Antagonistas policíclicos de receptores del ácido lisofosfatídico.

Un compuesto que tiene la estructura de la fórmula (I), o su sal farmacéuticamente aceptable:

**Fórmula**

en la que:

R1 es -CO2H, -CO2RD, -CN, -C(≥O)N(R9)2, -C(≥O)NHCH2CH2SO3H, o -C(≥O)NHSO2R10, tetrazolilo, 5 o 5-oxo-2,5-dihidro-[1,2,4]oxadiazol-3-ilo; RD es H o alquilo C1-C4;

R3 es H, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, o fluoroalquilo C1-C4;

R4 es -NR7C(≥O)OCH(R8)-CY;

R7 es H o alquilo C1-C4;

R8 es H, alquilo C1-C4, o fluoroalquilo C1-C4;

CY es un cicloalquilo C3-C6 sustituido o no sustituido o un fenilo sustituido o no sustituido, en el que si CY estásustituido, entonces CY está sustituido con 1 o 2 RC;

R9 es H, alquilo C1-C6, fluoroalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, o un fenilo sustituido o no sustituido;

R10 es un alquilo C1-C6, fluoroalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, o un fenilo sustituido o no sustituido;

cada uno de RA, RB, y RC se selecciona independientemente de F, Cl, Br, I, -CN, -OH, alquilo C1-C4, fluoroalquilo C1-C4, fluoroalcoxi C1-C4, alcoxi C1-C4, y heteroalquilo C1-C4;

m es 0, 1, o 2;

n es 1, 2, 3 o 4;

p es 0, 1, o 2.

Antagonistas policíclicos de receptores del ácido lisofosfatídico Campo de la invención En la presente invención se describen compuestos, procedimientos para fabricar dichos compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos que comprenden dichos compuestos, y procedimientos para utilizar dichos compuestos para tratar, prevenir o diagnosticar enfermedades, trastornos o afecciones asociados con uno o más de los receptores del ácido lisofofatídico (LPA) .

Antecedentes de la invención Los lisofosfolípidos son mediadores de lípidos bioactivos derivados de membranas. Los lisofosfolípidos afectan a funciones celulares fundamentales, que incluyen la proliferación, la diferenciación, la supervivencia, la migración, la adhesión, la invasión, y la morfogénesis. Estas funciones influyen en muchos procesos biológicos que incluyen, por ejemplo, la neurogénesis, la angiogénesis, la curación de heridas, la fibrosis, la inmunidad y la carcinogénesis.

El ácido lisofosfatídico (LPA) es un lisofosfolípido que se ha demostrado que actúa a través de conjuntos de receptores acoplados a proteína G específicos (GPCR) de una manera autocrina y paracrina. La unión del LPA a sus GPCR cognados (LPA, LPA2, LPA3, LPA4, LPA5, LPA6) activa vías de señalización intracelulares para producir una diversidad de respuestas biológicas. Los antagonistas de los receptores de LPA pueden utilizarse para el tratamiento de enfermedades, trastornos o afecciones en los que el LPA desempeña un papel.

El documento US 6.964.975 divulga compuestos de fenilisoxazol y tiazol que son útiles como antagonistas del receptor del ácido lisofosfatídico y como agentes terapéuticos o preventivos para enfermedades de células proliferativas, enfermedades inflamatorias, enfermedades renales y trastornos cerebrales o periféricos. En Bioorg. Med. Chem. Lett., 01 de julio 2007, vol. 17, 3736-3740, se divulgan compuestos de isoxazol como antagonistas de LPA. El documento WO 2007/096647 divulga compuestos que son capaces de actuar como inhibidores de 17βhidroxiesteroide deshidrogenasa eficaces. El documento WO 2006/131336 divulga oxadiazoles e isoxazoles policíclicos que son útiles como ligandos del receptor de esfingosina-1 fosfato e inmunosupresores. El documento WO 2005/066138 describe compuestos de fenilisoxazol y su uso para controlar microorganismos no deseados.

Sumario de la invención En un aspecto, en la presente se describen compuestos de fórmula (I) que inhiben la actividad fisiológica del ácido lisofosfatídico (LPA) y, así, son útiles como agentes para el tratamiento o la prevención de enfermedades en las que la inhibición de la actividad fisiológica de LPA es útil, tales como enfermedades en las que el receptor de LPA participa, está implicado en la etiología o la patología de la enfermedad, o está asociado de otro modo con al menos un síntoma de la enfermedad.

En un aspecto, los compuestos de fórmula (I) son útiles para el tratamiento de la fibrosis de órganos (hígado, riñón, pulmón, corazón y similares) , enfermedades hepáticas (hepatitis aguda, hepatitis crónica, fibrosis hepática, cirrosis hepática, hipertensión portal, insuficiencia regenerativa, esteatohepatitis no alcohólica (NASH) , hipofunción hepática, trastorno del flujo sanguíneo hepático y similares) , enfermedades de células proliferativas (cáncer (tumor sólido, metástasis de tumores sólidos, fibroma vascular, mieloma, mieloma múltiple, sarcoma de Kaposi, leucemia, leucemia linfocítica crónica (CLL) y similares) y metástasis invasiva de células cancerosas y similares) , enfermedades inflamatorias (psoriasis, nefropatía, neumonía y similares) , enfermedades del tracto gastrointestinal (síndrome del intestino irritable (IBS) , enfermedad del intestino irritable (IBD) , secreción pancreática anómala y similares) , enfermedes renales , enfermedades asociadas al tracto urinario (hiperplasia prostática benigna, o síntomas asociados con la enfermedad de la vejiga neuropática, tumor de la médula espinal, hernia de discos intervertebrales, reestenosis del canal espinal, síntomas derivados de la diabetes, enfermedades del tracto urinario inferior (obstrucción del tracto urinario inferior y similares) , enfermedad inflamatoria del tracto urinario inferior, disuria, micción frecuente y similares) , enfermedades del páncreas, enfermedades asociadas con una angiogénesis anómala (obstrucción arterial y similares) , escleroderma, enfermedades asociadas al cerebro (infarto cerebral, hemorragia cerebral y similares) , dolor neuropático, neuropatía periférica y similares, enfermedades oculares (degeneración macular relacionada con la edad (AMD) , retinopatía diabética, vitrorretinopatía proliferativa (PVR) , pénfigoide cicatricial, cicatrices de cirugía de filtración del glaucoma y similares) . En un aspecto, los compuestos de fórmula (I) se utilizan para el tratamiento de enfermedades o tratornos fibróticos.

En un aspecto, en la presente se describen compuestos de fórmula (I) , sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables. Los compuestos de fórmula (I) son antagonistas de al menos uno de los receptores de LPA seleccionados de LPA1, LPA2, LPA3, LPA4, LPA5 y LPA6. En una realización, los compuestos de fórmula (I) son antagonistas de LPA1. En una realización, los compuestos de fórmula (I) son antagonistas de LPA1 y/o LPA3. En algunas realizaciones, los compuestos de fórmula (I) son antagonistas de LPA1 y/o LPA2. En algunas realizaciones,

los compuestos de fórmula (I) son antagonistas selectivos para uno de los receptores de LPA con relación a otros receptores de LPA. En algunas realizaciones, este antagonista selectivo es selectivo para el receptor LPA1. En algunas realizaciones, este antagonista selectivo es selectivo para el receptor LPA2. En algunas realizaciones, este antagonista selectivo es selectivo para el receptor LPA3.

Los compuestos de fórmula (I) se emplean para el tratamiento de enfermedades, trastornos o afecciones en las que la activación de al menos un receptor de LPA por LPA contribuye a la sintomagología o a la progresión de la enfermedad, el trastorno o la afección. En un aspecto, los procedimientos, los compuestos, las composiciones farmacéuticas y los medicamentos descritos en la presente comprenden antagonistas de un receptor o receptores de LPA. En un aspecto, los procedimientos, los compuestos, las composiciones farmacéuticas y los medicamentos descritos en la presente comprenden antagonistas de LPA1, LPA2, o LPA3, o sus combinaciones.

En un aspecto, en la presente se proporciona un compuesto de fórmula (I) , o su sal farmacéuticamente aceptable:

Fórmula (I)

en la que:

R1 es -CO2H, -CO2RD, -CN, -C (=O) N (R9) 2, -C (=O) NHCH2CH2SO3H, o -C (=O) NHSO2R10, tetrazolilo, o 5-oxo-2, 5

dihidro-[1, 2, 4]oxadiazol-3-ilo; RD es H o alquilo C1-C4; R3 es H, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, o fluoroalquilo C1-C4; R4 es -NR7C (=O) OCH (R8) -CY; R7 es H o alquilo C1-C4; R8 es H, alquilo C1-C4, o fluoroalquilo C1-C4; CY es un cicloalquilo C3-C6 sustituido o no sustituido o un fenilo sustituido o no sustituido, en el que si CY está

sustituido, entonces CY está sustituido con 1 o 2 RC; R9 es H, alquilo C1-C6, fluoroalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, o un fenilo sustituido o no sustituido; R10 es un alquilo C1-C6, fluoroalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, o un fenilo sustituido o no sustituido; cada uno de RA, RB, y RC se selecciona independientemente de F, Cl, Br, I, -CN, -OH, alquilo C1-C4, fluoroalquilo C1-

C4, fluoroalcoxi C1-C4, alcoxi C1-C4, y heteroalquilo C1-C4; m es 0, 1, o 2; n es 1, 2, 3 o 4; p es 0, 1, o 2. En algunas realizaciones, R1 es -CO2H, -CO2RD, -C (=O) NHSO2R10, o tetrazolilo; R3 es H o alquilo C1-C4; R7 es H; R8 es H, -CH3 o -CF3; R10 es un alquilo C1-C6, o un fenilo sustituido o no sustituido; cada RA se selecciona independientemente de F, Cl, Br, I, -OH, -CH3, -CF3, -OCF3, y -OCH3; cada RB se selecciona independientemente

de F, Cl, Br, I, -OH, -CH3, -CF3, -OCF3, y -OCH3; cada RC se selecciona independientemente de F, Cl, Br, I, -OH, - CH3, -CF3, -OCF3, y -OCH3; m es 0 o 1; n es 1, 2, o 3; p es 0 o 1. En algunas realizaciones, R1 es -CO2H, o -CO2RD; RD es H, -CHO3, o -CH2CH3; R3 es H, -CH3 o -CH2CH3; R4 es NHC (=O) OCH (R8) -CY; R8 es H, o -CH3; CY es un fenilo sustituido o no sustituido, en el que si CY es un fenilo sustituido, entonces el fenilo está sustituido con 1 o 2 RC. En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula (I) tiene la siguiente estructura:

En algunas realizaciones, R4 es CY es un fenilo sustituido o no sustituido, en el que si CY es un fenilo sustituido, entonces el fenilo está sustituido con 1 o 2 RC; RC es F, Cl, -OH, -CH3, -CF3, o -OCH3; n es 1.

En algunas realizaciones,... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto que tiene la estructura de la fórmula (I) , o su sal farmacéuticamente aceptable:

Fórmula (I)

en la que:

R1 es -CO2H, -CO2RD, -CN, -C (=O) N (R9) 2, -C (=O) NHCH2CH2SO3H, o -C (=O) NHSO2R10, tetrazolilo, o 5-oxo-2, 5

dihidro-[1, 2, 4]oxadiazol-3-ilo; RD es H o alquilo C1-C4; R3 es H, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, o fluoroalquilo C1-C4; R4 es -NR7C (=O) OCH (R8) -CY; R7 es H o alquilo C1-C4; R8 es H, alquilo C1-C4, o fluoroalquilo C1-C4; CY es un cicloalquilo C3-C6 sustituido o no sustituido o un fenilo sustituido o no sustituido, en el que si CY está

sustituido, entonces CY está sustituido con 1 o 2 RC; R9 es H, alquilo C1-C6, fluoroalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, o un fenilo sustituido o no sustituido; R10 es un alquilo C1-C6, fluoroalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, o un fenilo sustituido o no sustituido; cada uno de RA, RB, y RC se selecciona independientemente de F, Cl, Br, I, -CN, -OH, alquilo C1-C4, fluoroalquilo C1-

C4, fluoroalcoxi C1-C4, alcoxi C1-C4, y heteroalquilo C1-C4; m es 0, 1, o 2; n es 1, 2, 3 o 4; p es 0, 1, o 2. 2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que: R1 es -CO2H, -CO2RD, -C (=O) NHSO2R10, o tetrazolilo; R3 es H o alquilo C1-C4; R7es H; R8 es H, -CH3 o -CF3; R10 es un alquilo C1-C6, o un fenilo sustituido o no sustituido; cada RA se selecciona independientemente de F, Cl, Br, I, -OH, -CH3, -CF3, -OCF3, y -OCH3; cada RB se selecciona independientemente de F, Cl, Br, I, -OH, -CH3, -CF3, -OCF3, y -OCH3; cada RC se selecciona independientemente de F, Cl, Br, I, -OH, -CH3, -CF3, -OCF3, y -OCH3; m es 0 o 1; n es 1, 2, o 3; p es 0 o 1. 3. El compuesto de la reivindicación 2, en el que:

R1 es -CO2H, o -CO2RD; RD es H, -CH3, o -CH2CH3; R3 es H, -CH3 o -CH2CH3; R4 es -NHC (=O) OCH (R8) -CY; R8 es H, o -CH3; CY es un fenilo sustituido o no sustituido, en el que si CY es un fenilo sustituido, entonces el fenilo está sustituido

con 1 o 2 RC. 4. El compuesto de la reivindicación 3, en el que el compuesto de fórmula (I) tiene la siguiente estructura:

5. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que: R4 es R8 es -CH3;

CY es un fenilo sustituido o no sustituido, en el que si CY es un fenilo sustituido, entonces el fenilo está sustituido con 1 o 2 RC; RC es F, Cl, -OH, -CH3, -CF3, o -OCH3;

n es 1.

6. El compuesto de la reivindicación 5, en el que CY es fenilo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 2-clorofenilo, 3clorofenilo, 2-metilfenilo, 3-metilfenilo, 2-trifluorometilfenilo, o 3-trifluorometilfenilo.

7. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que el compuesto de fórmula (I) tiene la siguiente estructura:

8. El compuesto de la reivindicación 7, en el que: R1 es -CO2H; CY es fenilo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 2-clorofenilo, 3-clorofenilo, 2-metilfenilo, 3-metilfenilo, 2-trifluorometilfenilo,

o 3-trifluorometilfenilo. 9. El compuesto de la reivindicación 1, en el que:

R1 es -CO2H, -CO2RD, -C (=O) NHSO2R10, tetrazolilo, o 5-oxo-2, 5-dihidro-[1, 2, 4]oxadiazol-3-ilo;

R3 es H o alquilo C1-C4;

R7es H;

R8 es H, o -CH3;

R10 es un alquilo C1-C6, o un fenilo sustituido o no sustituido;

CY es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopent-1-enilo, 2-clorociclopent-1-enilo, ciclohexilo, ciclohex-1-enilo, 2clorociclohex-1-enilo, fenilo, 2-fluorofenilo, 2, 3-difluorofenilo, 2, 4-difluorofenilo, 2, 5-difluorofenilo, 2, 6-difluorofenilo, 2-clorofenilo, 2, 6-diclorofenilo, 2-bromofenilo, 3-bromofenilo, 2, 4-diclorofenilo, 2-hidroxifenilo, 3-hidroxifenilo, 4- hidroxifenilo, 2-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 2-trifluorometilfenilo, 3-trifluorometilfenilo, 4trifluorometilfenilo, 2-fluoro-4-metoxifenilo, 2-metilfenilo, 3-metilfenilo, 4-metilfenilo, 2-cianofenilo, 3-cianofenilo, o 4cianofenilo.

10. El compuesto de la reivindicación 9, en el que:

cada RA se selecciona independientemente de F, Cl, -CH3, -CF3, -OH, -OCF3, y -OCH3;

cada RB se selecciona independientemente de F, Cl, -CH3, -CF3, -OH, -OCF3, y -OCH3;

m es 0 o 1; n es 1; p es 0 o 1. 11. El compuesto de la reivindicación 1, seleccionado de: ácido 1-{4'-[3-metil-4- ( (R) -1-feniletoxicarbonilamino) isoxazol-5-il]bifenil-4-il}ciclopropancarboxílico (Compuesto 1) ; ácido 1-{4'-[4- (1-ciclohexiletoxicarbonilamino) -3-metilisoxazol-5-il]bifenil-4-il}ciclopropancarboxílico (Compuesto 2) ; ácido 1-{4'-[3-metil-4- ( (R) -1-o-toliletoxicarbonilamino) isoxazol-5-il]bifenil-4-il}ciclopropancarboxílico (Compuesto 3) ; ácido 1-[4'- (4-benciloxicarbonilamino-3-metilisoxazol-5-il) bifenil-4-il]ciclopropancarboxílico (Compuesto 4) ; ácido (S) -1-{4'-[4- (1-ciclopropiletoxicarbonilamino) -3-metilisoxazol-5-il]bifenil-4-il}ciclopropancarboxílico (Compuesto

5) ;

ácido (R) -1-{4'-[4- (1-ciclopropiletoxicarbonilamino) -3-metilisoxazol-5-il]bifenil-4-il}ciclopropancarboxílico (Compuesto 6) ; ácido 1-[4'- (4-ciclopropilmetoxicarbonilamino-3-metilisoxazol-5-il) bifenil-4-il]ciclopropancarboxílico (Compuesto 7) ; ácido 1- (4'-{4-[ (R) -1- (2-clorofenil) etoxicarbonilamino]-3-metilisoxazol-5-il}bifenil-4-il) ciclopropancarboxílico

(Compuesto 8) ;

ácido 1- (4'-{3-metil-4-[ (R) -1- (2-trifluorometilfenil) etoxicarbonilamino]isoxazol-5-il}bifenil-4-il) ciclopropancarboxílico (Compuesto 9) ; ácido 1-{4'-[3-metil-4- ( (R) -1-feniletoxicarbonilamino) isoxazol-5-il]bifenil-4-il}ciclobutancarboxílico (Compuesto 10) ; ácido 1-{4'-[3-metil-4- ( (R) -1-feniletoxicarbonilamino) isoxazol-5-il]bifenil-4-il}ciclopentancarboxílico (Compuesto 11) ; ácido 1- (4'-{4-[1- (2-metoxifenil) etoxicarbonilamino]-3-metilisoxazol-5-il}bifenil-4-il) ciclopropancarboxílico (Compuesto

12) ;

ácido 1- (4'-{3-metil-4-[1- (4-trifluorometilfenil) etoxicarbonilamino]isoxazol-5-il}bifenil-4-il) ciclopropancarboxílico (Compuesto 13) ; ácido 1- (4'-{3-metil-4-[1- (4-trifluorometilfenil) etoxicarbonilamino]isoxazol-5-il}bifenil-4-il) ciclopropancarboxílico

(Compuesto 14) ; ácido 1- (4'-{4-[1- (3-cianofenil) etoxicarbonilamino]-3-metilisoxazol-5-il}bifenil-4-il) ciclopropancarboxílico (Compuesto 15) ;

ácido 1-{4'[3-metil-4- ( (R) -1-p-toliletoxicarbonilamino) isoxazol-5-il]bifenil-4-il}ciclopropancarboxílico (Compuesto 16) ; ácido 1-{4'-[3-metil-4- ( (R) -1-m-toliletoxicarbonilamino) isoxazol-5-il]bifenil-4-il}ciclopropancarboxílico (Compuesto 17) ; ácido 1- (4'-{4-[ (R) -1- (4-cianofenil) etoxicarbonilamino]-3-metilisoxazol-5-il}bifenil-4-il) ciclopropancarboxílico

(Compuesto 18) ;

ácido 1- (4'- (4-[ (R) -1- (2-cianofenil) etoxicarbonilamino]-3-metilisoxazol-5-il) bifenil-4-il) ciclopropancarboxílico (Compuesto 19) ; ácido 1-{4'[4- ( (R) -1-ciclobutiletoxicarbonilamino) -3-metilisoxazol-5-il]bifenil-4-il}ciclopropancarboxílico (Compuesto

20) ;

ácido 1- (4'-{4-[1- (2-clorociclohex-1-enil) etoxicarbonilamino]-3-metilisoxazol-5-il}bifenil-4-il) ciclopropancarboxílico (Compuesto 21) ; ácido 1- (4'-{3-metil-4-[ (R) -1- (3-trifluorometilfenil) etoxicarbonilamino]isoxazol-5-il}bifenil-4-il) ciclopropancarboxílico

(Compuesto 22) ;

ácido 1- (4'-{4-[ (R) -1- (3-metoxifenil) etoxicarbonilamino]-3-metilisoxazol-5-il}bifenil-4-il) ciclopropancarboxílico (Compuesto 23) ; ácido 1- (4'-{4-[ (R) -1- (4-metoxifenil) etoxicarbonilamino]-3-metilisoxazol-5-il}bifenil-4-il) ciclopropancarboxílico

(Compuesto 24) ;

ácido 1- (4'-{4-[1- (3-bromofenil) etoxicarbonilamino]-3-metilisoxazol-5-il}bifenil-4-il) ciclopropancarboxílico (Compuesto 25) ; ácido 1- (4'-{4-[1- (3-clorofenil) etoxicarbonilamino]-3-metilisoxazol-5-il}bifenil-4-il) ciclopropancarboxílico (Compuesto

26) ; ácido 1-{4'-[3-metil-4- ( (S) -1-feniletoxicarbonilamino) isoxazol-5-il]bifenil-4-il}ciclopropancarboxílico (Compuesto 27) ; ácido 1- (4'-{4-[1- (3-hidoxifenil) etoxicarbonilamino]-3-metilisoxazol-5-il}bifenil-4-il) ciclopropancarboxílico (Compuesto

28) ; ácido 1- {4'-[3-etil-4- ( (R) -1-feniletoxicarbonilamino) isoxazol-5-il]bifenil-4-il}ciclopropancarboxílico (Compuesto 29) ; ácido 1- (4'-{3-etil-4-[ (R) -1- (3-trifluorometilfenil) etoxicarbonilamino]isoxazol-5-il}bifenil-4-il) ciclopropancarboxílico

(Compuesto 30) ;

ácido 1- (3'-metoxi-4'-{3-metil-4-[ (R) -1- (3-trifluorometilfenil) etoxicarbonilamino]isoxazol-5-il}bifenil-4-il) ciclopropan carboxílico (Compuesto 31) ; ácido 1- (4'-{4-