Nuevos compuestos.

Un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales**Fórmula*+

en donde:

A representa piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridazin-3-ilo, piridazin-4-ilo, pirimidin-5 5-ilo, 1,3-oxazol-2-ilo, 1H-pirazol-4-ilo o isoxazol-4-ilo o un grupo de fórmula (a) en donde * representa el punto de unión:

en donde, cuando A representa piridin-3-ilo, el anillo de piridinilo puede estar opcionalmente sustituido en la posición 2 con flúor (fluoro), metoxi o CH2OH, en la posición 4 con metilo o CH2OH o en la posición 5 con fluoro; cuando A representa 1H-pirazol-4-ilo, el anillo de pirazolilo puede estar opcionalmente sustituido en la posición 1 con metilo, y cuando A representa isoxazol-4-ilo, el anillo de isoxazolilo puede estar opcionalmente sustituido en la posición 3 con metilo o en la posición 5 con metilo;

R1 representa halógeno (halo), haloalquilo de C1-3, hidroxi, CN, -O(CH2)2O(CH2)2NH2, -CNOH, (O)n(CH2)pR10, -(CO)R10, R13, -(SO2)R13, (alquileno de C1-3)(CO)qR14, (CH≥CH)(CO)R14, (alquileno de C1-3)NHCOR14, anillo monoheterocíclico que contiene -O-nitrógeno con la condición de que el átomo directamente unido al oxígeno no sea nitrógeno, o un anillo de heteroarilo que contiene nitrógeno, en donde el anillo monoheterocíclico que contiene nitrógeno está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos metilo y en donde el anillo de heteroarilo que contiene nitrógeno está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados de NH2, (alquileno de C1- 3)R13, (alquileno de C1-3)(CO)qR14, alquilo de C1-3 y halógeno;

n y q representan independientemente 0 o 1;

p representa 1, 2 o 3;

R2, R3, R4, R5 y R6 representan independientemente hidrógeno, halógeno, CN, alquilo de C1-3 o alcoxi de C1-3; R7 y R8 representan independientemente hidrógeno o alquilo de C1-2;

R9 representa hidrógeno, halógeno, alquilo de C1-2, alcoxi de C1-2, -CH2CO2H o -CONHCH3; R10 representa hidrógeno, alquilo de C1-3, -NR11R12 o un anillo monoheterocíclico que contiene nitrógeno, estando dicho anillo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos metilo;

R11 y R12 se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo de C1-3, en donde dicho grupo alquilo de C1-3 está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos halógeno, hidroxi, ciano o alcoxi de C1-2;

R13 representa -NR11R12 o un anillo monoheterocíclico que contiene nitrógeno, estando dicho anillo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos metilo y en donde el anillo monoheterocíclico que contiene nitrógeno esta unido por un átomo de nitrógeno; y

R14 representa hidroxi o alcoxi de C1-3;

con la condición de que el compuesto de fórmula (I) no sea.

Nuevos compuestos Campo de la invención

La presente invención se refiere a nuevos compuestos que inhiben la actividad de LRRK2 quinasa, a procedimientos para su preparación, a composiciones que los contienen y a su uso en el tratamiento de enfermedades caracterizadas por actividad de LRRK2 quinasa, particularmente la enfermedad de Parkinson y la enfermedad de

Alzheimer.

Antecedentes de la invención

La enfermedad de Parkinson es un trastorno neurodegenerativo caracterizado por la degeneración selectiva y la muerte celular de neuronas dopaminérgicas en la región de la sustancia negra del tallo cerebral. La enfermedad de Parkinson se considera generalmente que es esporádica y de etiología desconocida. En los últimos cinco años, sin embargo, unas pocas mutaciones en el gen de quinasa 2 de repetición rica en leucina (abreviadamente LRRK2, por la expresión inglesa Leucine rich repeat kinase 2) han sido relacionadas con la enfermedad de Parkinson (documentos W26/68492 y W26/45392). La mutación G219S co-segrega con parkinsonismo dominante autosómico y representa aproximadamente el 6% de los casos de enfermedad de Parkinson familiar y el 3% de los casos de enfermedad de Parkinson esporádica en Europa (Gilks et al., 25, Lancet, 365: 415-416; Jaleel et al., 27, Biochem. J, 45: 37-317). La LRRK2 es un miembro de la familia de proteínas ROCO y todos los miembros de esta familia comparten cinco dominios conservados. La mutación G219S ocurre en el dominio de quinasa altamente conservado y por tanto se ha postulado que la mutación G219S puede tener un efecto sobre la actividad de la quinasa (documento W26/68492). Desde entonces se ha verificado que esta mutación aumenta la Vmax de LRRK2 para los sustratos no naturales, in Mitro, moesina y el péptido LRRKtide (Jaleel et al., 27, Biochem. J, 45: 37-317). Las sustituciones de aminoácidos en el segundo residuo R1441 también están asociadas con la enfermedad de Parkinson (revisada en Paisan-Ruiz 29, Hum. Mutat. 3: 1153-116) y también se ha mostrado que elevan la actividad de la LRRK2 quinasa por disminución de la velocidad de hidrólisis de GTP por el dominio de GTPasa de LRRK2 (Guo et al., 27 Exp. Cell Res. 313: 3658-367; West et al., 27 Hum. Mol. Gen. 16: 223-232). Está descrito que la sobre-expresión de la proteína muíante LRRK2 R1441G causa síntomas de la enfermedad de Parkinson e hiperfosforilación de Tau en modelos de ratones transgénicos (Li, Y., et al., 29, Nature Neuroscience 12: 826-828). Este fenotipo impulsado por LRRK2 se caracteriza también por liberación de dopamina disminuida, lo que sugiere que se esperaría que los inhibidores de LRRK2 regularan positivamente la liberación de dopamina. Estos datos sugieren que los nuevos inhibidores de LRRK2 de actividad catalítica de quinasa podrían ser útiles para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, incluyendo la enfermedad de Parkinson idiopática y la enfermedad de Parkinson familiar, particularmente la enfermedad de Parkinson familiar en pacientes que expresan LRRK2 quinasa que lleva la mutación G219S o la mutación R1441G. Además, los inhibidores de LRRK2 pueden tener utilidad potencial en el tratamiento de otros estados caracterizados por niveles de dopamina disminuidos, tales como síntomas de abstinencia/recurrencia asociados a la adición a fármacos (Rothman et al., 28, Prog. Brain Res., 172: 385), y a tautopatías caracterizadas por hiperfosforilación de Tau, tales como la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad argirofílica granulosa, la enfermedad de Pick, la degeneración corticobasal, la parálisis supranuclear progresiva y la demencia frontotemporal heredada y el parkinsonismo ligado al cromosoma 17 (FTDP-17) (Goedert, M and Jakes, R (25) Biochemica et Biophysica Acta 1739: 24-25).

Se han identificado dos mutaciones más en LRRK2 que están asociadas clínicamente con la transición del deterioro cognitivo leve (DCL) a la enfermedad de Alzheimer (documento W27/149798). Estos datos proporcionan pruebas adicionales de que los inhibidores de la actividad de LRRK2 quinasa podrían ser útiles para el tratamiento de enfermedades tales como la enfermedad de Alzheimer, otras demencias y trastornos neurodegenerativos

relacionados.

En un modele experimental de enfermedad de Parkinson en tifies, se observa una elevación del mRNA de LRRK2 de una manera que se correlaciona con el nivel de discinesia inducida por L-Dopa (Hurley, M.J. et al., 27 Eur. J. Neurosci. 26: 171-177). Esto sugiere que los inhibidores de LRRK2 pueden tener utilidad en la mejora de dichas discinesias.

La prueba surge también de los papeles de la LRRK2 en regular la diferenciación de progenitor neuronal in vitro (Milosevic, J. et al., 29 Mol. Neurodegen. 4: 25), lo que sugiere que los inhibidores de LRRK2 pueden tener utilidad en la producción de células progenitoras neuronales in vitro para la aplicación terapéutica consecuente en el tratamiento a base de células de trastornos del SNC.

Se ha descrito que los individuos que llevan la mutación LRRK2 G219S presentan una mayor frecuencia de cánceres que no son de piel, incluyendo cánceres de riñón, mama, pulmón y próstata, así como leucemia mielógena aguda (LMA). Puesto que está descrito que la mutación G219S en LRRK2 aumenta la actividad catalítica del dominio de la LRRK2 quinasa, se anticipa que puede haber utilidad en inhibidores de LRRK2 constituidos por moléculas pequeñas para el tratamiento de cánceres, especialmente los de riñón, mama, pulmón, próstata (por ejemplo, tumores sólidos) y sangre (por ejemplo, LMA; Michael J. Fox Foundation for Parkinson's Research, LRRK2

Cohort Workshop, The DesmondTutu Center, New York City, May 5-6, 21).

El documento EP155518 (Institute of Medicinal Molecular Design, Inc.) describe derivados de N-arilsalicilamida y derivados de hidroxiarilo que son inhibidores de la activación de NF-kB y de la activación de AP-1, y su uso en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas, tales como la enfermedad de Alzheimer. Liechti et al., (Eur: J. Med. Chem., 24, 39: 11-26) describe una serie de salicilanilidas y describe su actividad inhibidora contra tirosina- quinasas. McKerrecher et al., (Bioorg. Med. Chem. Lett., 25, 15(8):213-216) y el documento W23/267 (AstraZeneca AB) describe una serie de benzamidas que se indica que actúan como activadores de glucoquinasa. Los documentos W21/64643 y W21/64642 (Cor Therapeutics, Inc.) describen una serie de benzamidas que se afirma que actúan como inhibidores del Factor Xa. El documento JP5129464 (Microbial Chem Res Found) describe también una serie de benzamidas. Jensen and Ingvorsen (Acta Chemica Scandinavica, 1952, 6: 161-165) describen la producción de amidas de ácido 2-benciloxi-4-nitrobenzoico. El documento W23/84949 describe una serie de compuestos de piridinoilpiperidina como agonistas de 5-HTiF, y su uso en el tratamiento de demencias. El documento W23/7849 (Ono Pharm Co. Ltd) describe una serie de derivados de ácido fenilacético que se afirma que son antagonistas de los receptores D2 DP de prostaglandinas. El documento EP796847 (Shiseido Co Ltd) describe derivados de piridina que se afirma que son útiles en el tratamiento de úlceras pépticas. El documento W26/3923 y la patente JP27176799 (SankyoCo Ltd) describen compuestos de benceno sustituidos como moduladores de los receptores X del hígado para uso en el tratamiento de numerosas enfermedades que incluyen la enfermedad de Alzheimer. El documento WÓ27/12513 (Novo Nordisk AS) describe una serie de compuestos de benzamida como activadores de glucoquinasas. El documento W25/39 (lonix Pharm Ltd) describe una serie de derivados de benceno como inhibidores de canales de sodio del SNS. El documento W24/9917 (Inst. Pharm Discovery LLC) describe compuestos de ácidos carboxílicos sustituidos con fenilo como inhibidores de la proteína tirosina-fosfatasa. El documento W99/48492 (Japan Tobacco Inc.) describe derivados de amidas, tales como antagonistas de nociceptina. El documento W98/53 (Univ Pittsburgh) describe compuestos de benceno sustituidos que son útiles en el tratamiento o profilaxis de restenosis, hiperplasia de la capa íntima asociada con restenosis, aterosclerosis y cáncer. El documento W99/121 (Eli Lilly & Co) describe inhibidores del Factor Xa. El documento W9327 (Novartis AG) describe derivados de dihidroindol útiles en la enfermedad de Parkinson.

Sumario de la invención

La presente invención proporciona, en un primer aspecto, un compuesto de fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para uso como medicamento.

R1

(

en donde:

A representa piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridazin-3-ilo, piridazin-4-ilo, pirimidin-5-ilo, 1,3-oxazol-2-ilo, 1 H-pirazol-4-ilo o isoxazol-4-ilo o un grupo de fórmula (a) en donde * representa... [Seguir leyendo]

1.- Un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales

A'

H

N

(I)

en donde:

A representa piridin-2-ilo, pirldln-3-llo, piridazin-3-ilo, plndazin-4-ilo, pirimidin-5-ilo, 1,3-oxazol-2-ilo, 1 H-pirazol-4-ilo o ¡soxazol-4-ilo o un grupo de fórmula (a) en donde * representa el punto de unión:

en donde, cuando A representa plrldln-3-ilo, el anillo de plridinilo puede estar opcionalmente sustituido en la posición 2 con flúor (fluoro), metoxl o CH2OH, en la posición 4 con metilo o CH2OH o en la posición 5 con fluoro; cuando A representa IH-pirazol-4-ilo, el anillo de pirazolilo puede estar opcionalmente sustituido en la posición 1 con metilo, y cuando A representa isoxazol-4-ilo, el anillo de isoxazolilo puede estar opcionalmente sustituido en la posición 3 con metilo o en la posición 5 con metilo;

R1 representa halógeno (halo), haloalquilo de Ci_3, hidroxi, CN, -(CH2)2(CH2)2NH2, -CNOH, ()n(CH2)pR1, -(CO)R1, R13, -(S2)R13, (alqulleno de Ci.3)(CO)qR14, (CH=CH)(CO)R14, (alquileno de C^NHCOR14, anillo monoheterocíclico que contiene -O-nitrógeno con la condición de que el átomo directamente unido al oxigeno no sea nitrógeno, o un anillo de heteroarilo que contiene nitrógeno, en donde el anillo monoheterocíclico que contiene nitrógeno está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos metilo y en donde el anillo de heteroarilo que contiene nitrógeno está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados de NH2, (alquileno de Ci_ 3)R13, (alqulleno de Ci.3)(CO)qR14, alquilo de Ci_3y halógeno;

n y q representan Independientemente o 1;

p representa 1, 2 o 3;

R2, R3, R4, R5 y R6 representan Independientemente hidrógeno, halógeno, CN, alquilo de Ci_3o alcoxi de C-|.3;

R7 y R8 representan Independientemente hidrógeno o alquilo de Ci.2;

R9 representa hidrógeno, halógeno, alquilo de Ci_2, alcoxi de C1.2, -CH2CO2H o -CONHCH3;

R1 representa hidrógeno, alquilo de C-|.3, -NR11R12 o un anillo monoheterocíclico que contiene nitrógeno, estando dicho anillo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos metilo;

R11 y R12 se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo de Ci.3, en donde dicho grupo alquilo de Ci.3 está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos halógeno, hidroxi, ciano o alcoxi de Ci-2;

R13 representa -NR11R12 o un anillo monoheterocíclico que contiene nitrógeno, estando dicho anillo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos metilo y en donde el anillo monoheterocíclico que contiene nitrógeno esta unido por un átomo de nitrógeno; y

R14 representa hidroxi o alcoxi de Ci_3;

con la condición de que el compuesto de fórmula (I) no sea:

2-[(fenilmet¡l)oxi]-A/-3-p¡ridinil-5-(1 -pirrol¡dinilsulfonil)benzamida;

2-{[(3,4-d¡fluorofen¡l)met¡l]oxi}-5-(1-hidrox¡et¡l)-A/-4-p¡r¡daz¡nilbenzamida;

5-bromo-2-(2-clorobenc¡loxi)-N-(piridin-3-¡l))benzam¡da;

5-cloro-2-[(fen¡lmet¡l)ox¡]-N-3-piridinilbenzam¡da;

5-bromo-A/-{3-[(met¡lamino)carbonil]fen¡l}-2-[(fen¡lmet¡l)ox¡]benzamida; ni

5-cloro-2-[(2-cianofenil)metoxi]-N-fenilbenzamida;

ni tampoco sea 5-amino-2-(2,4-dimetilbenciloxi)-benzanilida.

2.- Un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R1 representa -()n(CH2)pR1 o -(CO)R1, en donde R1 representa hidrógeno, alquilo de C1.3, -NR11R12 o un anillo monoheterocícllco que contiene nitrógeno, estando dicho anillo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos metilo y en donde n representa o 1 y en donde p representa 1, 2 o 3.

3.- Un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde uno o dos de R2, R3, R4, R5 y R6 representan fluoro y los grupos restantes representan hidrógeno.

4.- Un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde R2, R3, R5 y R6 representa cada uno hidrógeno y R4 representa fluoro.

5.- Un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde R7 y R8 representa cada uno hidrógeno.

6.- Un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales de acuerdo con una cualquiera de reivindicaciones 1 a 5, en donde A representa piridin-3-ilo, en donde el anillo de piridinilo puede estar opcionalmente sustituido en la posición 2 con fluoro, piridazin-4-ilo, 1 H-pirazol-4-ilo, en donde el anillo de pirazolilo puede estar opcionalmente sustituido en la posición 1 con metilo, o isoxazol-4-ilo, en donde el anillo de isoxazolilo puede estar opcionalmente sustituido en la posición 3 con metilo o en la posición 5 con metilo.

7 - Un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales de acuerdo con la reivindicación 1, en donde:

A representa piridin-3-ilo, piridazin-4-ilo, 1 H-pirazol-4-ilo o isoxazol-4-ilo, en donde cuando A representa piridin-3-ilo, el anillo de piridinilo puede estar opcionalmente sustituido en la posición 2 con fluoro; cuando A representa 1H- pirazol-4-ilo, el anillo de pirazolilo puede estar opcionalmente sustituido en la posición 1 con metilo y cuando A representa isoxazol-4-ilo, el anillo de isoxazolilo puede estar opcionalmente sustituido en la posición 3 con metilo o en la posición 5 con metilo;

R1 representa -()n(CH2)PR1, -(CO)R1, R13, -(SC^jR13 o un anillo de heteroarilo que contiene nitrógeno, estando dicho anillo de heteroarilo que contiene nitrógeno opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados de NH2, (alquileno de Ci.3)R13, (alquileno de Ci.3)(CO)qR14, alquilo de C1.3 y halógeno;

R2, R3, R4, R5, R6 representan independientemente hidrógeno o fluoro;

R7 y R8 representan hidrógeno;

R1 representa hidrógeno, alquilo de C1-3, -NR11R12 o un anillo monoheterocíclico que contiene nitrógeno, estando dicho anillo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos metilo;

Rii y ^12 representan independientemente hidrógeno o alquilo de Ci_3;

R13 representa -NR11R12 o un anillo monoheterocíclico que contiene nitrógeno, estando dicho anillo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos metilo y en donde el anillo monoheterocíclico que contiene nitrógeno está unido por un átomo de nitrógeno;

R14 representa hidroxi o alcoxi de Ci_3; y

n y q representan independientemente o 1 y p representa 1, 2 o 3;

con la condición de que el compuesto de fórmula (I) no sea 2-[(fenilmetil)oxi]-A/-3-piridinil-5-(1- pirrolidinilsulfonil)benzamida.

8.- Un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales de acuerdo con la reivindicación 1, que es un compuesto de los Ejemplos 1 a 137 o una de sus sales.

9.- Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de fórmula (I) como el definido en una cualquiera

de las reivindicaciones 1 a 8, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.

1.- Un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para uso como medicamento:

A representa piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridazin-3-ilo, piridazin-4-ilo, pirimidin-5-ilo, 1,3-oxazol-2-ilo, 1 H-pirazol-4-ilo o ¡soxazol-4-ilo o un grupo de fórmula (a) en donde * representa el punto de unión:

en donde, cuando A representa piridin-3-ilo, el anillo de piridinilo puede estar opcionalmente sustituido en la posición 1 2 con fluoro, metoxl o CH2OH, en la posición 4 con metilo o CH2OH, o en la posición 5 con fluoro; cuando A

representa 1 H-pirazol-4-ilo, el anillo de pirazolilo puede estar opcionalmente sustituido en la posición 1 con metilo, y cuando A representa isoxazol-4-ilo, el anillo de isoxazolilo puede estar opcionalmente sustituido en la posición 3 con metilo o en la posición 5 con metilo;

R1 representa halógeno, haloalquilo de C1.3, hidroxi, CN, -(CH2)2(CH2)2NH2, -CNOH, ()(CH2)pR1, -(CO)R1, R13, 15 -(S2)R13, (alquileno de Ci-3)(CO)qR14, (CH=CH)(CO)R14, (alquileno de Ci-3)NHCOR14, un anillo monoheterocíclico

que contiene -O-nitrógeno, con la condición de que el átomo directamente unido al oxígeno no sea nitrógeno, o un anillo de heteroarilo que contiene nitrógeno, en donde el anillo monoheterocíclico que contiene nitrógeno está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos metilo y en donde el anillo de heteroarilo que contiene nitrógeno está opclonalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados de NH2, (alquileno de Ci.3)R13, (alquileno de 2 Ci-3)(CO)qR14, alquilo de C1.3 y halógeno;

n y q representan Independientemente o 1;

p representa 1, 2 o 3;

R2, R3, R4, R5 y R6 representan independientemente hidrógeno, halógeno, CN, alquilo de C1.3 o alcoxi de Ci_3;

R7y R8 representan Independientemente hidrógeno o alquilo de Ci_2;

R9 representa hidrógeno, halógeno, alquilo de C1.2, alcoxi de Ci_2, -CH2CO2H o -CONHCH3;

R1 representa hidrógeno, alquilo de C1.3, -NR11R12, o un anillo monoheterocíclico que contiene nitrógeno, estando dicho anillo opclonalmente sustituido con uno, dos o tres grupos metilo;

R11 y R12 se seleccionan Independientemente de hidrógeno y alquilo de Ci_3, en donde dicho grupo alquilo de C1.3 está opclonalmente sustituido con uno, dos o tres grupos halógeno, hidroxi, ciano o alcoxi de C1.2;

R13 representa -NR11R12 o un anillo monoheterocíclico que contiene nitrógeno, estando dicho anillo opcionalmente

sustituido con uno, dos o tres grupos metilo y en donde el anillo monoheterocíclico que contiene nitrógeno está unido por un átomo de nitrógeno; y

R14 representa hidroxi o alcoxi de Ci_3;

con la condición de que el compuesto de fórmula (I) no sea:

(l)

en donde:

2-[(fenilmetil)oxi]-A/-3-piridin¡l-5-(1-p¡rrolidinilsulfonil)benzam¡da; ni 2-{[(3,4-difluorofenil)metil]oxi}-5-(1-hidroxietil)-A/-4-piridazinilbenzamida.

11.- Un compuesto de fórmula (I) como se ha definido en la reivindicación 1, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para uso en el tratamiento o profilaxis de la enfermedad de Parkinson.

12.- Una composición farmacéutica para uso en el tratamiento o profilaxis de la enfermedad de Parkinson, que

comprende el compuesto de fórmula (I) como se ha definido en la reivindicación 1, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.