Compuestos y composiciones de 5-(4-(aloalcoxi)fenil)pirimidin-2-amina como inhibidores de quinasas.

Un compuesto de Fórmula (1'):**Fórmula**

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;



R1 es un haloalquilo que tiene de 1-6 átomos de flúor;

R2 es alquilo C1-6, alquenilo C2-6 o alquinilo C2-6, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con grupos halo, amino o hidroxilo; halo, ciano, nitro, (CR2)kOR7, (CR2)kO(CR2)1-4R7, (CR2)kSR7, (CR2)kNR9R10, (CR2)kC(O)O0-1R7, OC(O)R7, (CR2)kC(S)R7, (CR2)kC(O)NR9R10, (CR2)kC(O)NR(CR2)0-6C(O)O0-1R7, (CR2)kNRC(O)O0-1R7, (CR2)kS(O)1-2NR9R10, (CR2)kS(O)12R8, (CR2)kNRS(O)1-2R8 o (CR2)kR6; o cualquiera de dos grupos R2 adyacentes en conjunto pueden formar juntos un anillo carbocíclico, heterocíclico, arilo o heteroarilo de 5-8 miembros opcionalmente sustituidos;

R3 se selecciona entre el grupo que consiste en **Fórmula**

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2008/073573.

Solicitante: IRM LLC.

Nacionalidad solicitante: Bermuda.

Dirección: 131 FRONT STREET P.O. BOX HM 2899 HAMILTON HM LX BERMUDAS.

Inventor/es: LIU, XIAODONG, MOLTENI,VALENTINA, CHIANELLI,DONATELLA, LI,XIAOLIN, YOU,Shuli, NABAKKA,Juliet, LOREN,Jon.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/505 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › Pirimidinas; Pirimidinas hidrogenadas, p. ej. trimetoprima.
  • A61K31/506 A61K 31/00 […] › no condensadas y conteniendo otros heterociclos.
  • A61P1/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › Medicamentos para el tratamiento de trastornos del tracto alimentario o del aparato digestivo.
  • A61P11/06 A61P […] › A61P 11/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del aparato respiratorio. › Antiasmáticos.
  • A61P7/04 A61P […] › A61P 7/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos de la sangre o del fluido extracelular. › Antihemorrágicos; Procoagulantes; Hemostáticos; Antifibrinolíticos.
  • C07D239/42 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 239/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de diazina-1,3 o diazina-1,3 hidrogenada. › Un átomo de nitrógeno (radicales nitro C07D 239/30).
  • C07D401/12 C07D […] › C07D 401/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, siendo al menos un ciclo de seis miembros con solamente un átomo de nitrógeno. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
  • C07D403/12 C07D […] › C07D 403/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por el grupo C07D 401/00. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
  • C07D413/12 C07D […] › C07D 413/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de nitrógeno y oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.

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Fragmento de la descripción:

Compuestos y composiciones de 5- (4- (aloalcoxi) fenil) pirimidin-2-amina como inhibidores de quinasas Referencia cruzada a las solicitudes relacionadas La presente solicitud reivindica el beneficio de la solicitud provisional de Estados Unidos con número de serie 60/957.260, presentada el 22 de agosto de 2007.

Campo técnico La invención se refiere a inhibidores de proteína quinasa, y al uso de dichos compuestos. Más particularmente, la invención se refiere a inhibidores de c-kit y PDGFR, y a usos de los mismos para el tratamiento y la prevención de trastornos mediados por c-kit y PDGFR.

Antecedentes de la técnica Las proteínas quinasas representan una gran familia de proteínas, que desempeñan un papel central en la regulación de una amplia diversidad de procesos celulares y que mantienen el control sobre la función celular. Una 20 lista parcial, no limitante de estas quinasas incluye: receptores de tirosina quinasas tales como receptores de quinasa del factor de crecimiento derivados de plaquetas (PDGFR) , el receptor de quinasa para el factor de células madre, c-kit, el receptor del factor de crecimiento nervioso, trkB, y el receptor del factor de crecimiento de fibroblastos, FGFR3; no receptores de tirosina quinasas tales como Abl y las quinasas de fusión BCR-Abl, Fes, Lck y Syk; y serina/treonina quinasas tales como b-RAF, MAP quinasas (por ejemplo, MKK6) y SAPK2β. Se ha observado actividad anómala de quinasa en muchos estados de enfermedad que incluyen trastornos proliferativos benignos y malignos así como enfermedades que resultan de una activación inapropiada de los sistemas inmune y nervioso.

El documento WO 2007/038669 A describe compuestos de diarilamina de fórmulas (A) o (B) para uso en la modulación de la actividad de receptores de c-kit.

Divulgación de la invención La invención proporciona compuestos y composiciones farmacéuticas de los mismos, que pueden ser útiles como inhibidores de proteína quinasa.

En un aspecto, la presente invención proporciona compuestos de acuerdo con la reivindicación 1. Además, en el presente documento se describen compuestos de Fórmula (1) : 40

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos;

R1 es un haloalquilo que tiene de 1-6 átomos de flúor; R2 es alquilo C1-6, alquenilo C2-6 o alquinilo C2-6, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con grupos halo, amino o hidroxilo; halo, ciano, nitro, (CR2) kOR7, (CR2) kO (CR2) 1-4R7, (CR2) kSR7, (CR2) kNR9R10, (CR2) kC (O) O0-1R7, OC (O) R7, (CR2) kC (S) R7, (CR2) kC (O) NR9R10, (CR2) kC (O) NR (CR2) 0-6C (O) O0-1R7,

(CR2) kNRC (O) O0-1R7, (CR2) kS (O) 1-2NR9R10, (CR2) kS (O) 12R8, (CR2) kNRS (O) 1-2R8 o (CR2) kR6; o cualquiera de dos grupos R2 adyacentes en conjunto pueden formar un anillo carbocíclico, heterocíclico, arilos o heteroarilo de 5-8 miembros opcionalmente sustituido; R3 es -L -N R4R5, -X-NR-C (O) R8 o -X-NR-C (O) NR4R5 en el que L es -X-C (O) , -X-OC (O) , - (CR2) j, -SO0-2 (CR2) j, O (CR2) 1-4, o y X es (CR2) j o [C (R) (CR2OR) ];

R4, R5, R9 y R10 son independientemente H; alquilo C1-6, alquenilo C2-6 o alquinilo C2-6, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con halo, amino, hidroxilo, alcoxi, ciano, carboxilo o R6; (CR2) kCN, (CR2) 16NR7R7, (CR2) 1-6OR7, (CR2) kC (O) O0-1R7, (CR2) kC (O) NR7R7 o (CR2) kR6; R6 es un cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido, arilo C6, o un heteroarilo de 5-6 miembros o un anillo heterocíclico de 5-7 miembros; R7 y R8 son independientemente (CR2) k-R6 o alquilo C1-6, alquenilo C2-6 o alquinilo C2-6, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con halo, amino, amido, hidroxilo, alcoxi, ciano, carboxilo o R6; o R7 es H; como alternativa, R4 y R5 junto con N en cada NR4R5, R7 y R7 junto con N en NR7R7 o R9 y R10 junto con N en NR9R10 pueden formar un anillo heterocíclico de 4-7 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 grupos R11;

R11 es R8, (CR2) k-OR7, CO2R7, (CR2) k-C (O) - (CR2) k-R8, (CR2) kC (O) NR7R7, (CR2) kC (O) NR (CR2) 0-6C (O) O0-1R7, (CR2) kNRC (O) O0-1R7, (CR2) kS (O) 1-2NR7R7, (CR2) kS (O) 12R8 o (CR2) kNRS (O) 1-2R8; cada R es H o alquilo C1-6; cada k es 0-6; y j y m son independientemente 0-4;

con la condición de que R1 no es trifluorometoxi cuando R3 es C (O) NH2, C (O) NR12R13 o SO2NH (CH2) 2-3NR14R15; en el que R12 y R13 en conjunto forman piperazinilo y R14 y R15 en conjunto forman morfolinilo.

En la Fórmula (1) anterior, R1 puede ser OCHF2, OCF3, OCH2CF3, OCF2CH2 o OCH2CF3. En ejemplos en particular, R1 es OCHF2. 30 En algunos ejemplos, R3 en la Fórmula (1) anterior se selecciona entre el grupo que consiste en

En otros ejemplos, R3 en la Fórmula (1) anterior se selecciona entre el grupo que consiste en en los que RA se selecciona entre -NH2, -NEt2, y -NH (CH2) 1-6OH. Además, en otros ejemplos, R3 en la Fórmula (1) anterior se selecciona entre el grupo que consiste en

En una realización, los compuestos tienen la Fórmula (2A) o (2B) :

en las que R4 y R5 junto con N forman un anillo heterocíclico de 5-6 miembros que contiene opcionalmente NR16, O, S, =O o un doble enlace; en las que dicho anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con 1-2 grupos R11

; R16 es H, R8 - (CR2) 1-4CO2R7, (CR2) k-C (O) - (CR2) k-R8, (CR2) kC (O) NR7 R7, (CR2) kC (O) NR (CR2) 0-6C (O) O0-1R7, (CR2) 1-4NRC (O) O0-1R7, (CR2) kS (O) 1-2NR7R7, (CR2) kS (O) 12R8 o (CR2) kNRS (O) 1-2R8; y R4, R5, R7, R8, R11, R y k son tal como se define en la Fórmula (1) .

En la Fórmula (2A) o (2B) anterior, R4 y R5 junto con N en NR4R5 pueden formar un piperidinilo, piperazinilo o morfolinilo opcionalmente sustituido. En algunos ejemplos, L es -X-C (O) , - (CR2) 1-4 o -O (CR2) 1-4; en el que X es (CR2) 0-1 o [C (R) (CR2OR) ]. En otros ejemplos, L es (CR2) 1-2.

En la Fórmula (1) , (2A) o (2B) anterior, R2, si está presente, es halo, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, hidroxi o CO2R7 y R7 es H o alquilo C1-6.

En una realización, en el presente documento se describe un compuesto seleccionar entre el grupo que consiste en:

N- (4- (2- (dietilamino) etoxi) fenil) -5- (4- (trifluorometoxi) fenil) pirimidin-2-amina; N- (4- (2- (dietilamino) etoxi) fenil) -5- (4- (difluorometoxi) fenil) pirimidin-2-amina; ácido 1- ( (2- (4- (5- (4- (difluorometoxi) fenil) pirimidin-2-ilamino) fenoxi) etil) piperidina-4-carboxílico; ácido 1- ( (4- (5- (4- (difluorometoxi) fenil) pirimidin-2-ilamino) bencil) piperidina-4-carboxílico; ácido 1- ( (4- (5- (4- (trifluorometoxi) fenil) pirimidin-2-ilamino) bencil) piperidina-4-carboxílico; ácido 1- ( (4- (5- (4- (difluorometoxi) fenil) pirimidin-2-ilamino) fenetil) piperidina-4-carboxílico; N- (5- (5- (4- (difluorometoxi) fenil) pirimidin-2-ilamino) -2-metilfenil) -1-metilpiperidina-2-carboxamida; N- (5- (5- (4- (difluorometoxi) fenil) pirimidin-2-ilamino) -2-metilfenil) -3-azabiciclo[3.1.0]hexano-2-carboxamida; (1S, 2R, 5R) -N- (5- (5- (4- (difluorometoxi) fenil) pirimidin-2-ilamino) -2-metilfenil) -3-azabiciclo[3.1.0]hexano-2carboxamida; N- (5- (5- (4- (difluorometoxi) fenil) pirimidin-2-ilamino) -2-metilfenil) piperidina-2-carboxamida; N- (5- (5- (4- (difluorometoxi) fenil) pirimidin-2-ilamino) -2-metilfenil) -5-oxopirrolidina-2-carboxamida; (R) -N- (5- (5- (4- (difluorometoxi) fenil) pirimidin-2-ilamino) -2-metilfenil) -5-oxopirrolidina-2-carboxamida; N- (5- (5- (4- (difluorometoxi) fenil) pirimidin-2-ilamino) -2-metilfenil) -6-oxopiperidina-3-carboxamida; N- (5- (5- (4- (difluorometoxi) fenil) pirimidin-2-ilamino) -2-metilfenil) -6-fluoropiridina-3-carboxamida; N- (5- (5- (4- (difluorometoxi) fenil) pirimidin-2-ilamino) -2-metilfenil) -1H-imidazol-5-carboxamida; N- (2-metil-5- (5- (4- (trifluorometoxi) fenil) pirimidin-2-ilamino) fenil) -5-oxopirrolidina-2-carboxamida;

(S) -N- (2-metil-5- (5- (4- (trifluorometoxi) fenil) pirimidin-2-ilamino) fenil) -5-oxopirrolidina-2-carboxamida; N- (5- (5- (4- (difluorometoxi) fenil) pirimidin-2-ilamino) -2-metilfenil) -1-ciclopropil-5-oxopirrolidina-3-carboxamida; N- (5- (5- (4- (difluorometoxi) fenil) pirimidin-2-ilamino) -2-metilfenil) -1-etil-6-oxopiperidina-3-carboxamida; 2- ( (4- (5- (4- (difluorometoxi) fenil) pirimidin-2-ilamino) fenil) -N- (2-fluoroetil) -3-hidroxipropanamida; 2- ( (4- (5- (4- (difluorometoxi) fenil) pirimidin-2-ilamino) fenil) -3-hidroxi-1- (4-hidroxipiperidin-1-il) propan-1-ona; (R) -2- (4- (5- (4- (difluorometoxi) fenil) pirimidin-2-ilamino) fenil) -3-hidroxi-1- (4-hidroxipiperidin-1-il) propan-1-ona; (S) -2- (4- (5- (4- (difluorometoxi) fenil) pirimidin-2-ilamino) fenil) -3-hidroxi-1- (4-hidroxipiperidin-1-il) propan-1-ona; 2- ( (4- (5- (4- (difluorometoxi) fenil) pirimidin-2-ilamino) fenil) -3-hidroxi-N- (2-hidroxipropil) propanamida; (R) -2- (4- (5- (4- (difluorometoxi)... [Seguir leyendo]

 

Reivindicaciones:

1. Un compuesto de Fórmula (1’) :

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;

R1 es un haloalquilo que tiene de 1-6 átomos de flúor;

R2 es alquilo C1-6, alquenilo C2-6 o alquinilo C2-6, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con grupos halo, amino o hidroxilo; halo, ciano, nitro, (CR2) kOR7, (CR2) kO (CR2) 1-4R7, (CR2) kSR7, (CR2) kNR9R10, (CR2) kC (O) O0-1R7, OC (O) R7, (CR2) kC (S) R7, (CR2) kC (O) NR9R10, (CR2) kC (O) NR (CR2) 0-6C (O) O0-1R7, (CR2) kNRC (O) O0-1R7, (CR2) kS (O) 1-2NR9R10, (CR2) kS (O) 12R8, (CR2) kNRS (O) 1-2R8 o (CR2) kR6; o cualquiera de dos grupos R2 adyacentes en conjunto pueden formar juntos un anillo carbocíclico, heterocíclico, arilo o heteroarilo de 5-8 miembros opcionalmente sustituidos; R3 se selecciona entre el grupo que consiste en R4, R5, R9 y R10 son independientemente H; alquilo C1-6, alquenilo C2-6 o alquinilo C2-6, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con halo, amino, hidroxilo, alcoxi, ciano, carboxilo o R6; (CR2) kCN, (CR2) 16NR7R7, (CR2) 1-6OR7, (CR2) kC (O) O0-1R7, (CR2) kC (O) NR7R7 o (CR2) k-R6; R6 es un cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido, arilo C6-10, o un anillo de heteroarilo de 5-10 miembros o heterocíclico de 5-7 miembros; R7 y R8 son independientemente (CR2) k-R6 o alquilo C1-6, alquenilo C2-6 o alquinilo C2-6, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con halo, amino, amido, hidroxilo, alcoxi, ciano, carboxilo o R6; o R7 es H; como alternativa, R4 y R5 junto con N en cada NR4R5, R7 y R7 junto con N en NR7R7 o R9 y R10 junto con N en NR9R10 pueden formar un anillo heterocíclico de 4-7 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 grupos R11;

R11 R8

es , (CR2) k-OR7, CO2R7, (CR2) k-C (O) - (CR2) k-R8, (CR2) kC (O) NR7R7, (CR2) kC (O) NR (CR2) 0-6C (O) O0-1R7, (CR2) kNRC (O) O0-1R7, (CR2) kS (O) 1-2NR7R7, (CR2) kS (O) 12R8 o (CR2) kNRS (O) 1-2R 8; cada R es H o alquilo C1-6; cada k es 0-6; y j y m son independientemente 0-4.

2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R1 es OCHF2, OCF3, OCH2CF3, OCF2CH3 u OCH2CF3.

3. El compuesto de la reivindicación 2, en el que R1 es OCHF2.

4. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que R2, si está presente, es halo, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, hidroxi o CO2R7 y R7 es H o alquilo C1-6.

5. El compuesto de la reivindicación 1, en donde dicho compuesto se selecciona entre el grupo que consiste en:

ácido 1- ( (4- (5- (4- (difluorometoxi) fenil) pirimidin-2-ilamino) bencil) piperidina-4-carboxílico; ácido 1- ( (4- (5- (4- (trifluorometoxi) fenil) pirimidin-2-ilamino) bencil) piperidina-4-carboxílico; N- (5- (5- (4- (difluorometoxi) fenil) pirimidin-2-ilamino) -2-metilfenil) -1-metilpiperidina-2-carboxamida; N- (5- (5- (4- (difluorometoxi) fenil) pirimidin-2-ilamino) -2-metilfenil) -3-azabiciclo[3.1.0]hexano-2-carboxamida; (1S, 2R, 5R) -N- (5- (5- (4- (difluorometoxi) fenil) pirimidin-2-ilamino) -2-metilfenil) -3-azabiciclo[3.1.0]hexano-2carboxamida;

N- (5- (5- (4- (difluorometoxi) fenil) pirimidin-2-ilamino) -2-metilfenil) piperidina-2-carboxamida; N- (5- (5- (4- (difluorometoxi) fenil) pirimidin-2-ilamino) -2-metilfenil) -5-oxopirrolidina-2-carboxamida; (R) -N- (5- (5- (4- (difluorometoxi) fenil) pirimidin-2-ilamino) -2-metilfenil) -5-oxopirrolidina-2-carboxamida; N- (5- (5- (4- (difluorometoxi) fenil) pirimidin-2-ilamino) -2-metilfenil) -6-oxopiperidina-3-carboxamida; N- (5- (5- (4- (difluorometoxi) fenil) pirimidin-2-ilamino) -2-metilfenil) -6-fluoropiridina-3-carboxamida; N- (5- (5- (4- (difluorometoxi) fenil) pirimidin-2-ilamino) -2-metilfenil) -1H-imidazol-5-carboxamida; N- (5- (5- (4- (difluorometoxi) fenil) pirimidin-2-ilamino) -2-metilfenil) -1-ciclopropil-5-oxopirrolidina-3-carboxamida; N- (5- (5- (4- (difluorometoxi) fenil) pirimidin-2-ilamino) -2-metilfenil) -1-etil-6-oxopiperidina-3-carboxamida; 2- ( (4- (5- (4- (difluorometoxi) fenil) pirimidin-2-ilamino) fenil) -N- (2-fluoroetil) -3-hidroxipropanamida; 2- ( (4- (5- (4- (difluorometoxi) fenil) pirimidin-2-ilamino) fenil) -3-hidroxi-1- (4-hidroxipiperidin-1-il) propan-1-ona; (R) -2- (4- (5- (4- (difluorometoxi) fenil) pirimidin-2-ilamino) fenil) -3-hidroxi-1- (4-hidroxipiperidin-1-il) propan-1-ona; (S) -2- (4- (5- (4- (difluorometoxi) fenil) pirimidin-2-ilamino) fenil) -3-hidroxi-1- (4-hidroxipiperidin-1-il) propan-1-ona; 2- ( (4- (5- (4- (difluorometoxi) fenil) pirimidin-2-ilamino) fenil) -3-hidroxi-N- (2-hidroxipropil) propanamida; (R) -2- (4- (5- (4- (difluorometoxi) fenil) pirimidin-2-ilamino) fenil) -3-hidroxi-N- ( (R) -2-hidroxipropil) propanamida; (S) -2- (4- (5- (4- (difluorometoxi) fenil) pirimidin-2-ilamino) fenil) -3-hidroxi-N- ( (R) -2-hidroxipropil) propanamida; (R) -2- (4- (5- (4- (difluorometoxi) fenil) pirimidin-2-ilamino) fenil) -3-hidroxi-N- ( (S) -2-hidroxipropil) propanamida; (S) -2- (4- (5- (4- (difluorometoxi) fenil) pirimidin-2-ilamino) fenil) -3-hidroxi-N- ( (S) -2-hidroxipropil) propanamida; 2- ( (4- (5- (4- (difluorometoxi) fenil) pirimidin-2-ilamino) fenil) -3-hidroxi-N- ( (S) -2-hidroxipropil) propanamida; 2- ( (4- (5- (4- (difluorometoxi) fenil) pirimidin-2-ilamino) fenil) -3-hidroxi-N- (4-hidroxiciclohexil) propanamida; 2- ( (4- (5- (4- (difluorometoxi) fenil) pirimidin-2-ilamino) fenil) -3-hidroxi-N- ( (1r, 4r) -4-hidroxiciclohexil) propanamida; (R) -2- (4- (5- (4- (difluorometoxi) fenil) pirimidin-2-ilamino) fenil) -3-hidroxi-N- ( (1r, 4R) -4-hidroxiciclohexil) propanamida; (S) -2- (4- (5- (4- (difluorometoxi) fenil) pirimidin-2-ilamino) fenil) -3-hidroxi-N- ( (1r, 4R) -4-hidroxiciclohexil) propanamida; (R) -2- (4- (5- (4- (difluorometoxi) fenil) pirimidin-2-ilamino) fenil) -3-hidroxi-N- ( (1s, 4S) -4-hidroxiciclohexil) propanamida; (S) -2- (4- (5- (4- (difluorometoxi) fenil) pirimidin-2-ilamino) fenil) -3-hidroxi-N- ( (1s, 4S) -4-hidroxiciclohexil) propanamida; 2- ( (4- (5- (4- (difluorometoxi) fenil) pirimidin-2-ilamino) fenil) -3-hidroxi-N- ( (1s, 4s) -4-hidroxiciclohexil) propanamida; 2- ( (4- (5- (4- (difluorometoxi) fenil) pirimidin-2-ilamino) fenil) -3-hidroxi-1- (3-hidroxipiperidin-1-il) propan-1-ona; 2- ( (4- (5- (4- (difluorometoxi) fenil) pirimidin-2-ilamino) fenil) -3-hidroxi-1- ( (S) -3-hidroxipiperidin-1-il) propan-1-ona; (R) -2- (4- (5- (4- (difluorometoxi) fenil) pirimidin-2-ilamino) fenil) -3-hidroxi-1- ( (S) -3-hidroxipiperidin-1-il) propan-1-ona; (S) -2- (4- (5- (4- (difluorometoxi) fenil) pirimidin-2-ilamino) fenil) -3-hidroxi-1- ( (S) -3-hidroxipiperidin-1-il) propan-1-ona; 2- ( (4- (5- (4- (difluorometoxi) fenil) pirimidin-2-ilamino) fenil) -3-hidroxi-1- ( (R) -3-hidroxipiperidin-1-il) propan-1-ona; (S) -2- (4- (5- (4- (difluorometoxi) fenil) pirimidin-2-ilamino) fenil) -3-hidroxi-1- ( (R) -3-hidroxipiperidin-1-il) propan-1-ona; (R) -2- (4- (5- (4- (difluorometoxi) fenil) pirimidin-2-ilamino) fenil) -3-hidroxi-1- ( (R) -3-hidroxipiperidin-1-il) propan-1-ona; 2- ( (4- (5- (4- (Difluorometoxi) fenil) pirimidin-2-ilamino) fenil) -1- (4-hidroxipiperidin-1-il) prop-2-en-1-ona; 2- ( (4- (5- (4- (difluorometoxi) fenil) pirimidin-2-ilamino) fenil) -1- (4-hidroxipiperidin-1-il) etanona; 2- ( (4- (5- (4- (difluorometoxi) fenil) pirimidin-2-ilamino) fenil) -3-hidroxi-1- (4-metilpiperazin-1-il) propan-1-ona; (R) -2- (4- (5- (4- (difluorometoxi) fenil) pirimidin-2-ilamino) fenil) -3-hidroxi-1- (4-metilpiperazin-1-il) propan-1-ona; (S) -2- (4- (5- (4- (difluorometoxi) fenil) pirimidin-2-ilamino) fenil) -3-hidroxi-1- (4-metilpiperazin-1-il) propan-1-ona; 2- ( (4- (5- (4- (difluorometoxi) fenil) pirimidin-2-ilamino) fenil) -3-hidroxi-1- (3- (trifluorometil) piperazin-1-il) propan-1-ona; 2- ( (4- (5- (4- (Difluorometoxi) fenil) pirimidin-2-ilamino) fenil) -1- (3- (trifluorometil) -4-metilpiperazin-1-il) -3-hidroxipropan1-ona; N- (5- (5- (4- (difluorometoxi) fenil) pirimidin-2-ilamino) -2-metilfenil) -4-metanosulfonil-piperazina-1-carboxamida; 1- ( (5- (5- (4- (difluorometoxi) fenil) pirimidin-2-ilamino) -2-metilfenil) -3- (1, 3-dimetil-1H-pirazol-5-il) urea; N- (5- (5- (4- (difluorometoxi) fenil) pirimidin-2-ilamino) -2-metilfenil) -4- (2-hidroxietil) piperazina-1-carboxamida; N- (5- (5- (4- (difluorometoxi) fenil) pirimidin-2-ilamino) -2-metilfenil) -4, 7-diazaespiro[2.5]octano-7-carboxamida; N- (5- (5- (4- (difluorometoxi) fenil) pirimidin-2-ilamino) -2-metilfenil) -4-metil-4, 7-diazaespiro[2.5]octano-7-carboxamida; N- (5- (5- (4- (difluorometoxi) fenil) pirimidin-2-ilamino) -2-metilfenil) -4- (2-hidroxietil) -4, 7-diaza-espiro[2.5]octano-7carboxamida; N- (5- (5- (4- (difluorometoxi) fenil) pirimidin-2-ilamino) -2-metilfenil) -3- (trifluorometil) piperazina-1-carboxamida; N- (5- (5- (4- (difluorometoxi) fenil) pirimidin-2-ilamino) -2-metilfenil) -4-metil-3- (trifluorometil) piperazina-1-carboxamida; N- (5- (5- (4- (difluorometoxi) fenil) pirimidin-2-ilamino) -2-metilfenil) -4-metil-3-oxopiperazina-1-carboxamida; N- (5- (5- (4- (difluorometoxi) fenil) pirimidin-2-ilamino) -2-metilfenil) -4- (2-hidroxietil) -3-oxopiperazina-1-carboxamida; ácido 1- ( (3- (5- (4- (difluorometoxi) fenil) pirimidin-2-ilamino) bencil) piperidina-4-carboxílico; 4- ( (4- (5- (4- (Difluorometoxi) fenil) pirimidin-2-ilamino) benzoil) -1-metilpiperazin-2-ona; 4- ( (4- (5- (4- (difluorometoxi) fenil) pirimidin-2-ilamino) benzoil) -1- (2-hidroxietil) piperazin-2-ona; 4- ( (4- (5- (4- (difluorometoxi) fenil) pirimidin-2-ilamino) benzoil) piperazin-2-ona; (4- ( (5- (4- (difluorometoxi) fenil) pirimidin-2-ilamino) fenil) (3- (trifluorometil) piperazin-1-il) metanona; ácido 1- ( (4- (5- (4- (difluorometoxi) fenil) pirimidin-2-ilamino) -2-metilbencil) piperidina-4-carboxílico; ácido 1- ( (4- (5- (4- (difluorometoxi) fenil) pirimidin-2-ilamino) -2-fluorobencil) piperidina-4-carboxílico; ácido 1- ( (4- (5- (4- (difluorometoxi) fenil) pirimidin-2-ilamino) -2-hidroxibencil) piperidina-4-carboxílico.

6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, en donde el compuesto se selecciona entre el grupo que consiste en:

ácido 1- ( (4- (5- (4- (difluorometoxi) fenil) pirimidin-2-ilamino) bencil) piperidina-4-carboxílico; N- (5- (5- (4- (difluorometoxi) fenil) pirimidin-2-ilamino) -2-metilfenil) -1-ciclopropil-5-oxopirrolidina-3-carboxamida; N- (5- (5- (4- (difluorometoxi) fenil) pirimidin-2-ilamino) -2-metilfenil) -1-etil-6-oxopiperidina-3-carboxamida; 2- ( (4- (5- (4- (difluorometoxi) fenil) pirimidin-2-ilamino) fenil) -3-hidroxi-1- (4-metilpiperazin-1-il) propan-1-ona; (R) -2- (4- (5- (4- (difluorometoxi) fenil) pirimidin-2-ilamino) fenil) -3-hidroxi-1- (4-metilpiperazin-1-il) propan-1-ona; (S) -2- (4- (5- (4- (difluorometoxi) fenil) pirimidin-2-ilamino) fenil) -3-hidroxi-1- (4-metilpiperazin-1-il) propan-1-ona; y N- (5- (5- (4- (difluorometoxi) fenil) pirimidin-2-ilamino) -2-metilfenil) -4-metil-3-oxopiperazina-1-carboxamida

7. Un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en:

2- ( (4- (5- (4- (difluorometoxi) fenil) pirimidin-2-ilamino) fenil) -3-hidroxi-N- (2-hidroxiciclopentil) propanamida; (R) -2- (4- (5- (4- (difluorometoxi) fenil) pirimidin-2-ilamino) fenil) -3-hidroxi-N- ( (1R, 2R) -2-hidroxiciclopentil) propanamida; 2- ( (4- (5- (4- (difluorometoxi) fenil) pirimidin-2-ilamino) fenil) -3-hidroxi-N- ( (1S, 2R) -2-hidroxiciclopentil) propanamida; 2- ( (4- (5- (4- (difluorometoxi) fenil) pirimidin-2-ilamino) fenil) -3-hidroxi-N- ( (1S, 2S) -2-hidroxiciclopentil) propanamida; (S) -2- (4- (5- (4- (difluorometoxi) fenil) pirimidin-2-ilamino) fenil) -3-hidroxi-N- ( (1R, 2R) -2-hidroxiciclopentil) propanamida; (S) -2- (4- (5- (4- (difluorometoxi) fenil) pirimidin-2-ilamino) fenil) -3-hidroxi-N- ( (1S, 2S) -2-hidroxiciclopentil) propanamida; (S) -2- (4- (5- (4- (difluorometoxi) fenil) pirimidin-2-ilamino) fenil) -3-hidroxi-N- ( (1S, 2R) -2-hidroxiciclopentil) propanamida; (R) -2- (4- (5- (4- (difluorometoxi) fenil) pirimidin-2-ilamino) fenil) -3-hidroxi-N- ( (1S, 2S) -2-hidroxiciclopentil) propanamida; y (R) -2- (4- (5- (4- (difluorometoxi) fenil) pirimidin-2-ilamino) fenil) -3-hidroxi-N- ( (1S, 2R) -2-hidroxiciclopentil) propanamida;

8. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de una cualquiera de las reivindicaciones 1-7 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

9. El uso de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, o una composición farmacéutica del mismo, y opcionalmente en combinación con un segundo agente terapéutico, para la preparación de un medicamento para tratar una afección mediada por PDGFRα, PDGFRβ y/o c-kit, en donde dicha afección es asma, dermatitis atópica, urticaria, síndrome del intestino irritable (IBS) o una enfermedad fibrótica.

10. El uso de un compuesto en la preparación de un medicamento de acuerdo con la reivindicación 9, en donde dicha enfermedad fibrótica es esclerodermia, fibrosis pulmonar, fibrosis pulmonar idiopática (IPF) , hipertensión pulmonar primaria (PPH) , hipertensión arterial pulmonar primaria (PPAH) , hipertensión arterial idiopática (IPAH) , fibrosis hepática, fibrosis renal y fibrosis cardiaca.

11. El uso de un compuesto en la preparación de un medicamento de acuerdo con la reivindicación 9, en donde el segundo agente terapéutico es un agente antifibrótico, pirfenidona, tacrolimus, 5-cloro-2-{ (1E) -3-[2- (4-metoxibenzoil) 4-metil-1H-pirrol-1-il]prop-1-en-1-il}-N- (metilsulfonil) benzamida, un agente antiinflamatorio, un corticosteroide, una cromolina, un agonista de leucotrienos, un bloqueador de IgE, un broncodilatador, un agonista β2, xantinas, un anticolinérgico o un agente quimioterapeútico.

12. El uso de un compuesto en la preparación de un medicamento de acuerdo con la reivindicación 9, en donde dicho compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-7 se administra antes de, simultáneamente con o después del segundo agente terapéutico.

13. Un método in vitro para modular la actividad de quinasa que comprende administrar a un sistema de células o de tejidos, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-7 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde dicha quinasa es c-kit, PDGFRα, PDGFRβ, CSF1R, Abl, BCR-Ab1, CSK, JNK1, JNK2, p38, p70S6K, TGFβ, SRC, EGFR, trkB, FGFR3, Fes, Lck, Syk, RAF, MKK4, MKK6, SAPK2β, BRK, Fms, KDR, c-raf o b-raf quinasas.

14. El método in vitro de la reivindicación 11, en el que dicha quinasa es c-kit, PDGFRα o PDGFRβ.

15. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, o una composición farmacéutica del mismo, y opcionalmente en combinación con un segundo agente terapéutico, para uso en el tratamiento de una afección, en donde la afección es asma, dermatitis atópica, urticaria, síndrome del intestino irritable (IBS) o una enfermedad fibrótica.


 

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