Compuestos y composiciones como moduladores de la ruta Hedgehog.
El compuesto N-(6-((2R,6S)-2,6-dimetilmorfolino)piridin-3-il)-2-metil-4'-(trifluorometoxi)bifenil-3-carboxamida defórmula:
o una sal, un hidrato o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2007/068292.
Solicitante: IRM LLC.
Nacionalidad solicitante: Bermuda.
Dirección: HURST HOLME, 12 TROTT ROAD HAMILTON, HM 11 BERMUDAS.
Inventor/es: CHENG,DAI, PAN,SHIFENG, JIANG,JIQING, WAN,YONGQIN, GAO,WENQI, HAN,DONG, WU,XU.
Fecha de Publicación: .
Clasificación Internacional de Patentes:
- A61K31/4433 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › conteniendo un ciclo de seis eslabones con el oxígeno como heteroátomo del ciclo.
- A61P35/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › Agentes antineoplásicos.
- C07C233/65 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07C COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos macromoleculares C08; producción de compuestos orgánicos por electrolisiso electroforesis C25B 3/00, C25B 7/00). › C07C 233/00 Amidas de ácidos carboxílicos. › con los átomos de nitrógeno de los grupos carboxamido unidos a átomos de hidrógeno o a átomos de carbono de radicales hidrocarbonados insustituidos.
- C07C233/75 C07C 233/00 […] › con el radical hidrocarbonado sustituido unido al átomo de nitrógeno del grupo carboxamido por un átomo de carbono de un ciclo aromático de seis miembros.
- C07D213/75 C07 […] › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 213/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de seis miembros, no condensados con otros ciclos, con un átomo de nitrógeno como el único heteroátomo del ciclo y tres o más enlaces dobles entre miembros cíclicos o entre miembros cíclicos y miembros no cíclicos. › Radicales amino o imino, acilados por ácidos carbónico o carboxílico, o por sus análogos de azufre o nitrógeno, p. ej. carbamatos.
- C07D239/49 C07D […] › C07D 239/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de diazina-1,3 o diazina-1,3 hidrogenada. › con un radical aralquilo, o un radical aralquilo sustituido, unido en posición 5, p. ej. trimetoprima.
- C07D295/135 C07D […] › C07D 295/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos polimetileno-imina de al menos cinco miembros, ciclos aza-3 biciclo [3.2.2] nonano, piperazina, morfolina o tiomorfolina, que tienen solamente átomos de hidrógeno unidos directamente a los átomos de carbono del ciclo. › con los átomos de nitrógeno del ciclo y los átomos de nitrógeno sustituyentes separados por carbociclos o por cadenas carbonadas interrumpidas por carbociclos.
- C07D295/26 C07D 295/00 […] › Atomos de azufre.
- C07D401/04 C07D […] › C07D 401/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, siendo al menos un ciclo de seis miembros con solamente un átomo de nitrógeno. › directamente unidos por un enlace entre dos miembros cíclicos.
- C07D401/14 C07D 401/00 […] › que contienen tres o más heterociclos.
- C07D405/12 C07D […] › C07D 405/00 Compuestos heterocíclicos que contienen a la vez uno o más heterociclos que tienen átomos de oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo y uno o más heterociclos que tienen átomos de nitrógeno como único heteroátomo del ciclo. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
- C07D409/12 C07D […] › C07D 409/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de azufre como únicos heteroátomos del ciclo. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
- C07D413/04 C07D […] › C07D 413/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de nitrógeno y oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo. › unidos directamente por un enlace entre dos miembros cíclicos.
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Fragmento de la descripción:
Compuestos y composiciones como moduladores de la ruta Hedgehog
Campo de la Invención La presente divulgación se refiere a un método para modular la actividad de la ruta de señalización Hedgehog. En particular, se describe un método para inhibir estados de crecimiento aberrantes resultantes de fenotipos tales como pérdida de función de Ptc, ganancia de función de Hedgehog, ganancia de función de Smoothened o ganancia de función de Gli, que comprende poner en contacto una célula con una cantidad suficiente del compuesto N- (6 ( (2R, 6S) -2, 6-dimetilmorfolino) piridin-3-il) -2-metil-4’- (trifluorometoxi) bifenil-3-carboxamida) .
Antecedentes de la Invención Durante el desarrollo embrionario, la ruta de señalización Hedgehog es esencial para numerosos procesos tales como el control de la proliferación celular, la diferenciación y el diseño tisular. Sin embargo, la actividad aberrante de la ruta de señalización Hedgehog, por ejemplo, como resultado de una activación potenciada, puede tener consecuencias patológicas. A este respecto, la activación de la ruta Hedgehog en tejidos adultos puede dar como resultado tipos específicos de cáncer que incluyen, pero no se limitan a, cánceres de cerebro, músculo y piel,
próstata, meduloblastoma, adenocarcinomas pancreáticos y carcinomas de pulmón microcíticos. La activación potenciada de la ruta de señalización Hedgehog contribuye a la patología y/o la sintomatología de un número de enfermedades. Según esto, las moléculas que modulan la actividad de la ruta de señalización Hedgehog son útiles como agentes terapéuticos en el tratamiento de tales enfermedades.
Compendio de la Invención En un aspecto, la presente invención proporciona el compuesto N- (6- ( (2R, 6S) -2, 6-dimetilmorfolino) piridin-3-il) -2metil-4’- (trifluorometoxi) bifenil-3-carboxamida de fórmula:
o una sal, un hidrato o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otro aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende el compuesto N25 (6- ( (2R, 6S) -2, 6-dimetilmorfolino) piridin-3-il) -2-metil-4’- (trifluorometoxi) bifenil-3-carboxamida de fórmula:
en forma libre o en una forma de sal farmacéuticamente aceptable, en asociación con al menos un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
En otro aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad 30 terapéuticamente eficaz del compuesto N- (6- ( (2R, 6S) -2, 6-dimetilmorfolino) piridin-3-il) -2-metil-4’- (trifluorometoxi) bifenil-3-carboxamida de fórmula:
En otro aspecto, la presente invención proporciona el compuesto N- (6- ( (2R, 6S) -2, 6-dimetilmorfolino) piridin-3-il) -2metil-4’- (trifluorometoxi) bifenil-3-carboxamida de fórmula:
La presente divulgación describe los compuestos de Fórmula I:
en la que Y1 e Y2 se seleccionan independientemente de N y CR10; en donde R10 se selecciona de hidrógeno, halo, alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con halo, alcoxi C1-6, alcoxi C1-4 sustituido con halo y -OXNR10aR10b; en donde R10a y R10b se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo C1-4;
R1 se selecciona de ciano, halo, alquilo C1-6, alquilo C1-4 sustituido con halo, alcoxi C1-6, alcoxi C1-6 sustituido con halo, arilo C6-10, dimetilamino, alquil (C1-6) -sulfanilo y heterocicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido con hasta 2 radicales alquilo C1-6;
R2 y R5 se seleccionan independientemente de hidrógeno, ciano, halo, alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con halo, alcoxi C1-4, alcoxi C1-6 sustituido con halo y dimetilamino;
R3 y R4 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halo, ciano, alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con halo,
alcoxi C1-6 y alcoxi C1-6 sustituido con halo; o bien R1 y R2 o R1 y R5 junto con el fenilo al que están ambos unidos forman heteroarilo C5-10;
R6 y R7 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con halo, alcoxi C1-4 y alcoxi C1-6 sustituido con halo; con la condición de que R6 y R7 no sean ambos hidrógeno;
R8 se selecciona de halo, alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con halo, alcoxi C1-6 y alcoxi C1-6 sustituido con halo;
R9 se selecciona de -S (O) 2R11, -C (O) R11, -OR11, -NR12aR12b y -R11; en donde R11 se selecciona de arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo; R12a y R12b se seleccionan independientemente de alquilo C1-6 y alquilo C1-6 sustituido con hidroxi;
en donde dicho arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo de R9 puede estar opcionalmente sustituido con de 1 a 3 radicales seleccionados independientemente de alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con halo, alcoxi C1-6, alcoxi C1-6 sustituido con halo, aril (C6-10) -alquilo (C0-4) , heteroaril (C5-10) -alquilo (C0-4) , cicloalquilo C3-12 y heterocicloalquilo C3-8;
en donde dicho sustituyente arilalquilo de R9 está opcionalmente sustituido con de 1 a 3 radicales seleccionados independientemente de halo, alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con halo, alcoxi C1-6, alcoxi C1-6 sustituido con halo, y metilpiperacinilo; y los derivados de N-óxido, los derivados de profármaco, los derivados protegidos, los isómeros individuales y una mezcla de isómeros de los mismos; y las sales y solvatos (p. ej. los hidratos) farmacéuticamente aceptables de tales compuestos.
También se describe una composición farmacéutica que contiene un compuesto de fórmula I o un derivado de Nóxido, isómeros individuales y una mezcla de isómeros del mismo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, mezclados con uno o más excipientes adecuados.
También se describe un método para tratar una enfermedad en un animal en el que la modulación de la actividad de la ruta Hedgehog puede evitar, inhibir o mejorar la patología y/o la sintomatología de las enfermedades, método que comprende administrar al animal una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I o un derivado de N-óxido, isómeros individuales y una mezcla de isómeros del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
También se divulga la utilización de un compuesto de fórmula I en la fabricación de un medicamento para tratar una enfermedad en un animal en el que la actividad de la ruta Hedgehog contribuye a la patología y/o la sintomatología de la enfermedad.
También se divulga un procedimiento para preparar compuestos de fórmula I y los derivados de N-óxido, los derivados de profármaco, los derivados protegidos, los isómeros individuales y una mezcla de isómeros de los mismos, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Definiciones "Alquilo" como un grupo y como un elemento estructural de otros grupos, por ejemplo alquilo sustituido con halo y alcoxi, puede ser bien de cadena lineal o bien ramificado. El alcoxi C1-4 incluye metoxi, etoxi y similares. El alquilo sustituido con halo incluye trifluorometilo, pentafluoroetilo y similares.
"Arilo" significa un conjunto anular aromático monocíclico o bicíclico condensado que contiene de seis a diez átomos de carbono. Por ejemplo, el arilo puede ser fenilo o naftilo, preferiblemente fenilo. "Arileno" significa un radical divalente derivado de un grupo arilo.
"Heteroarilo" es como se define para arilo anteriormente, donde uno o más de los miembros del anillo es un heteroátomo. Por ejemplo, heteroarilo C5-10 es un mínimo de 5 miembros que están indicados por los átomos de carbono, pero estos átomos de carbono se pueden reemplazar por un heteroátomo. Por consiguiente, el heteroarilo C5-10 incluye piridilo, indolilo, indazolilo, quinoxalinilo, quinolinilo, benzofuranilo, benzopiranilo, benzotiopiranilo, benzo[1, 3]dioxol, imidazolilo, benzoimidazolilo, pirimidinilo, furanilo, oxazolilo, isoxazolilo, triazolilo, tetrazolilo, pirazolilo, tienilo, etc.
"Cicloalquilo" significa un conjunto anular monocíclico, bicíclico condensado o policíclico con puente, saturado o parcialmente insaturado, que contiene el número de átomos de anillo indicado. Por ejemplo, el cicloalquilo C3-10 incluye ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, etc.
"Heterocicloalquilo" significa cicloalquilo, según se define en esta solicitud, con tal de que uno o más de los carbonos de anillo indicados se reemplace por un resto seleccionado de -O-, -N=, -NR-, -C (O) -, -S-,... [Seguir leyendo]
Reivindicaciones:
1. El compuesto N- (6- ( (2R, 6S) -2, 6-dimetilmorfolino) piridin-3-il) -2-metil-4’- (trifluorometoxi) bifenil-3-carboxamida de fórmula:
o una sal, un hidrato o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. El compuesto N- (6- ( (2R, 6S) -2, 6-dimetilmorfolino) piridin-3-il) -2-metil-4’- (trifluorometoxi) bifenil-3-carboxamida de fórmula:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
3. El compuesto N- (6- ( (2R, 6S) -2, 6-dimetilmorfolino) piridin-3-il) -2-metil-4’- (trifluorometoxi) bifenil-3-carboxamida de fórmula:
4. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto N- (6- ( (2R, 6S) -2, 6-dimetilmorfolino) piridin-3-il) -2metil-4’- (trifluorometoxi) bifenil-3-carboxamida de fórmula:
en forma libre o en una forma de sal farmacéuticamente aceptable en asociación con al menos un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
5. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto N- (6
( (2R, 6S) -2, 6-dimetilmorfolino) piridin-3-il) -2-metil-4’- (trifluorometoxi) bifenil-3-carboxamida de fórmula:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con uno o más agentes terapéuticos.
6. Una combinación farmacéutica según la reivindicación 5, en la que el agente terapéutico adicional se selecciona de sustancias inmunomoduladoras, antiinflamatorias u otros agentes terapéuticos antitumorales.
7. El compuesto N- (6- ( (2R, 6S) -2, 6-dimetilmorfolino) piridin-3-il) -2-metil-4’- (trifluorometoxi) bifenil-3-carboxamida de fórmula:
o una sal farmacéuticamente aceptable de mismo, para la utilización en el tratamiento de cáncer de páncreas, 10 cáncer de próstata, meduloblastoma, carcinoma de células basales y cáncer de pulmón microcítico.
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