Compuestos y composiciones como inhibidores de la proteína quinasa.

Un compuesto que tiene la fórmula (2):**Fórmula**

o sales farmacéuticamente aceptables del mismo;

donde R1 es halo o alquilo C1-6;

R2 es H;

R3 es (CR2)0-2SO2R12 (CR2)0-2SO2NRR12, (CR2)0-2C(O)O0-1R12 (CR2)02CONRR12, o ciano;

R4 es alquilo C1-6, alquenilo C2-6 o alquinilo C2-6; OR12, NR(R12), halo, nitro, SO2R12, (CR2)pR13 o X; o R4 es H; R6 es isopropoxi o metoxi;

uno de R8 y R9 es (CR2)qY y el otro es alquilo C1-6, ciano, C(O)O0-1R12, CONR(R12) o CONR(CR2)pNR(R12);

X es (CR2)qY, ciano, C(O)O0-1R12, CONR(R12), CONR(CR2)pNR(R12), CONR(CR2)pOR12, CONR(CR2)pSR12, CONR(CR2)pS(O)1-2R12 o (CR2)16NR(CR2)pOR12;

Y es pirrolidinilo, piperidinilo o acetidinilo, cada uno de los cuales está unido al anillo fenilo vía un átomo de carbono;

R12 y R13 son independientemente un anillo carbocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 7 miembros, o un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros que incluye N, O y/o S; arilo o heteroarilo; o R12 es H o alquilo C1-6;

R es H o alquilo C1-6;

n es 0-1;

p es 0-4; y

q es 0.

Compuestos y composiciones como inhibidores de la proteína quinasa Ambito técnico

Esta invención se relaciona con inhibidores de quinasa de proteína, más particularmente con nuevos derivados de pirímidina y composiciones farmacéuticas de ellos, y su uso como farmacéuticos.

Estado de la técnica

La quinasa de linfoma anaplásico (ALK), un miembro de la superfamilia del receptor de insulina de tirosina quinasa receptora, ha estado implicada en la oncogénesis en tumores hematopoyéticos y no-hematopoyéticos. La expresión aberrante de proteínas receptoras ALK de longitud completa ha sido reportada en neuroblastomas y glioblastomas; y proteínas de fusión ALK han ocurrido en linfoma anaplásico de célula grande. El estudio de proteínas de fusión ALK también ha elevado la posibilidad de nuevos tratamientos terapéuticos para pacientes con malignidad positiva a ALK. (Pulford et al., Cell. Mol. Life Sci. 61:2939-2953 (24)).

La quinasa de adhesión focal (FAK) es una enzima clave en la cascada de señal de afeura a adentro mediada por integrina (D. Schlaepfer et al., Prog Biophys Mol Biol 1999, 71, 43578). Lo que desencadena la cascada de reducción de señal es la autofosforilación de Y397. El Y397 fosforilado es un sitio de acoplamiento de SH2 para la familia Src de las tirosina quinasas; la unión c-Src quinasa fosforila otros residuos de tirosina en FAK. Entre ellos, Y925 fosforilado se convierte en un sitio de unión para el sitio SH2 de proteína del pequeño adaptador Grb2. Esta unión directa de Grb2 a FAK es uno de los pasos claves para la activación de objetivos corriente abajo, tales como la cascada quinasa Ras-ERK2/MAP.

La proteína quinasa 7 (ZAP-7) asociada a la cadena zeta, un miembro de la familia de proteínas de tirosina quinasa, es de potencial importancia prognóstica en leucemia crónica linfocítica (CLL). ZAP-7, conocida por ser de importancia en el señalamiento de células T y NK pero ausente en células periféricas normales B, es expresada en la mayoría de la prognosis más pobre no mutada CLL y ausente en la mayoría de los casos con genes IgVH mutados. ZAP-7 es expresado también en una minoría de otros tumores de células B. (Orchard et al., Leuk. Lymfoma 46:1689-98 (25)).

El señalamiento de factor de crecimiento similar a la insulina (IGF-1) está altamente implicado en cáncer, con el receptor IGF-1 (IGF-1R) como el factor predominante. IGR-1R es importante para la transformación tumoral y la supervivencia de células malignas, pero está implicado sólo parcialmente en el crecimiento de células normales. Se ha sugerido que la focalización de IGF-1 R es una opción prometedora para la terapia de cáncer. (Larsson et al., Br. J. Cáncer 92:297-211

(25)).

La WO 26/21454 divulga derivados de pirimidina sustituidos en las posiciones 2 y 4 con derivados de anilina. La WO 25/16894 divulga derivados de pirimidina sustituidos en la posición 2 con un derivado de amina y en la posición 4 con un derivado de anilina donde los derivados de pirimidina pueden ser usados en el tratamiento o prevención de una enfermedad que responde a la inhibición de FAK y/o ALK y/o ZAP-7 y/o IGF-IR. La WO 24/898 divulga derivados de pirimidina sustituidos en la posición 2 con un derivado de anillo de seis miembros enlazado a amina y en la posición 4 con un derivado de anilina, donde los derivados de pirimidina pueden ser empleados en el tratamiento de enfermedades neoplásicas y en desórdenes inflamatorios y del sistema inmune.

Debido a los papeles emergentes relacionados con enfermedades de ALK, FAK, ZAP-7 y IGF-1 R, existe una necesidad continua de compuestos que pueden ser útiles para el tratamiento y prevención de una enfermedad que responde a la inhibición de ALK, FAK, ZAP-7 y/o IGF-1 R.

Divulgación de la invención

La invención se relaciona con nuevos derivados de pirimidina y derivados farmacéuticos de ellos, y su uso como farmacéuticos.

En un aspecto, la invención suministra un compuesto que tiene la fórmula (2):

R2

o sales farmacéuticamente aceptables del mismo; donde R1 es halo o alquilo Ci^;

R2 es H;

R3 es (CR2)a2S2R12 (CR2)o-2S2NRR12, (CR2)a2C()Oo-iR12 (CR^CONRR12, o daño;

R4 es alquilo Ci_6, alquenllo C2^ o alquinilo C^; OR12, NR(R12), halo, nitro, S2R12, (CR2)PR13 o X; o R4 es H;

R6 es isopropoxi o metoxl;

uno de R8 y R9 es (CR2)qY y el otro es alquilo daño, C()Oo-iR12, CONR(R12) o CONR(CR2)PNR(R12);

Xes (CR2)qY, daño, C()OmR12 CONR(R12), CONR(CR2)pNR(R12), CONR(CR2)pOR12, CONR(CR2)pSR12, CNR(CR2)pS()i.2R12 o (CR2)16NR(CR2)pOR12;

Y es pirrolidinilo, plperldlnllo o acetidinilo, cada uno de los cuales está unido al anillo fenilo vía un átomo de carbono;

R12 y R13 son Independientemente un anillo carbocícllco saturado o parcialmente ¡nsaturado de 3 a 7 miembros, o un anillo heterocídico de 5 a 7 miembros que Incluye N, O y/o S; arllo o heteroarllo; o R12 es H o alquilo Ci_6;

R es H o alquilo C1-6;

n es -1;

p es -4; y

q es.

En una modalidad R3 es S2R12, S2NH2, S2NRR12, CONRR12, C(O)O-iR12 o daño; y R12 es alquilo Ci_6, clcloalquilo C3-7, dcloalquenilo C3.7, pirrolidinilo, piperazinilo, plperldlnllo o morfollnllo.

En otra modalidad, uno de R8 y R9 es (CR2)qY y el otro es alquilo Ci.6; y n es. En otras modalidades, dicho compuesto es seleccionado de entre el grupo consistente en: (S)-5-cloro-N2-(2-¡sopropox¡-5-met¡l-4-(p¡perid¡n-2-¡l)fen¡l)-N4-(2- (isopropilsulfonil)fenil)pirimidina-2,4-diamina; (R)-5-cloro-N2-(2-isopropox¡-5-met¡l-4-(p¡per¡d¡n-2-¡l)fen¡l)-N4-(2-

(isopropilsulfonil)fenil) p¡r¡mid¡na-2,4-d¡am¡na; 5-cloro-N2-(2-¡sopropox¡-5-met¡l-4-(piper¡d¡n-2- il)fenil)-N4-(2- (isoprop¡lsulfonil)fenil)pirimidina-2,4-diamina; 5-cloro-N2-(2-isopropox¡-4-met¡l-5-(p¡per¡d¡n-4- il)fenil)-N4-(2-

(isopropllsulfonil)fenil) p¡rim¡d¡na-2,4-d¡am¡na; 5-cloro-N2-(2-isopropoxi-4-n-ietil-5-(piperidin-4-il)fenil)-N4-

(2(morfolinosulfonamido) fenil)pirimidina-2,4-diamina; 2-(2-(2-¡sopropoxi-4-metil-5-(pi peridin-4-il)fenilam¡no)-5-cloropi rimidin- 4-¡lam¡no)-N-isoprop¡lbenzam¡da; 5-(4-(2-(¡soprop¡lsulfon¡l)fen¡lam¡no)-5-clorop¡r¡m¡d¡n-2-¡lam¡no)-4-isopropox¡-N-met¡l-2- (plper¡d¡n-4-¡l)benzam¡da; 5-cloro-N2-(2-isopropoxi-5-metil-4-(pi peridin-4-il)fenil)-N4-[2-(propano-2-sulfonil)-fenil]-pi rimidina- 2,4-diamlna; y 5-cloro-N2-(2-isopropoxi-5-metil-4-(p¡peridin-3-il)fen¡l)-N4-(2-(isopropilsulfonil) fenil)p¡rim¡dina-2,4-diamina; o sales farmacéuticamente aceptables de ellos.

En una modalidad particular, dicho compuesto es 5-cloro-N2-(2-¡sopropoxi-5-met¡l-4-(p¡per¡d¡n-4-¡l)fen¡l)-N4-[2-(propano-2- sulfonil)-fenil]-pirimidina-2,4-diamina o sales farmacéuticamente aceptables de ella.

En otra modalidad, dicho compuesto es 2-(2-(2-¡sopropox¡-4-met¡l-5-(p¡per¡d¡n-4-¡l)fen¡lam¡no)-5-clorop¡rim¡d¡n-4-¡lam¡no)-N- isopropilbenzamida o sales farmacéuticamente aceptables de ella.

En otra modalidad, la invención suministra un compuesto seleccionado de entre el grupo consistente en: (2-(5-cloro-2-(2- isopropoxi-5-metil-4-(1-metilp¡peridin-4-il)fenilamino) pirimidin-4-ilamino)fenil)(pirrolidin-1-il)metanona; 2-(5-cloro-2-(2- isopropoxi-5-metil-4-(1-metilpiperidin-4-il)fenilamino) pirimidin-4-ilamino)-N-ciclopentilbenzamida; 2-(5-cloro-2-(2-isopropoxi-5- metil-4-(1-metilpiperidin-4-il)fenilamino) pirimidin-4-ilamino)-N-ciclobutilbenzamida; 2-(5-cloro-2-(2-isopropoxi-5-metil-4-(1- 5 metilpiperidin-4-il)fenilamino) pirimidin-4-ilamino)-N-ciclopropilbenzamida; (2-(5-doro-2-(2-isopropoxi-5-metil-4-(1-

metilpiperidin-4-il)fenilamino) pirimidin-4-ilamino)fenil)(piperidin-1-il)metanona; 5-cloro-N2-(2-isopropoxi-5-metil-4-(1- metilpiperidin-4-il)fenil)-N4-[2-(propano-2-sulfonil)fenil]-pirimidina-2,4-diamina; 5-cloro-N2-(2-isopropoxi-5-metil-4-(1-(1- metilpiperidin-4-il)piperidin-4-il)fenil)-N4-(2-(isopropilsulfonil) fenil)pirimidina-2,4-diamina; 5-cloro-N2-(2-ciclobutoxi-5-metil-4- (piperidin-4-il)fenil)-N4-(2-(isopropilsulfonil)fenil)pirimidina-2,4-diamina; 2-[4-(4-{5-cloro-4-[2-(propano-2-sulfonil)-fenilamino]-

pirimidin-2-ilamino}-5-isopropoxi-2-metilfenil)-piperidin-1-il]-etanol; 5-cloro-N2-(2-isopropoxi-4-(1-(2-metoxietil)piperidin-4-il)-5-

metilfenil)-N4-(2-(isopropilsulfonil) fenil)pirimidina-2,4-diamina; N2-(2-isopropoxi-5-metil-4-(1-metilpiperidin-4-il)fenil)-N4-(2- (isopropilsulfonil)fenil)-5-metilpirimidina-2,4-diamina; 5-doro-N2-(2-isopropoxi-5-metil-4-(1-metilpiperidin-4-il)fenil)-N4-(2- (propilsulfonil)fenil)pirimidina-2,4-diamina; 2-(5-doro-2-(2-isopropoxi-5-metil-4-(1-metilpiperidin-4-il)fenilamino) pirimidin-4- ilamino)-N,N-dimetilbencenosulfonam¡da; 5-cloro-N2-(2-isopropoxi-5-metil-4-(1-metilpiperidin-4-il)fenil)-N4-(2-(pirrolidin-1-

1. Un compuesto que tiene la fórmula (2):

o sales farmacéuticamente aceptables del mismo; donde R1 es halo o alquilo Ci_6;

R2 es H;

R3 es (CR2)o.2S2R12 (CR2)a2S2NRR12 (CR2).2C(O)O.iR12 (CR2)2CONRR12, o daño;

R4 es alquilo Ci_6, alquenilo C2^ o alquinilo C2-6; OR12, NR(R12), halo, nitro, S2R12, (CR2)PR13 o X; o R4 es H;

R6 es ¡sopropoxi o metoxi;

uno de R8 y R9 es (CR2)qY y el otro es alquilo Ci_6, daño, C()Oo.iR12, CONR(R12) o CONR(CR2)pNR(R12);

Xes (CR2)qY, ciano, C()OaiR12, CONR(R12), CONR(CR2)pNR(R12), CONR(CR2)pOR12, CONR(CR2)pSR12, CNR(CR2)PS()1.2R12 o (CR2)16NR(CR2)pOR12;

Y es pirrolidinilo, piperidinllo o acetidinilo, cada uno de los cuales está unido al anillo fenilo vía un átomo de carbono;

R12 y R13 son Independientemente un anillo carbocícllco saturado o parcialmente ¡nsaturado de 3 a 7 miembros, o un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros que incluye N, O y/o S; arilo o heteroarllo; o R12 es H o alquilo C1-6;

R es H o alquilo Ci^;

n es -1;

p es -4; y

q es.

2. El compuesto de la reivindicación 1, donde R3 es S2R12, S2NH2, S2NRR12, CONRR12, C()Oo_iR12, o daño; y R12 es alquilo Ci^, clcloalquilo C3.7, clcloalquenilo C3.7, pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo o morfolinilo.

3. El compuesto de la reivindicación 1, donde uno de R8y R9 es (CR2)qY y el otro es alquilo C^; y n es.

4. El compuesto de la reivindicación 1, donde dicho compuesto es seleccionado del grupo consistente en

(R)-5-cloro-N2-(2-isopropoxi-5-metil-4-(piperidin-2-il)fenil)-N4-(2-(isopropilsulfonil)fenil) pirimidina-2,4- diamina;

5-cloro-N2-(2-isopropoxi-5-metil-4-(piperidin-2-il)fenil)-N4-(2-(isopropilsulfonil)fenil)pirimidina-2,4-diamina;

5-cloro-N2-(2-isopropoxi-4-metil-5-(piperidin-4-il)fenil)-N4-(2-(isopropilsulfonil)fenil) pirimidina-2,4- diamina;

5-cloro-N2-(2-isopropoxi-4-metil-5-(piperidin-4-il)fenil)-N4-(2(morfolinosulfonamido) fenil)pirimidina-2,4- diamina;

5-(4-(2-(isopropilsulfonil)fenilamino)-5-cloropirimidin-2-ilamino)-4-isopropoxi-N-metil-2-(piperidin-4- il)benzamida;

5-cloro-N2-(2-isopropoxi-5-metil-4-(piperidin-4-il)fenil)-N4-[2-(propano-2-sulfonil)-fenil]-pirimidina-2,4- diamina; y

5-cloro-N2-(2-isopropoxi-5-metil-4-(piperidin-3-il)fenil)-N4-(2-(isopropilsulfonil) fenil)pirimidina-2,4- diamina; o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

5. El compuesto de la reivindicación 1, donde dicho compuesto es 5-cloro-N2-(2-isopropoxi-5-metil-4-(piperidin-4-il)fenil)- N4-[2-(propano-2-sulfonil)-fenil]-pirimidina-2,4-diamina o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

6. El compuesto de la reivindicación 1, donde dicho compuesto es 2-(2-(2-isopropoxi-4-metil-5-(piperidin-4-il)fenilamino)- 5-cloropirimidin-4-ilamino)-N-isopropilbenzamida o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

7. Un compuesto seleccionado de entre el grupo consistente en

(2-(5-cloro-2-(2-isopropoxi-5-metil-4-(1 -metilpiperidin-4-il)fenilamino) pirimidin-4- ilamino)fenil)(pirrolidin-1 -il)metanona; 2

2-(5-cloro-2-(2-isopropoxi-5-metil-4-(1-metilpiperidin-4-il)fenilamino) pirimidin-4-ilamino)-N-ciclopentilbenzamida;

2-(5-cloro-2-(2-isopropoxi-5-metil-4-(1-metilpiperidin-4-il)fenilamino) pirimidin-4-ilamino)-N-ciclobutilbenzamida; 13

2-(5-cloro-2-(2-isopropoxi-5-metil-4-(1-metilpiperidin-4-il)fenilamino) pirimidin-4-ilamino)-N-ciclopropilbenzamida; 14

(2-(5-cloro-2-(2-isopropoxi-5-metil-4-(1-metilpiperidin-4-il)fenilamino) pirimidin-4- ilamino)fenil)(piperidin-1-il)metanona; 67

5-cloro-N2-(2-isopropoxi-5-metil-4-(1 -metilpiperidin-4-il)fenil)-N4-[2-(propano-2- sulfonil)fenil]-pirimidina-2,4-diamina;

5-cloro-N2-(2-isopropoxi-5-metil-4-(1-(1-metilpiperidin-4-il)piperidin-4- il)fenil)-N4-(2-(isopropilsulfonil) fenil)pirimidina-2,4- diamina;

71

5-cloro-N2-(2-ciclobutoxi-5-metil-4-(piperidin-4-il)fenil)-N4-(2-(isopropilsulfonil)fenil)pirimidina- 2,4-diamina; 72

2-[4-(4-{5-Cloro-4-[2-(propano-2-sulfonil)-fenilamino]-pirimidin-2-ilamino}-5-isopropoxi-2-metilfenil)- piperidin-1-il]-etanol;

73

5-cloro-N2-(2-isopropoxi-4-(1-(2-metoxietil)piperidin-4-il)-5-metilfenil)-N4-(2-(isopropilsulfonil) fenil)pirimidina-2,4-diamina; 74

5-cloro-N2-(2-isopropoxi-5-metil-4-(1-metilpiperidin-4- il)fenil)-N4-(2-(propilsulfonil)fenil)pirimidina-2,4-diamina; 76

2-(5-cloro-2-(2-isopropoxi-5-metil-4-(1-metilpiperidin-4-il)fenilamino) pirimidin-4-ilamino)-N,N-dimetilbencenosulfonamida; 77

5-cloro-N2-(2-isopropoxi-5-metil-4-(1-metilpiperidin-4-il)fenil)-N4-(2-(pirrolidin-1-ilsulfonil)fenil) pirimidina-2,4-diamina; 78

5-cloro-N4-(2-(ciclobutilaminosulfonil)fenil)-N2-(2-isopropoxi-5-metil-4-(1-metilpiperidin-4- il)fenil)pirimidina-2,4-diamina; 79

2-(2-(2-isopropoxi-5-metil-4-(1-metilpiperidin-4-il)fenilamino)-5-cloropirimidin-4-ilamino)-N,N-dimetilbenzamida;

2-(2-(2-isopropoxi-5-metil-4-(1-metilpiperidin-4-il)fenilamino)-5-cloropirimidin-4-ilamino) benzamida;

81

5-cloro-N2-(2-isopropoxi-5-metil-4-(1-metilpiperidin-4- il)fenil)-N4-(2-(aminosulfonil)fenil)pirimidina-2,4-diamina;

82

5-cloro-N2-(2-isopropoxi-5-metil-4-(1-metilpiperidin-4- il)fenil)-N4-(2-(metilsulfonil)fenil)pirimidina-2,4-diamina; 83

5-cloro-N2-(2-fluoro-5-metil-4-(1-metilpiperidin-4-il)fenil)-N4-(2-(aminosulfonil)fenil)pirimidina- 2,4-diamina;

84

(2-(5-cloro-2-(2-¡sopropox¡-5-met¡l-4-(1-met¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)fen¡lam¡no)p¡rimidin-4-¡lam¡no)fen¡l)(morfol¡no)metanona; o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

8. Acet¡d¡n-1-¡l(2-(5-cloro-2-(2-¡sopropox¡-5-metil-4-(1-met¡lpiperid¡n-4-¡l)fen¡lam¡no) pirimidin-4-ilamino) fen¡l)metanona, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

9. Una composición farmacéutica que incluye una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de una de las reivindicaciones 1-8 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

1. Un compuesto de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1-8, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, para uso en un método de inhibición de quinasa de linfoma anaplásico para tratar una condición seleccionada de entre una enfermedad autoinmune, una enfermedad de trasplante, una enfermedad infecciosa y una enfermedad proliferativa celular.

11. El uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-8, o una composición farmacéutica del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una condición mediada por quinasa de linfoma anaplásico, y opcionalmente en combinación con un segundo agente terapéutico, donde dicha condición es una enfermedad autoinmune, una enfermedad de trasplante, una enfermedad infecciosa o un trastorno proliferativo celular.

12. El uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-8, o una composición farmacéutica del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno proliferativo celular, y opcionalmente en combinación con un segundo agente terapéutico, donde dicho trastorno proliferativo celular es linfoma, osteosarcoma, melanoma, o un tumor de seno, tumor renal, de próstata, colorectal, de tiroides, de ovarios, pancreático, neuronal, de pulmón, uterino o gastrointestinal, cáncer de pulmón de células no pequeñas o neuroblastoma.

13. El uso de la reivindicación 12, donde dicho trastorno proliferativo celular es cáncer de pulmón de células no pequeñas.

14. El uso de la reivindicación 12, donde dicho trastorno proliferativo celular es neuroblastoma.

15. El uso de la reivindicación 12, donde dicho segundo agente terapéutico es un agente quimioterapéutico.

16. Una combinación que incluye un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, y un agente quimioterapéutico.

17. La combinación de acuerdo a la reivindicación 16, para uso en un método de tratamiento de un trastorno proliferativo celular, donde dicho trastorno proliferativo celular es linfoma, osteosarcoma, melanoma, o a tumor de seno, tumor renal, de próstata, colorectal, de tiroides, de ovarios, pancreático, neuronal, de pulmón, uterino o gastrointestinal, cáncer de pulmón de células no pequeñas o neuroblastoma.