Derivados de ácido carbamoilmetilamino acético sustituido como nuevos inhibidores de NEP.

Un compuesto de la fórmula (III):

en donde:

X1 es OH, -O-C1-7alquilo,

-NRaRb, -NHS(O)2-C1-7 alquilo o -NHS(O)2-bencilo, en donde Ra y Rb para cada ocurrencia son independientemente H o C1-7 alquilo;

R1 es C1-6 alquilo o C6-10-arilo-C1-6 alquilo, en donde el alquilo es opcionalmente sustituido con benciloxi, hidroxi o C1- 6 alcoxi;

para cada ocurrencia, R2 es independientemente C1-6-alcoxi, hidroxi, halo, C1-6-alquilo, ciano o trifluorometilo;

R4 y R5 son independientemente H o C1-6 alquilo;

A1 es un enlace o una cadena C1-3 alquileno;

R3 es un heteroarilo de 5- o 6- miembros, C6-10-arilo o C3-7-cicloalquilo, en donde cada heteroarilo, arilo o cicloalquilo son opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste de C1-6 alquilo, halo, halo C1-6 alquilo, C1-6 alcoxi, hidroxi, CO2H y CO2C1-6 alquilo;

R6 para cada ocurrencia es independientemente halo, hidroxi, C1-C7 alcoxi, halo, C1-7 alquilo o halo-C1-7 alquilo; o R4, A1-R3, junto con el nitrógeno al cual R4 y A1-R3 están unidos, forman un heterociclilo de 4- a 7- miembros o un heteroarilo de 5- a 6- miembros, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste de C1-6 alquilo, halo, halo C1-6 alquilo, C1-6 alcoxi, hidroxi, CO2H y CO2C1-6 alquilo; y

m es 0 o un entero de 1 a 5;

s es 0 a un entero de 1 a 4;

X2 es halo; y

p es 0 o un entero de 1 a 4; o

una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

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DESCRIPCIÓN

Derivados de ácido carbamoilmetilamino acético sustituido como nuevos inhibidores de NEP

Antecedentes de la invención:

Los péptidos natriuréticos atriales endógenos (ANP) , también llamados factores natriuréticos atriales (ANF) tienen funciones diuréticas, natriuréticas y vasorrelajantes en mamíferos. Los péptidos ANF naturales se inactivan metabólicamente, en particular por una enzima de degradación la cual ha sido reconocida como correspondiente a la enzima endopeptidasa neutra (NEP) EC 3.4.24.11, también responsable de, por ejemplo, la inactivación metabólica de encefalinas.

La endopeptidasa neutra (EC 3.4.24.11; encefalinasa; atriopeptidasa; NEP) es una metaloproteasa que contiene zinc que escinde una variedad de sustratos peptídicos en el lado amino de los residuos hidrófobos [véase Pharmacol Rev, Vol. 45, p. 87 (1993) ]. Los sustratos para esta enzima incluyen, pero no se limitan a, péptido natriurético atrial (ANP, también conocido como ANF) , péptido natriurético cerebral (BNP) , met-y leu-encefalina, bradiquinina, neuroquinina A, endotelin-1 y la sustancia P. El ANP es un potente agente vasorrelajante y natriurético [véase J Hypertens, Vol. 19, p. 1923 (2001) ]. La infusión de ANP en sujetos normales dio como resultado un aumento marcado reproducible de la natriuresis y la diuresis, que incluye el incremento en la excreción fraccional de sodio, la rata de flujo urinario y la rata de filtración glomerular [véase J Clin Pharmacol, Vol. 27, p. 927 (1987) ]. Sin embargo, el ANP tiene una vida media corta en circulación, y la NEP en membranas de la corteza de riñón ha demostrado ser la principal enzima responsable de la degradación de este péptido [véase Peptides, Vol. 9, p. 173 (1988) ]. Por lo tanto, los inhibidores de la NEP (inhibidores de la endopeptidasa neutra, NEPi) deben incrementar los niveles de plasma del ANP y, por lo tanto, se espera que induzcan efectos natriuréticos y diuréticos.

Esta enzima está involucrada en la interrupción de varios oligopéptidos bioactivos, la escisión de enlaces peptídicos en el lado amino de los residuos de aminoácidos hidrófobos. Los péptidos metabolizados incluyen péptidos natriuréticos atriales (ANP) , bombesina, bradicinina, péptido relacionado con genes de calcitonina, endotelinas, encefalinas, neurotensina, sustancia P y péptido intestinal vasoactivo. Algunos de estos péptidos tienen potentes funciones vasodilatadoras y de neurohormonas, actividad diurética y natriurética o efectos mediados de comportamiento.

De Lombaert et al (Bioorg. Med. Chem. Lett. 5 (2) 145-150, 1995) divulga ciertos derivados del ácido fosfónico de los cuales se establece que poseen actividad como inhibidores NEP.

De Lombaert et al (Bioorg. Med. Chem. Lett. 4 (22) 2715-2720, 1994) divulga ciertos derivados de dipéptidos Ncarboxialquilo de los cuales se establece que tienen actividad como inhibidores ACE.

Resumen de la invención El objetivo de la presente invención es proveer nuevos compuestos que son útiles como inhibidores de la endopeptidasa neutra, por ejemplo, como inhibidores de la enzima degradante de ANF en los mamíferos, con el fin de prolongar y potenciar las propiedades diuréticas, natriuréticas y vasodilatadores del ANF en mamíferos, mediante la inhibición de la degradación de los mismos a los metabolitos menos activos.

Los compuestos de esta invención son por lo tanto particularmente útiles para el tratamiento de condiciones y trastornos que responden a la inhibición de la endopeptidasa neutra (NEP) EC 3.4.24.11.

La invención es pertinente a los compuestos, métodos para el uso de ellos, y usos de los mismos como se describe aquí. Ejemplos de compuestos de la invención incluyen los compuestos de acuerdo con cualquiera de las Fórmulas I' y I a IV, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos y los compuestos de los ejemplos.

La invención provee por lo tanto un compuesto de la fórmula (III) :

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** (Ver fórmula) **

en donde:

X1 es OH, -O-C1-7alquilo, -NRaRb, -NHS (O) 2-C1-7 alquilo o -NHS (O) 2-bencilo, en donde Ra y Rb para cada ocurrencia son independientemente H o C1-7 alquilo;

R1 es C1-6 alquilo o C6-10-arilo-C1-6 alquilo, en donde alquilo es opcionalmente sustituido con benciloxi, hidroxi o C1-6 alcoxi;

para cada ocurrencia, R2 es independientemente C1-6-alcoxi, hidroxi, halo, C1-6-alquilo, ciano o trifluorometilo;

R4 y R5 son independientemente H o C1-6 alquilo;

A1 es un enlace o una cadena C1-3 alquileno;

R3 es un heteroarilo de 5-o 6-miembros, C6-10-arilo o C3-7-cicloalquilo, en donde cada heteroarilo, arilo o cicloalquilo son opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste de C1-6 alquilo, halo, halo C1-6 alquilo, C1-6 alcoxi, hidroxi, CO2H y CO2C1-6 alquilo;

R6 para cada ocurrencia es independientemente halo, hidroxi, C1-C7 alcoxi, halo, C1-7 alquilo o halo-C1-7 alquilo; o R4, A1-R3, junto con el nitrógeno al cual R4 y A1-R3 están unidos, forman un heterociclilo de 4-a 7-miembros o un heteroarilo de 5-a 6-miembros, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste de C1-6 alquilo, halo, halo C1-6 alquilo, C1-6 alcoxi, hidroxi, CO2H y CO2C1-6 alquilo;

y m es 0 o un enterode 1a 5;

s es 0 aunentero de1 a4;

X2 es halo; y p es 0 oun enterode1 a 4; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Los compuestos de la invención, mediante la inhibición de la endopeptidasa neutral EC.3.4.24.11, pueden potenciar los efectos biológicos de péptidos bioactivos. Así, en particular, los compuestos tienen utilidad en el tratamiento de una serie de trastornos, incluyendo la hipertensión, la hipertensión resistente, hipertensión pulmonar, hipertensión arterial pulmonar, hipertensión sistólica aislada, enfermedad vascular periférica, insuficiencia cardiaca, insuficiencia cardiaca congestiva, hipertrofia ventricular izquierda, angina, insuficiencia renal, (diabética o no diabética) , fallo renal (incluyendo edema y retención de sal) , nefropatía diabética, nefropatía no diabética, síndrome nefrótico, glomerulonefritis, escleroderma, esclerosis glomerular, proteinuria de enfermedad renal primaria, hipertensión vascular renal, retinopatía diabética y enfermedad renal en etapa terminal (ESRD) , disfunción endotelial, disfunción diastólica, cardiomiopatía hipertrófica, miopatía cardíaca diabética, arritmias supraventriculares y ventriculares, fibrilación auricular (AF) , fibrosis cardiaca, aleteo atrial, remodelación vascular perjudicial, estabilización de la placa, infarto de miocardio (MI) , fibrosis renal, enfermedad renal poliquística (PKD) , fallo renal (incluyendo edema y retención de sal) , edema cíclico, enfermedad de MeniÃre, hiperaldosteronismo (primario y secundario) e hipercalciuria, ascitis. Además, debido a su capacidad para potenciar los efectos de ANF los compuestos tienen utilidad en el tratamiento del glaucoma. Como un resultado adicional de su capacidad para inhibir la endopeptidasa neutra EC3.4.24.11, los compuestos de la invención pueden tener actividad en otras áreas terapéuticas, incluyendo por ejemplo el tratamiento de los trastornos menstruales, parto prematuro, preeclampsia, endometriosis, y trastornos reproductivos (infertilidad, especialmente masculina y femenina, síndrome de ovario poliquístico, fallo de la

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implantación) . También los compuestos de la invención deben tratar el asma, apnea obstructiva del sueño, inflamación, leucemia, dolor, epilepsia, trastornos afectivos tales como la depresión y la condición psicótica, tales como la demencia y confusión geriátrica, obesidad y trastornos gastrointestinales (especialmente diarrea y síndrome de intestino irritable) , la cicatrización de heridas (úlceras diabéticas y venosas especialmente y llagas de presión) , choque séptico, disfunción de la secreción de ácido gástrico, hiperreninemia, fibrosis quística, restenosis, diabetes tipo 2, síndrome metabólico, complicaciones diabéticas y aterosclerosis, la disfunción sexual masculina y femenina.

En una realización preferida, los compuestos de la invención son útiles en el tratamiento de trastornos cardiovasculares.

En otra realización, la invención es pertinente a los compuestos de fórmula (III) para uso en el tratamiento de trastornos o enfermedades que responden a la inhibición de la endopeptidasa neutra... [Seguir leyendo]

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1. Un compuesto de la fórmula (III) :

** (Ver fórmula) **

en donde:

X1 es OH, -O-C1-7alquilo, -NRaRb, -NHS (O) 2-C1-7 alquilo o -NHS (O) 2-bencilo, en donde Ra y Rb para cada ocurrencia son independientemente H o C1-7 alquilo; R1 es C1-6 alquilo o C6-10-arilo-C1-6 alquilo, en donde el alquilo es opcionalmente sustituido con benciloxi, hidroxi o C1

alcoxi; para cada ocurrencia, R2 es independientemente C1-6-alcoxi, hidroxi, halo, C1-6-alquilo, ciano o trifluorometilo;

R4 y R5 son independientemente H o C1-6 alquilo; A1 es un enlace o una cadena C1-3 alquileno; R3 es un heteroarilo de 5-o 6-miembros, C6-10-arilo o C3-7-cicloalquilo, en donde cada heteroarilo, arilo o cicloalquilo son opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste de C1-6 alquilo, halo, halo C1-6 alquilo, C1-6 alcoxi, hidroxi, CO2H y CO2C1-6 alquilo;

R6 para cada ocurrencia es independientemente halo, hidroxi, C1-C7 alcoxi, halo, C1-7 alquilo o halo-C1-7 alquilo; o R4, A1-R3, junto con el nitrógeno al cual R4 y A1-R3 están unidos, forman un heterociclilo de 4-a 7-miembros o un heteroarilo de 5-a 6-miembros, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste de C1-6 alquilo, halo, halo C1-6 alquilo, C1-6 alcoxi, hidroxi, CO2H y CO2C1-6 alquilo;

y m es 0 ounentero de1 a5; s es 0 aunentero de1 a4; X2 es halo; y p es 0 oun enterode1 a 4; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 de fórmula IV:

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** (Ver fórmula) **

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

3. El compuesto de la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde X1 representa OH o O-C1-6-alquilo;

R1 es C1-6 alquilo; R2 para cada ocurrencia es independientemente C1-6-alcoxi, hidroxi, halo, C1-6-alquilo, ciano o trifluorometilo; R4 y R5 son independientemente H o C1-6 alquilo; A1 es un enlace o una cadena C1-3 alquileno;

R3

es un heteroarilo de 5-o 6-miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados 10 independientemente del grupo que consiste de C1-6 alquilo, halo, halo C1-6 alquilo, C1-6 alcoxi, hidroxi, CO2H y CO2C16 alquilo; R6 para cada ocurrencia es independientemente halo, hidroxi, C1-C7 alcoxi, halo, C1-7 alquilo o halo-C17 alquilo; m es 0 ounentero de1 a5; s es 0 ounentero de1 a4; 15 X2 es halo; y p es 0 oun enterode1 a 4; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

4. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde A1 es un enlace o CH2; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

5. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde R1 es metilo o etilo, R5 y R4 son H; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

6. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones precedentes en donde R3

es un heteroarilo de anillo de 5 miembros seleccionado del grupo que consiste de oxazol, pirrol, pirazol, isooxazol, triazol, tetrazol, oxadiazol, tiazol, isotiazol, tiofeno, imidazol y tiadiazol; cada uno de los cuales es 25 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de C1-6 alquilo, halo, halo C1-6 alquilo, C1-6 alcoxi, hidroxi, CO2H y CO2C1-6 alquilo;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

7. Los compuestos de cualquiera de las reivindicaciones precedentes en donde R3 es tetrazol; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

8. Los compuestos de cualquiera de las reivindicaciones precedentes en donde 52

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X2 es Cl, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

9. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes seleccionado de:

Etil éster del ácido (S) -2-[ (S) -2- (3â?-cloro-bifenil-4-il) -1- (1H-tetrazol-5-ilcarbamoil) -etilamino]-propiónico;

Etil éster del ácido (S) -2-[ (S) -2- (3â?-cloro-bifenil-4-il) -1- (1H-tetrazol-5-ilcarbamoil) -ethoxy]-propiónico;

Ã?cido (S) -2-[ (S) -2- (3â?-cloro-bifenil-4-il) -1- (1H-tetrazol-5-ilcarbamoil) -etilamino]-propiónico;

Ã?cido (S) -2-[ (S) -2- (3â?-Cloro-bifenil-4-il) -1- (3-hidroxi-isoxazol-5-ilcarbamoil) -etilamino]-propiónico;

Ã?cido (S) -2-[ (S) -2- (3â?-Cloro-bifenil-4-il) -1- (1-metil-1H-tetrazol-5-ilcarbamoil) -etilamino]-propiónico; y Ã?cido (S) -2-