Compuestos y composiciones como inhibidores de catepsina S.

Compuesto de fórmula I**fÓRMULA**

en la que

R1 se elige de las fórmulas (a),

(b) y (c)

en las que n es un número entero seleccionado de 0, 1 y 2;

R6 y R7 se eligen independientemente de hidrógeno, alquilo C1-6, ciano-alquilo C0-6, cicloalquil C3-12-alquilo C0-4 y arilC6-10-alquilo C0-4; o R6 y R7 junto con el átomo de carbono al que R6 y R7 están unidos forman heterocicloalquilo C3-8o cicloalquilo C3-12;

en las que cualquier alquilo de R6 y R7 puede tener opcionalmente un metileno reemplazado por un átomo o grupoelegido de O y S(O)0-2; en las que cualquier arilo, heterocicloalquilo o cicloalquilo de R6, R7 o formado por lacombinación de R6 y R7 puede estar sustituido opcionalmente con de 1 a 3 radicales seleccionadosindependientemente de halo, hidroxilo, nitro, ciano, alquilo C1-6, alcoxilo C1-6, alquilo C1-6 halosustituido, alcoxilo C1-6halosustituido; -XC(O)OR10, -X(S(O)0-2R10, -XNRS(O)0-2R10 y -XS(O)0-2NR10R10; en los que X es un enlace oalquileno C1-4; y R10 se elige independientemente de hidrógeno y alquilo C1-6.

Compuestos y composiciones como inhibidores de catepsina S

Antecedentes de la invención Campo de la invención La invención proporciona compuestos, composiciones farmacéuticas que comprenden tales compuestos y métodos de uso de tales compuestos para tratar o prevenir enfermedades o trastornos asociados con la actividad de catepsina S.

Antecedentes Las cisteína proteasas representan una clase enzimática de proteínas que catalizan la hidrólisis de enlaces peptídicos por un grupo sulfihidrilo nucleófilo de un residuo de cisteína en el sitio activo de la enzima. La catepsina es una subclase de cisteína proteasa que desempeña un papel fundamental en la degradación de proteína lisosómica, endosómica y extracelular y por tanto se ha implicado en muchos procesos patológicos. Se ha mostrado que se requiere catepsina S [EC 3.4.22.27] para una presentación de antígeno apropiada por CMH de clase II. Como resultado de su papel no redundante en la presentación de antígeno por CMH de clase II, se ha asociado la catepsina S con varios procesos normales y patológicos en mamíferos. Estas enfermedades o trastornos incluyen, pero no se limitan a: osteoporosis, osteoartritis, distrofia muscular, inflamación, invasión tumoral, glomerulonefritis, malaria, enfermedad periodontal, leucodistrofia metacromática, enfermedades periodontales, enfermedad de Paget, aterosclerosis, esclerosis múltiple, artritis reumatoide, diabetes juvenil, lupus, asma, rechazo de tejidos, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, degeneración neuronal, choque; cáncer, malaria, dolor neuropático, EPOC,

enfermedad inflamatoria del intestino, alergia, Chagas, leishmaniosis, esquistosomiasis y tripanosomiasis africana.

El documento WO 02/100849 A2 describe nitrilos útiles como inhibidores reversibles de cisteína proteasas. El documento WO 03/105855 A1 describe compuestos de dihidropirrol que son útiles para tratar enfermedades proliferativas celulares, para tratar trastornos asociados con la actividad de la cinesina KSP y para inhibir la cinesina KSP. El documento US 6.562.827 B1 describe amidas heterocíclicamente sustituidas, que son inhibidores de cisteína proteasas, tales como cisteína proteasas dependientes de calcio y sus isoenzimas y catepsinas, por ejemplo B y L. El documento WO 03/024924 A1 describe derivados de sulfonilo para tratar enfermedades asociadas con la actividad de cisteína proteasas.

Los compuestos novedosos de esta invención inhiben la actividad de catepsina S y, por tanto, se espera que sean útiles en el tratamiento de enfermedades asociadas con la catepsina S.

Sumario de la invención En un aspecto, la presente invención proporciona compuestos de fórmula I

en la que R1 se elige de las fórmulas (a) , (b) y (c)

en las que n es un número entero seleccionado de 0, 1 y 2;

R6 y R7 se eligen independientemente de hidrógeno, alquilo C1-6, ciano-alquiloC0-6, cicloalquil C3-12-alquilo C0-4 y aril C6-10-alquilo C0-4; o R6 y R7 junto con el átomo de carbono al que R6 y R7 están unidos forman heterocicloalquilo C3-8

o cicloalquilo C3-12;

en las que cualquier alquilo de R6 y R7 puede tener opcionalmente un metileno reemplazado por un átomo o grupo elegido de O y S (O) 0-2; en las que cualquier arilo, heterocicloalquilo o cicloalquilo de R6, R7 o formado por la combinación de R6 y R7 puede estar sustituido opcionalmente con de 1 a 3 radicales seleccionados independientemente de halo, hidroxilo, nitro, ciano, alquilo C1-6, alcoxilo C1-6, alquilo C1-6 halosustituido, alcoxilo C1-6 halosustituido, -XC (O) OR10, -X (S (O) 0-2R10, -XNRS (O) 0-2R10 y -XS (O) 0-2NR10R10; en los que X es un enlace o alquileno C1-4; y R10 se elige independientemente de hidrógeno y alquilo C1-6;

R8 se elige de hidrógeno, aril C6-10-alquilo C0-4, heteraril C5-10-alquilo C0-4, -C (O) OR10 y -C (O) NR10R11; en las que R10 se elige de hidrógeno y alquilo C1-6; y R11 se elige de hidrógeno, alquilo C1-6 y -[CR12R13]m-R14; en el que m se elige de 0, 1 y 2; R12 y R13 se eligen independientemente de hidrógeno y alquilo C1-6; y R14 se selecciona de arilo C6-10, heteroarilo C5-10, cicloalquilo C3-12 y heterocicloalquilo C3-8;

en las que cualquier arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo de R8 y R14 puede estar sustituido opcionalmente con de 1 a 3 radicales elegidos independientemente de halo, hidroxilo, nitro, ciano, alquilo C1-6, alcoxilo C1-6, alquilo C1-6 halosustituido, alcoxilo C1-6 halosustituido, arilo C6-10, heterarilo C5-10, cicloalquilo C3-12 y heterocicloalquilo C3-8; y

R9 se elige de alquilo C1-6, aril C6-10-alquilo C0-4 y cicloalquil C3-12-alquilo C0-4;

R2 se elige de hidrógeno y alquilo C1-6;

R3 y R4 se eligen independientemente de hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquil C3-12-alquilo C0-4 y aril C6-10-alquilo C0-4;

en las que cualquier alquilo de R3 y R4 puede tener opcionalmente un metileno reemplazado por un átomo o grupo elegido de O y S (O) 0-2; en las que cualquier arilo o cicloalquilo de R3 y R4 puede estar sustituido opcionalmente con de 1 a 3 radicales elegidos independientemente de halo, hidroxilo, nitro, ciano, alquilo C1-6, alcoxilo C1-4, alquilo C1-6 halosustituido y alcoxilo C1-6 halosustituido;

R5 es heterocicloalquilo C3-8 pudiendo cualquier heterocicloalquilo de R5 estar sustituido opcionalmente con de 1 a 3 radicales seleccionados independientemente de halo, hidroxilo, nitro, ciano, alquilo C1-6, alcoxilo C1-6, alquilo C1-6 halosustituido, alcoxilo C1-6 halosustituido, -XC (O) OR10, -X (S (O) 0-2R10, -XNR10S (O) 0-2R10 y -XS (O) 0-2NR10R10; en los que X es un enlace o alquileno C1-4; y R10 se elige independientemente de hidrógeno y alquilo C1-6; o un isómero, solvato, hidrato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En un segundo aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según la reivindicación 1, o un isómero, solvato, hidrato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un excipiente farmacéuticamente aceptable.

En un tercer aspecto, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula I en la fabricación de un medicamento para tratar una enfermedad en un animal en el que la actividad de catepsina S contribuye a la patología y/o sintomatología de la enfermedad. En un cuarto aspecto, la presente invención proporciona una combinación farmacéutica que comprende:

a) un primer agente que es un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable; y

b) al menos un coagente.

Descripción detallada de la invención Definiciones “Alquilo” como grupo y como elemento estructural de otros grupos, por ejemplo alcoxilo y alquilo halosustituido, puede ser o bien de cadena lineal bien ramificado. Alcoxilo C1-6 incluye, metoxilo, etoxilo, y similares. Alquilo halosustituido incluye trifluorometilo, pentafluoroetilo y similares.

“Arilo” significa un conjunto de anillos monocíclico o aromático bicíclico condensado que contiene de seis a diez átomos de carbono de anillo. Por ejemplo, arilo puede ser fenilo o naftilo, preferiblemente fenilo. “Arileno” significa un radical divalente derivado de un grupo arilo. “Heteroarilo” es tal como se define para arilo cuando uno o más de los miembros de anillo son un heteroátomo. Por ejemplo, heteroarilo incluye piridilo, indolilo, indazolilo, quinoxalinilo, quinolinilo, benzofuranilo, benzopiranilo, benzotiopiranilo, benzo[1, 3]dioxol, imidazolilo, benzo-imidazolilo, pirimidinilo, furanilo, oxazolilo, isoxazolilo, triazolilo, tetrazolilo, pirazolilo, tienilo, etc. “Aril C6-10-alquilo C0-4” significa un arilo tal como se describió anteriormente conectado a través de un agrupamiento de alquileno. Por ejemplo, aril C6-10-alquilo C0-4 incluye fenetilo, bencilo, etc.

“Cicloalquilo” significa un conjunto de anillos monocíclico, bicíclico condensado, policíclico en puente, saturado o parcialmente insaturado o conjunto de anillos de tipo espiro (en el que dos anillos comparten un átomo común, por ejemplo, espiro[5.5]undecano, y similares) que contiene el número de átomos de anillo indicado. Por ejemplo, cicloalquilo C3-10 incluye ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, etc. “Heterocicloalquilo” significa cicloalquilo, tal como se define en esta solicitud, siempre que uno o más de los carbonos de anillo indicados, están reemplazados por un resto seleccionado de -O-, - N=, -NR-, -C (O) -, -S-, -S (O) - o -S (O) 2-, en los que R es hidrógeno, alquilo C1-4 o grupos protectores de nitrógeno. Por ejemplo, heterocicloalquilo C3-8 tal... [Seguir leyendo]

1. Compuesto de fórmula I

en la que R1 se elige de las fórmulas (a) , (b) y (c)

en las que n es un número entero seleccionado de 0, 1 y 2;

R6 y R7 se eligen independientemente de hidrógeno, alquilo C1-6, ciano-alquilo C0-6, cicloalquil C3-12-alquilo C0-4 y aril C6-10-alquilo C0-4; o R6 y R7 junto con el átomo de carbono al que R6 y R7 están unidos forman heterocicloalquilo C3-8

o cicloalquilo C3-12;

en las que cualquier alquilo de R6 y R7 puede tener opcionalmente un metileno reemplazado por un átomo o grupo elegido de O y S (O) 0-2; en las que cualquier arilo, heterocicloalquilo o cicloalquilo de R6, R7 o formado por la combinación de R6 y R7 puede estar sustituido opcionalmente con de 1 a 3 radicales seleccionados independientemente de halo, hidroxilo, nitro, ciano, alquilo C1-6, alcoxilo C1-6, alquilo C1-6 halosustituido, alcoxilo C1-6

halosustituido; -XC (O) OR10, -X (S (O) 0-2R10, -XNRS (O) 0-2R10 y -XS (O) 0-2NR10R10; en los que X es un enlace o alquileno C1-4; y R10 se elige independientemente de hidrógeno y alquilo C1-6;

R8 se elige de hidrógeno, aril C6-10-alquilo C0-4, heteraril C5-10-alquilo C0-4, -C (O) OR10 y -C (O) NR10R11; en las que R10 se elige de hidrógeno y alquilo C1-6; y R11 se elige de hidrógeno, alquilo C1-6 y -[CR12R13]m-R14; en el que m se elige de 0, 1 y 2; R12 y R13 se eligen independientemente de hidrógeno y alquilo C1-6; y R14 se selecciona de arilo C6-10,

heteroarilo C5-10, cicloalquilo C3-12 y heterocicloalquilo C3-8;

en las que cualquier arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo de R8 y R14 puede estar sustituido opcionalmente con de 1 a 3 radicales elegidos independientemente de halo, hidroxilo, nitro, ciano, alquilo C1-6, alcoxilo C1-6, alquilo C1-6 halosustituido, alcoxilo C1-6 halosustituido, arilo C6-10, heterarilo C5-10, cicloalquilo C3-12 y heterocicloalquilo C3-8; y

R9 se elige de alquilo C1-6, aril C6-10-alquilo C0-4 y cicloalquil C3-12-alquilo C0-4;

R2 se elige de hidrógeno y alquilo C1-6;

R3 y R4 se eligen independientemente de hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquil C3-12-alquilo C0-4 y aril C6-10-alquilo C0-4; en los que cualquier alquilo de R3 y R4 puede tener opcionalmente un metileno reemplazado por un átomo o grupo elegido de O y S (O) 0-2, en las que cualquier arilo o cicloalquilo de R3 y R4 puede estar sustituido opcionalmente con de 1 a 3 radicales elegidos independientemente de halo, hidroxilo, nitro, ciano, alquilo C1-6, alcoxilo C1-6, alquilo C1-6 halosustituido y alcoxilo C1-6 halosustituido;

R5 es heterocicloalquilo C3-8 pudiendo cualquier heterocicloalquilo de R5 estar sustituido opcionalmente con de 1 a 3 radicales seleccionados independientemente de halo, hidroxilo, nitro, ciano, alquilo C1-6, alcoxilo C1-6, alquilo C1-6 halosustituido, alcoxilo C1-6 halosustituido, -XC (O) OR10, - X (S (O) 0-2R10, -XNR10S (O) 0-2R10 y -XS (O) 0-2NR10R10; en los que X es un enlace o alquileno C1-4; y R10 se elige independientemente de hidrógeno y alquilo C1-6; o un isómero, solvato, hidrato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. Compuesto según la reivindicación 1 de fórmula la, o un isómero, solvato, hidrato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

en la que R1 se elige de las fórmulas (a) , (b) y (c)

en las que n es un número entero seleccionado de 0, 1 y 2;

R8 se elige de hidrógeno, alquilo C1-6, ciano-alquilo C0-6, cicloalquil C3-12-alquilo C0-4 y aril C6-10-alquilo C0-4;

en las que cualquier alquilo de R6 puede tener opcionalmente un metileno reemplazado por un átomo o grupo elegido de O y S (O) 0-2; en las que cualquier arilo o cicloalquilo de R6 puede estar sustituido opcionalmente con de 1 a 3 radicales seleccionados independientemente de halo, hidroxilo, nitro, ciano, alquilo C1-6, alcoxilo C1-6, alquilo C1-6 halosustituido, alcoxilo C1-6 halosustituido, XC (O) OR10, - X (S (O) 0-2R10, -XNRS (O) 0-2R10 y -XS (O) 0-2NR10R10; en los que X es un enlace o alquileno C1-4; y R10 se elige independientemente de hidrógeno y alquilo C1-6;

R8 se elige de hidrógeno, aril C6-10-alquilo C0-4, heteraril C5-10-alquilo C0-4, -C (O) OR10 y -C (O) NR10R11; en las que R10

se elige de hidrógeno y alquilo C1-6; y R11 se elige de hidrógeno, alquilo C1-6 y -[CR12R13]m-R14; en el que m se elige de 0, 1 y 2; R12 y R13 se eligen independientemente de hidrógeno y alquilo C1-6; y R14 se selecciona de arilo C6-10, heteroarilo C5-10, cicloalquilo C3-12 y heterocicloalquilo C3-8;

en las que cualquier arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo de R8 y R14 puede estar sustituido opcionalmente con de 1 a 3 radicales elegidos independientemente de halo, hidroxilo, nitro, ciano, alquilo C1-6,

alcoxilo C1-6, alquilo C1-6 halosustituido, alcoxilo C1-6 halosustituido, arilo C6-10, heterarilo C5-10, cicloalquilo C3-12 y heterocicloalquilo C3-8; y

R9 se elige de alquilo C1-6, aril C6-10-alquilo C0-4 y cicloalquil C3-12-alquilo C0-4;

R3 se elige de hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquil C3-12-alquilo C0-4 y aril C6-10-alquilo C0-4; en las que cualquier alquilo de R3 puede tener opcionalmente un metileno reemplazado por un átomo o grupo elegido de O y S (o) 0-2; en las que cualquier arilo o cicloalquilo de R3 puede estar sustituido opcionalmente con de 1 a 3 radicales elegidos independientemente de halo, hidroxilo, nitro, ciano, alquilo C1-6, alcoxilo C1-6, alquilo C1-6 halosustituido y alcoxilo C1-6 halosustituido;

R5 es heterocicloalquilo C3-8, pudiendo cualquier heterocicloalquilo de R5 estar sustituido opcionalmente con de 1 a 3 radicales seleccionados independientemente de halo, hidroxilo, nitro, ciano, alquilo C1-6, alcoxilo C1-6, alquilo C1-6

halosustituido, alcoxilo C1-6 halosustituido, -XC (O) OR10, - X (S (O) 0-2R10, -XNR10S (O) 0-2R10 y -XS (O) 0-2NR10R10; en las que X es un enlace o alquileno C1-4; y R10 se elige independientemente de hidrógeno y alquilo C1-6.

3. Compuesto según la reivindicación 1, o un isómero, solvato, hidrato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R2 y R4 son ambos hidrógeno; R6 se elige de hidrógeno, alquilo C1-6, ciano-alquilo C0-6, cicloalquil C3-12-alquil C0-4-alquilo C0-4 y aril C6-10-alquilo C0-4; en el que cualquier alquilo de R6 puede tener opcionalmente un metileno reemplazado por un átomo o grupo elegido de O y S (O) 0-2; en el que cualquier arilo o cicloalquilo de R6 puede estar sustituido opcionalmente con de 1 a 3 radicales seleccionados independientemente de halo;

R7 es hidrógeno;

R8 es heterarilo C5-10 sustituido opcionalmente con de 1 a 3 radicales elegidos independientemente de halo, alquilo C1-6, alquilo C1-6 halosustituido, arilo C6-10, heterarilo C5-10, cicloaqulilo C3-12 y heterocicloalquilo C3-8; y

R9 es alquilo C1-6;

R3 se elige de alquilo C1-6, cicloalquil C3-12-alquilo C0-4 y aril C6-10-alquilo C0-4,

en el que cualquier alquilo de R3 puede tener opcionalmente un metileno reemplazado por un átomo o grupo elegido de O y S (O) 0-2;

R5 es heterocicloalquilo C3-8.

4. Compuesto según la reivindicación 3, o un isómero, solvato, hidrato o sal farmacéuticamente aceptable del

mismo, en el que R6 se elige de hidrógeno, metilo, etilo propilo, isopropilo, ciclopropilo, cianometilo, 2-cloro15 benciloximetilo, benciloximetilo, benciloxietilo, fenetilo y bencilo.

5. Compuesto según la reivindicación 3, o un isómero, solvato, hidrato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R8 es benzooxazol-2-ilo, benzotiazol-2-ilo, [1, 2, 4]oxadiazol-3-ilo, [1, 2, 4]oxadiazol-5-ilo y oxazolo[5, 4-b]piridin-2-ilo; en el que cualquier heteroarilo de R8 está sustituido opcionalmente con de 1 a 3 radicales elegidos independientemente de halo, etilo, fenilo, ciclopropilo y trifluorometilo.

6. Compuesto según la reivindicación 3, o un isómero, solvato, hidrato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R3 se selecciona de ciclohexil-metilo, ciclopentil-metilo, bencil-sulfonil-metilo, ciclohexil-etilo, fenilo, iso-butilo, t-butil-metilo, ciclohexilo, bencilo y fenetilo; y R5 se elige de morfolino, dimetilamino, piperidinilo y pirrolidinilo.

7. Compuesto según la reivindicación 6, seleccionado de 2- (benzoxazol-2-il) - (-1S) -ciclopropil-2-oxo-etilcarbamato de 2-ciclohexil- (1S) - (morfolin-4-carbonil) etilo, 2- (benzoxazol-2-il) - (1S) -metil-2-oxo-etilcarbamato de 2fenilmetanosulfonil- (1R) - (morfolin-4-carbonil) etilo, (1S) - (5-etil-[1, 2, 4]oxadiazol-3-carbonil) propilcarbamato de 2ciclohexil- (1S) - (morfolin-4-carbonil) etilo, (1S) - (5-fenil-[1, 2, 4]oxadiazol-3-carbonil) propilcarbamato de 2-ciclohexil- (1S) (morfolin-4-carbonil) etilo, 4-oxo-tetrahidrofuran- (3S) -ilcarbamato de 2-ciclohexil- (1S) - (morfolin-4-carbonil) etilo, (S) -1terc-butoxicarbonil-4-ciano-4- (1-ciclohexilmetil-2-morfolin-4-il-2-oxo-etoxicarbonilamino) -piperidina, (S) -4-ciano-4- (1

ciclohexilmetil-2-morfolin-4-il-2-oxo-etoxicarbonilamino) -1-metil-piperidina, 2- (2-cloro-benciloxi) - (1R) -cianoetilcarbamato de (1S) -ciclohexilmetil-2-morfolin-4-il-2-oxo-etilo, 2- (benzoxazol-2-il) - (1S) -metil-2-oxo-etilcarbamato de 2-ciclohexil- (1S) - (morfolin-4-carbonil) etilo, (1S) - (benzoxazol-2-carbonil) -propilcarbamato de 2-ciclohexil- (1S) (morfolin-4-carbonil) etilo, (1S) - (benzoxazol-2-carbonil) -butilcarbamato de 2-ciclohexil- (1S) - (morfolin-4-carbonil) etilo, 2- (5-fluoro-benzoxazol-2-il) - (1S) -metil-2-oxo-etilcarbamato de 2-ciclohexil- (1S) - (morfolin-4-carbonil) etilo, 2- (6-fluoro

benzoxazol-2-il) - (1S) -metil-2-oxo-etilcarbamato de 2-ciclohexil- (1S) - (morfolin-4-carbonil) etilo, (1S) - (benzoxazol-2carbonil) -2-metil-propilcarbamato de 2-ciclohexil- (1S) - (morfolin-4-carbonil) etilo, (1S) - (benzoxazol-2-carbonil) propilcarbamato de 2-ciclopentil- (1S) - (morfolin-4-carbonil) etilo, (1S) - (benzotiazol-2-carbonil) -propilcarbamato de 2ciclohexil- (1S) - (morfolin-4-carbonil) etilo, (1S) - (benzotiazol-2-carbonil) -etilcarbamato de 2-ciclohexil- (1S) - (morfolin-4carbonil) etilo, (1S) - (benzoxazol-2-carbonil) -propilcarbamato de 2-fenilmetanosulfonil- (1R) - (morfolin-4-carbonil) etilo,

(1S) - (benzoxazol-2-carbonil) -etilcarbamato de 3-ciclohexil- (1S) - (morfolin-4-carbonil) propilo, (1S) - (benzoxazol-2carbonil) -propilcarbamato de 3-ciclohexil- (1S) - (morfolin-4-carbonil) propilo, (1S) - (benzoxazol-2-carbonil) propilcarbamato de (1S) - (morfolin-4-carbonil) -1-fenilmetilo, (1S) - (benzoxazol-2-carbonil) -propilcarbamato de 3, 3dimetil- (1S) - (morfolin-4-carbonil) -butilo, (1S) - (benzoxazol-2-carbonil) -propilcarbamato de (1S) -ciclohexil-1- (morfolin4-carbonil) -metilo, (1S) - (benzoxazol-2--carbonil) -etilcarbamato de (1S) -ciclohexilmetil-2-oxo-2- (piperidin-1-il) -etilo, 2

(benzoxazol-2-il) - (1S) -ciclopropil-2-oxo-etilcarbamato de (1S) -ciclohexilmetil-2-oxo-2- (pirrolidin-1-il) -etilo, (1S) (benzoxazol-2-carbonil) -propilcarbamato de (1S) -ciclohexilmetil-2-oxo-2- (pirrolidin-1-il) -etilo, (1S) - (benzoxazol-2carbonil) -butilcarbamato de (1S) -ciclohexilmetil-2-oxo-2- (pirrolidin-1-il) -etilo, 4-oxo-tetrahidrofuran- (3R) -ilcarbamato de 2-ciclohexil- (1S) - (morfolin-4-carbonil) etilo, (1S) -ciano-2-metil-propilcarbamato de (1S) -ciclohexilmetil-2- (morfolin4-il) -2-oxoetilo, (1S) -ciano-propilcarbamato de (1S) -ciclohexilmetil-2- (morfolin-4-il) -2-oxo-etilo, 2-benciloxi- (1R) -ciano

etilcarbamato de (1S) -ciclohexilmetil-2- (morfolin-4-il) -2-oxo-etilo, 3-benciloxi- (1S) -ciano-propilcarbamato de (1S) ciclohexilmetil-2- (morfolin-4-il) -2-oxo-etilo, (1S) -ciano-3-fenil-propilcarbamato de (1S) -ciclohexilmetil-2- (morfolin-4-il) 2-oxo-etilo, (1S) , 2-diciano-etilcarbamato de (1S) -ciclohexilmetil-2- (morfolin-4-il) -2-oxo-etilo, (1S) -ciano-2-feniletilcarbamato de (1S) -ciclohexilmetil-2- (morfolin-4-il) -2-oxo-etilo, cianometilcarbamato de (1S) -ciclohexilmetil-2 (morfolin-4-il) -2-oxo-etilo, (1S) - (6-fluoro-benzoxazol-2-carbonil) -propilcarbamato de 2-ciclohexil- (1S) - (morfolin-4carbonil) etilo, (1S) - (6-fluoro-benzoxazol-2-carbonil) -propilcarbamato de 2-ciclopentil- (1S) - (morfolin-4-carbonil) etilo, (1S) - (oxazolo[5, 4-b]piridin-2-carbonil) -propilcarbamato de 2-ciclohexil- (1S) - (morfolin-4-carbonil) etilo, (1S) -ciclopropil2- (6-fluoro-benzoxazol-2-il) -2-oxo-etilcarbamato de 2-ciclohexil- (1S) - (morfolin-4-carbonil) etilo, (1S) - (6-fluorobenzoxazol-2-carbonil) -etilcarbamato de (1S) -ciclohexil-1- (morfolin-4-carbonil) metilo, (1S) - (6-fluoro-benzoxazol-2carbonil) -propilcarbamato de (1S) -ciclohexil-1- (morfolin-4-carbonil) metilo, (1S) - (6-fluoro-benzoxazol-2-carbonil) butilcarbamato de 2-ciclohexil- (1S) - (morfolin-4-carbonil) etilo, (1S) - (5-ciclopropil-[1, 2, 4]oxadiazol-3-carbonil) propilcarbamato de 2-ciclohexil- (1S) - (morfolin-4-carbonil) etilo, (1S) - (benzoxazol-2-carbonil) -butilcarbamato de (1S) ciclohexil-1- (morfolin-4-carbonil) metilo, (1S) - (6-metil-benzoxazol-2-carbonil) -propilcarbamato de 2-ciclohexil- (1S) (morfolin-4-carbonil) etilo, (1S) - (5-cloro-benzoxazol-2-carbonil) -propilcarbamato de 2-ciclohexil- (1S) - (morfolin-4carbonil) etilo, (1S) - (benzoxazol-2-carbonil) -propilcarbamato de (1S) - (morfolin-4-carbonil) -2-fenil-etilo, (1S) (benzoxazol-2-carbonil) -propilcarbamato de (1S) - (morfolin-4-carbonil) -3-feniletilo, (1S) - (7-fluoro-benzoxazol-2carbonil) -propilcarbamato de (1S) -ciclohexilmetil-2-oxo-2- (pirrolidin-1-il) -etilo, (1S) - (5-trifluorometil-[1, 2, 4]oxadiazol-3carbonil) -propilcarbamato de 2-ciclohexil- (1S) - (morfolin-4-carbonil) etilo, (1S) - (7-fluoro-benzoxazol-2-carbonil) propilcarbamato de 2-ciclohexil- (1S) - (morfolin-4-carbonil) etilo, (1S) - (5-fluoro-benzoxazol-2-carbonil) -butilcarbamato de 2-ciclohexil- (1S) - (morfolin-4-carbonil) etilo; (1S) - (6-fluoro-benzoxazol-2-carbonil) -propilcarbamato de (1S) ciclohexilmetil-2-oxo-2- (pirrolidin-1-il) -etilo; (1S) - (3-ciclopropil-[1, 2, 4]oxadiazol-5-carbonil) -propilcarbamato de 2ciclohexil- (1S) - (morfolin-4-carbonil) etilo; (1R) - (5-ciclopropil-[1, 2, 4]oxadiazol-3-carbonil) -propilcarbamato de 2ciclohexil- (1S) - (morfolin-4-carbonil) etilo; éster 3-metil-1- (morfolin-4-carbonil) -butílico del ácido (S, S) -[1- (benzooxazol2-carbonil) -propil]-carbámico; éster 3-metil-1- (morfolin-4-carbonil) -butílico del ácido (S, S) - (2-benzooxazol-2-il-1-metil2-oxo-etil) -carbámico; éster 3, 3-dimetil-1- (pirrolidin-1-carbonil) -butílico del ácido (S, S) -[1- (5-ciclopropil[1, 2, 4]oxadiazol-3-carbonil) -propil]-carbámico; éster 3, 3-dimetil-1- (morfolin-4-carbonil) -butílico del ácido (S, S) -[1- (5ciclopropil-[1, 2, 4]oxadiazol-3-carbonil) -propil]-carbámico; y solvatos, hidrato y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

8. Composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según la reivindicación 1, o un isómero, solvato, hidrato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un excipiente farmacéuticamente aceptable.

9. Uso de un compuesto según la reivindicación 1, o un isómero, solvato, hidrato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para tratar una enfermedad en un animal en la que la actividad de catepsina S contribuye a la patología y/o sintomatología de la enfermedad.

10. Combinación farmacéutica que comprende:

a) un primer agente que es un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable; y

b) al menos un coagente.