enfermedad de Alzheimer, un régimen de tratamiento implica administrar una dosis de péptido A al paciente para inducir la respuesta inmune. En algunos métodos, el péptido A es administrado con un adyuvante que potencia la respuesta inmune al péptido A . En algunos métodos, el adyuvante es alumbre. En algunos métodos el adyuvante es MPL. La dosis de péptido A administrada al paciente es típicamente de al menos 1ó 10 μg, si se administra con adyuvante, y al menos 50 μg si se administra sin adyuvante. En algunos métodos, la dosis es de al menos 100 μg.

En algunos métodos, el péptido Aº es Aº 1-42. En algunos métodos, el péptido Aº es administrado de forma agregada. En otros métodos, el péptido A se administra de forma disociada.

En algunos métodos, la respuesta inmunitaria se dirige al péptido Aº agregado sin dirigirse al péptido Aº disociado. Por ejemplo, la respuesta inmune puede comprender anticuerpos que enlazan con el péptido A agregado sin enlazar con el péptido Aº disociado. En algunos métodos, la respuesta inmune comprende células T que enlazan con la A complicado con células MCH1 o MHCII o CD8 o CD4. en otros métodos, la respuesta inmune es inducida administrando un anticuerpo a A al paciente.

El agente terapéutico normalmente se administra por vía oral, intranasal,... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Una composición farmacéutica que comprende un agente efectivo para inducir una respuesta inmune contra la A en un paciente, para el uso en terapia, en donde el agente es:

(i) Aº o un fragmento de la misma, en donde el fragmento está ligado a un portador que ayuda a producir la respuesta inmune y/o la A o un fragmento de la misma es administrada en combinación con un adyuvante que potencia la respuesta inmune;

(ii) un multímero de (i) ; o

(iii) un anticuerpo intacto a Aº .

2. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 (iii) , para el uso de esa reivindicación, en donde la composición comprende un anticuerpo monoclonal, un anticuerpo humanizado o un anticuerpo humano.

3. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 (iii) , para el uso de esa reivindicación, en donde la composición comprende un anticuerpo humanizado o anticuerpo humano para A , el anticuerpo humanizado o humano teniendo un isotipo IgG1.

4. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 (i) , para el uso de esa reivindicación, en donde un adyuvante se administra antes o después de la composición farmacéutica.

5. la composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 (i) , para el uso de esa reivindicación, en donde el fragmento de la Aº comprende al menos 5 aminoácidos contiguos de un péptido de la Aº natural.

6. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 5, para el uso de esa reivindicación, en donde el fragmento de Aº es Aº1-5 o Aº1-6.

7. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 (i) , para el uso de esa reivindicación, en donde el fragmento de Aº está ligado al portador por reticulación química o está expresado como una proteína de fusión con el portador.

8. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 (i) , para el uso de esa reivindicación, en donde el portador es albúmina sérica, hemocianina de lapa californiana, una molécula de inmunoglobulina, tiroglobulina, ovalbúmina, o un toxoide de una bacteria patógena, opcionalmente en donde la proteína portadora es toxina de difteria atenuada CRM 197, toxoide tetánico, toxoide de difteria, toxoide de E. coli o toxoide de H. pylori.

9. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 (i) , para el uso de esa reivindicación, en donde el adyuvante es alumbre, MPL, QS-21, o adyuvante Incompleto de Freund.

10. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 (iii) , para el uso de esa reivindicación, en donde el anticuerpo enlaza:

(i) específicamente con la forma agregada del péptido A sin enlazar con la forma disociada;

(ii) específicamente con la forma disociada del péptido A sin enlazar con la forma agregada; o

(iii) con tanto las formas agregada como disociada del péptido Aº.

11. La composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, para el uso de esa reivindicación, en donde:

(i) el paciente es un humano; y/o

(ii) la terapia evita o trata una enfermedad asociada con depósitos amiloides de A , opcionalmente enfermedad de Alzheimer, opcionalmente en donde el paciente es menor de 50, y/o tiene factores de riesgo heredados que indican susceptibilidad a la enfermedad de Alzheimer.

12. La composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, para el uso de esa reivindicación, en donde la composición se administra oralmente, subcutáneamente, intramuscularmente, tópicamente o intravenosamente.

13. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, para el uso de esa reivindicación, en donde:

(i) se administra una dosis de más de 10 μg de la A o fragmento de la misma, o

(ii) el anticuerpo se administra en una dosificación de desde alrededor de 0, 01 a 5 mg/kg del peso del cuerpo del huésped.

14. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, para el uso de esa reivindicación, en donde la composición se administra por una primera inmunización seguido por refuerzos a intervalos de 6 semanas, o que se

administra por una primera inmunización seguido por refuerzos a 1, 2 y 12 meses después, o que se administra cada dos meses de por vida.

15. La composición farmacéutica de la reivindicación 1 (i) , para el uso de esa reivindicación, en donde el agente es Aº o un fragmento de la misma y la respuesta inmune es una respuesta humoral (mediada por anticuerpos) beneficiosa.


 

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