Acetamidas con sustitución N-(hetero)aril, 2-(hetero)arilo para utilizar como moduladores de señalización de Wnt.

Compuesto que tiene la fórmula (6):**Fórmula**

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

en el que:

en el que X1, X2, X3 y X4 se seleccionan entre N y CR7;

uno de X5, X6, X7 y X8 es N y los otros son CH;

X9 se selecciona entre N y CH;

Z se selecciona entre fenilo, pirazinilo, piridinilo, piridazinilo y piperazinilo;

en el que cada uno de fenilo, pirazinilo, piridinilo, piridazinilo o piperazinilo de Z está opcionalmente sustituido con un grupo R6;

R1, R2 y R3 son hidrógeno;

m es 1;

R4 se selecciona entre hidrógeno, halógeno, difluorometilo, trifluorometilo y metilo;

R6 se selecciona entre hidrógeno, halógeno y -C(O)R10;

en el que R10 es metilo; y

R7 se selecciona entre hidrógeno, halógeno, ciano, metilo y trifluorometilo.

Acetamidas con sustitución N- (hetero) aril, 2- (hetero) arilo para utilizar como moduladores de señalización de Wnt

Campo técnico

La presente invención se refiere a compuestos y su uso en la modulación del mecanismo de señalización de Wnt.

Antecedentes [0002] La familia de genes de Wnt codifica una amplia clase de proteínas secretadas relacionadas con el protooncogén Int1/Wnt1 y wingless ("Wg") de Drosophila, un homólogo Wntl de Drosophila (Cadigan et al. (1997) Genes & Development 11:3286-3305) . Las Wnt se expresan en una variedad de tejidos y órganos y desempeñan un papel importante en muchos procesos de desarrollo, incluyendo la segmentación en Drosophila; el desarrollo endodermo en C. elegans, y el establecimiento de la polaridad de las extremidades, la diferenciación de la cresta neural, la morfogénesis de riñón, la determinación del sexo, y el desarrollo del cerebro en mamíferos (Parr, et al. (1994) Curr. Opinion Genetics & Devel. 4:523-528) . El mecanismo de Wnt es un regulador principal en el desarrollo de los animales, tanto durante la embriogénesis como en el organismo maduro (Eastman, et al. (1999) Curr Opin Cell Biol.

11: 233-240; Peifer, et al. (2000) Science 287: 1606-1609) .

Las señales de Wnt son transducidas por la familia Frizzled ("Fz") de siete receptores de dominios transmembrana (Bhanot et al. (1996) Nature 382:225-230) . Los ligandos Wnt se unen a Fzd, y al hacerlo, activan la proteína citoplásmica Dishevelled (Dvl-1, 2 y 3 en seres humanos y ratones) (Boutros, et al. (1999) Mech Dev. 83: 27-37) y fosforilan LRP5/6. De este modo se genera una señal que impide la fosforilación y la degradación de armadillo/β (beta) -catenina, conduciendo a su vez a la estabilización de β-catenina (Perrimon (1994) Cell 76:781784) . Esta estabilización es ocasionada por la asociación de Dvl con axin (Zeng et al. (1997) Cell 90:181-192) , una proteína de andamiaje que junta diversas proteínas, incluyendo GSK3, APC, CKL, y β-catenina, para formar el complejo de destrucción de β-catenina.

El mecanismo de receptores de proteínas Frizzled de tipo Wingless (Wnt) implica genes reguladores importantes que llevan polimorfismos asociados a carcinomas primarios. En el transcurso de la señalización cascada abajo, se acumula β-catenina citosólica, se transloca en el núcleo, y a continuación, aumenta la expresión génica mediante la formación de complejos con otros factores de transcripción Uthoff et al., Mol Carcinog, 31:56-62 (2001) . En ausencia de señales de Wnt, la β-catenina citosólica libre se incorpora en un complejo que consiste en Axin, el producto génico de “adenomatous polyposis coli” (APC) , y glucógeno sintasa quinasa (GSK) -3. La fosforilación conjunta de Axin, APC, y β-catenina por GSK-3β designa la β-catenina para el mecanismo de la ubiquitina y la degradación por proteasomas Uthoff et al., Mol Carcinog, 31:56-62 (2001) ;. Matsuzawa et al, Mol Cell, 7:915-926 (2001) .

Disheveled (Dvl) es un mediador positivo de la señalización de Wnt situado cascada abajo de los receptores frizzled y cascada arriba de βcatenina. GSK-3 fosforila varias proteínas en el mecanismo de Wnt y es instrumental en la regulación por descenso de βcatenina. Las mutaciones en el gen APC son un suceso iniciador para la tumorigénesis colorrectal tanto esporádica como hereditaria. Los mutantes de APC son relevantes en la tumorigénesis, ya que la proteína anómalo es una parte integral de la cascada de señalización de Wnt. El producto proteico contiene varios dominios funcionales que actúan como sitios de unión y de degradación para la βcatenina. Las mutaciones que se producen en el segmento amino-terminal de βcatenina están a menudo implicadas en la degradación mediada por ubiquitina dependiente de la fosforilación y, por lo tanto, estabilizan la βcatenina. Cuando se acumula catenina citoplásmica estabilizada, se transloca al núcleo interaccionando con el grupo de movilidad elevada Tcf/Lef de factores de transcripción que modulan la expresión de oncogenes, tales como c-myc.

Se sabe que la señalización de Wnt/β-catenina promueve la supervivencia celular en diversos tipos de células Orford et al, J Cell Biol., 146:855-868 (1999) ; Cox et al., Genetics, 155:1725-1740 (2000) ; Reya et al., Immunity, 13:15-24 (2000) ; Satoh et al., Nat Genet, 24:245-250 (2000) ; Shin et al., Journal of Biological Chemistr y , 274:2780-2785 (1999) ; Chen et al., J Cell Biol, 152:87-96 (2001) ; Ioannidis et al., Nat Immunol, 2:691-697 (2001) . También se cree que el mecanismo de señalización de Wnt está asociado con el desarrollo y/o progresión de tumores (Polakis et al., Genes Dev, 14:1837-1851 (2000) ; Cox et al., Genetics, 155:1725-1740 (2000) ; Bienz et al., Cell, 103:311-320 (2000) ; You et al., J Cell Biol, 157:429-440 (2002) ) . La activación anómalo del mecanismo de señalización de Wnt está asociada con una variedad de cánceres humanos, que se correlacionan con la sobreexpresión o amplificación de c-Myc (Polakis et al., Genes Dev, 14:1837-1851 (2000) ; Bienz et al., Cell, 103:311-320 (2000) ; Brown et al., Breast Cancer Res, 3:351-355 (2001) ; He et al., Science, 281:1509-1512 (1998) ; Miller et al., Oncogene, 18:7860-7872 (1999) . Además, se identificó c-Myc como una de las dianas transcripcionales de la º-catenina/Tcf en células de cáncer colorectal (He et al., Science, 281:1509-1512 (1998) ; de La Coste et al., Proc Natl Acad Sci USA, 95: 8847-8851 (1998) ; Miller et al., Oncogene, 18:7860-7872 (1999) ; You et al., J Cell Biol, 157:429-440 (2002) ) .

De este modo, existe la necesidad de agentes y métodos que modulen el mecanismo de señalización de Wnt, y de este modo, tratar, diagnosticar, prevenir y/o mejorar trastornos relacionados con la señalización de Wnt.

Descripción de la invención [0008] La presente invención se refiere a compuestos y su uso en la modulación del mecanismo de señalización de Wnt. La presente invención es tal como se define en las reivindicaciones.

En el presente documento se describen compuestos que tienen la fórmula (1) o (2) :

o una sal fisiológicamente aceptable de los mismos, en la que: [0011] el anillo E es un arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido; [0012] A1 y A2 son independientemente un heterociclo C1-5, quinolinilo, o un heteroarilo seleccionado entre:

en el que cualquier heterociclo de A1 y A2 puede estar opcionalmente sustituido con -LC (O) R10; [0014] en el que el nitrógeno puede estar opcionalmente oxidado (véase, por ejemplo, el compuesto 156 de la tabla

1) . [0015] B es benzotiazolilo, quinolinilo o isoquinolinilo, cada uno de los cuales está sustituido con 1-3 grupos R6; [0016] X1, X2, X3 y X4 son independientemente CR7 o N; [0017] Y es fenilo o un heteroarilo de 5-6 miembros que contiene 1-2 heteroátomos seleccionados entre N, O y S; [0018] Z es arilo, heterociclo C1-5, o un heteroarilo de 5-6 miembros que contiene 1-2 heteroátomos seleccionados entre N, O y S;

cada Y y Z are opcionalmente sustituido con 1-3 grupos R6;

R1 y R5 son independientemente H o alquilo C1-6;

R2 y R3 son independientemente H, alquilo C1-6 o halógeno; 5 [0022] R4 es halógeno, ciano, alcoxi C1-6, o un alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con halógeno, alcoxi o amino;

R6 es hidrógeno, halógeno, alcoxi C1-6, -S (O) 2R10, -C (O) OR10, -C (O) R10, -C (O) NR8R9, alquilo C1-6, alquenilo C26 o alquinilo C2-6, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con halógeno, amino, hidroxilo, alcoxi o ciano; halógeno, CN, -L-W, NR8R9, -L-C (O) R10, -L-C (O) OR10, -L-C (O) NR8R9, OR10; -L-S (O) 2R10 o -L-S (O) 2NR8R9;

R7 es H, halógeno, alcoxi C1-6, -L-S (O) 2R10, ciano, alcoxi C1-6, alquilo C1-6, opcionalmente sustituido con halógeno, amino, hidroxilo, alcoxi o ciano; NR8R9, -L-C (O) R10, -L-C (O) NR8R9, OR10; -L-S (O) 2R10 o -L-S (O) 2NR8R9;

R8 y R9 son independientemente H, -L-W, o alquilo C1-6, alquenilo C2-6 o alquinilo C2-6, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con halógeno, amino, hidroxilo, alcoxi o ciano; o R8 y R9 junto con los átomos a los que están unidos pueden formar un anillo;

R10 es H, -L-W, o alquilo C1-6, alquenilo C2-6 o alquinilo C2-6, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con halógeno, amino, hidroxilo, alcoxi o ciano;

L es un enlace o (CR2) 1-4, en el que R es H o alquilo C1-6;

W es cicloalquilo C3-7, heterociclo C1-5, arilo o heteroarilo;

m es 0-4; n es 0-3; y p es 0-2; y los solvatos, hidratos, derivados n-óxidos o profármacos de los mismos.

En la fórmula anterior (1) , Y es fenilo, tiazolilo, piridinilo, piridazinilo,... [Seguir leyendo]

1. Compuesto que tiene la fórmula (6) :

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que: en el que X1, X2, X3 y X4 se seleccionan entre N y CR7;

uno de X5, X6, X7 y X8 es N y los otros son CH; X9 se selecciona entre N y CH; Z se selecciona entre fenilo, pirazinilo, piridinilo, piridazinilo y piperazinilo; en el que cada uno de fenilo, pirazinilo, piridinilo, piridazinilo o piperazinilo de Z está opcionalmente sustituido con un grupo R6;

R1, R2 y R3 son hidrógeno; m es 1; R4 se selecciona entre hidrógeno, halógeno, difluorometilo, trifluorometilo y metilo; R6 se selecciona entre hidrógeno, halógeno y -C (O) R10; en el que R10 es metilo; y R7 se selecciona entre hidrógeno, halógeno, ciano, metilo y trifluorometilo.

2. Compuesto, según la reivindicación 1, en el que dicho compuesto se selecciona entre

51 ;

71 ;

74 ;

77 ;

78 ;

80 ;

83 ;

84 ;

86 ;

87 ;

88 ;

89 ;

94 ;

95 ;

102 ;

103 ;

108 ;

114 ;

115 ;

124

126 ;

128 ;

129 ;

130 ;

135 ;

136 ;

145 ;

146 ;

147 ;

148 ;

152 ;

157 ;

160 ;

169 ;

184 ;

188 ;

189 ;

190 ;

193 ;

194 ;

199 ;

205 ;

208 ;

209 ;

210 ;

221 ;

222 ;

223 ;

224 ;

75 ;

76 ;

79 ;

111 ;

112 ;

118 ;

121 ;

122 ;

133 ;

134 ;

137 ;

139 ;

159 ;

168 ;

170 ;

172 ;

179 ;

180 ;

181 ; y

191

;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

3. Compuesto, según la reivindicación 1, en el que dicho compuesto es 2- (2’, 3-dimetil-2, 4’-bipiridin-5-il) -N- (5- (pirazin2-il) piridin-2-il) acetamida, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

4. Compuesto, según la reivindicación 1, en el que dicho compuesto es N- (2, 3’-bipiridin-6’-il) -2- (2’, 3-dimetil-2, 4’

bipiridin-5-il) acetamida, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 10

5. Compuesto, según la reivindicación 1, en el que dicho compuesto es N- (5- (4-acetilpiperazin-1-il) piridin-2-il) -2- (2’fluoro-3-metil-2, 4’-bipiridin-5-il) acetamida, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

6. Compuesto que tiene la fórmula (5) :

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que: en el que A1 es piperazinilo sustituido con -C (O) CH3,

o seleccionado entre:

el anillo E es fenilo o uno de X1, X2, X3 y X4 es N y los otros son CR7; uno de X5, X6, X7 y X8 es N y los otros son CR11; Z es un heterociclo de 6 miembros o un heteroarilo de 6 miembros, conteniendo cada uno 1-2 heteroátomos de nitrógeno y cada uno de ellos está opcionalmente sustituido con 1-2 grupos R6; R1, R2 y R3 son H; R4 y R6 son independientemente hidrógeno, ciano, alcoxi C1-6, -S (O) 2R10, -C (O) NR8R9, -L-C (O) R10, -L-C (O) OR10, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con halógeno, alquenilo C2-6 o alquinilo C2-6; R5 es H o alquilo C1-6; L es un enlace o (CR2) 1-4, en el que R es H o alquilo C1-6; W es cicloalquilo C3-7; R7 y R11 son independientemente H, halógeno, ciano, alcoxi C1-6, -S (O) 2R10, o un alquilo C1-6 opcionalmente halogenado; R8 y R9 son independientemente H, -L-W, o alquilo C1-6, alquenilo C2-6 o alquinilo C2-6, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con halógeno, amino, hidroxilo, alcoxi o ciano; o R8 y R9 junto con los átomos a los que están unidos pueden formar un anillo; R10 es alquilo C1-6 o -L-W; y m, n y p son independientemente 0-2.

7. Compuesto, según la reivindicación 6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que A1 es piperazinilo sustituido con -C (O) CH3,

o seleccionado entre:

y m es 0-1.

8. Compuesto, según una cualquiera de las reivindicaciones 6-7, en el que dicho compuesto se selecciona entre:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 5

1 ;

43 ;

47 ;

48 ;

57 ;

58 ;

66 ;

67 ;

69 ;

70 ;

72 ;

73 ;

82 ;

85 ;

90 ;

91 ;

92 ;

93 ;

98 ;

99 ;

101 ;

106 ;

107

;

113 ;

119 ;

125 ;

127 ;

131 ;

132 ;

138 ;

142 ;

144 ;

158 ;

161 ;

162 ;

176 ;

195 ;

198 ;

201 ;

202 ;

203 ;

163 ;

164 ;

174 ; y

186

;

9. Compuesto, según una cualquiera de las reivindicaciones 6-7, en el que Z se selecciona entre pirazinilo, piridinilo, piridazinilo y piperazinilo; en el que cada pirazinilo, piridinilo, piridazinilo o piperazinilo de Z está opcionalmente sustituido con un grupo R6.

10. Compuesto, según una cualquiera de las reivindicaciones 1-9 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que dicha sal farmacéuticamente aceptable es una sal de ácido fumárico de dicho compuesto.

11. Composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto, según una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador 15 fisiológicamente aceptable.

12. Utilización de un compuesto, según una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica, según la reivindicación 11, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno mediado por Wnt.

13. Compuesto, según una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para utilizar en un método de tratamiento de un trastorno mediado por Wnt.

14. Utilización, según la reivindicación 12, o compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para

utilizar en un método de tratamiento, según la reivindicación 13, en los que el trastorno mediado por Wnt es queloides, fibrosis, proteinuria, rechazo de injerto de riñón, osteoartritis, enfermedad de Parkinson, edema macular cistoide, retinopatía, degeneración macular o trastorno proliferativo celular asociado con una actividad de señalización de Wnt anómala.

15. Utilización o compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para utilizar en un método de tratamiento, según la reivindicación 14, en los que dicho trastorno es un trastorno proliferativo celular asociado con una actividad de señalización de Wnt anómala seleccionado del grupo de cáncer colorrectal, carcinoma colorrectal, cáncer de mama, carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello, cáncer de esófago, carcinoma de células escamosas de esófago, cáncer de pulmón de célula no pequeña, cáncer gástrico, cáncer pancreático, leucemia, linfoma, neuroblastoma, retinoblastoma, sarcoma, osteosarcoma, condosarcoma, sarcoma de Ewing, rabdomiosarcoma, tumor de cerebro, tumor de Wilm, carcinoma de células basales, melanoma, cáncer de cabeza y

cuello, cáncer cervical y cáncer de próstata.

16. Utilización de un compuesto, según una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica, según la reivindicación 11, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno tratable mediante la inhibición de la señalización de Wnt.

17. Compuesto, según una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, para utilizar en un método de tratamiento de un trastorno tratable mediante la inhibición de la señalización de Wnt.

18. Utilización de un compuesto, según una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica, según la reivindicación 11, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno tratable mediante la inhibición de un gen puercoespín.

19. Compuesto, según una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, o una sal farmacéuticamente aceptable del

mismo, para utilizar en un método de tratamiento de un trastorno tratable mediante la inhibición de un gen puercoespín.