4-Fenoximetilpiperidinas como moduladores de la actividad de GPR119.
Un compuesto de fórmula I:**Fórmula**
en la que:
R1 se selecciona de fenilo,
piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, pirimidin-5-ilo, pirazol-4-ilo, 1H-pirazol-4-ilo, 6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-ilo, 2-oxo-1,2-dihidropirimidin-5-ilo, 2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-ilo y 2-oxo-2,3-dihidroxazolo[4,5-b]piridin-6-ilo; en los que dicho fenilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, pirimidin-5-ilo, pirazol-4-ilo, 1H-pirazol-4-ilo, 6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-ilo, 2-oxo-1,2-dihidropirimidin-5-ilo, 2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-ilo o 2-oxo-2,3-dihidroxazolo[4,5-b]piridin-6-ilo de R1 está opcionalmente sustituido con 1 a 3 radicales independientemente seleccionados dehalógeno, -X1R4, -X1OR4, -X1C(O)R4, -X1C(O)OR4, -X2NR4C(O)R4, -X1S(O)2R4, -X1NR4S(O)2R4, -X1C(O)NR4R5, -X1C(O)NR4X2OR5, -X1C(O)NR4X2NR4R5, -X1C(O)NR4X2C(O)OR5, -X1S(O)0-2X2R4, -X1S(O)0-2X2OR4, -X2CN, -X1OX2R4, X1NR5X2R4, -X2NR4R5, -X1S(O)0-2X2C(O)R4, -X1S(O)0-2X2C(O)OR4 y -X1S(O)0-2NR4R5; en los que X1 seselecciona de un enlace, O y alquileno C1-4; R5 se selecciona de hidrógeno y alquilo C1-6; cada X2 se seleccionaindependientemente de un enlace y alquileno C1-4; cada R4 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquiloC1-6, arilo C6-10, heteroarilo C1-10, heterocicloalquilo C3-8, cicloalquilo C3-8 y -X3C(O)OR7, -X3R7, -X3OR7, -X3NR7R8; enlos que dicho alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo de R4 está opcionalmente sustituido con 1 a 3radicales independientemente seleccionados de hidroxilo, halógeno, amino, ciano, alquilo C1-6, alquilo C1-6halogenosustituido, alquilo C1-6 hidroxisustituido, alcoxilo C1-6, alcoxilo C1-6 halogenosustituido, aril C6-10-alcoxilo C1-4y -NR7C(O)R8; X3 es alquileno C1-3 y R7 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-6 y heterocicloalquilo C3-8opcionalmente sustituido con alquilo C1-6; R8 se selecciona independientemente de hidrógeno y alquilo C1-6; y
R2 se selecciona de R9 y -C(O)OR9; en los que R9 se selecciona de alquilo C1-6, arilo C6-10, heteroarilo C1-10,cicloalquilo C3-8 y heterocicloalquilo C3-8; en los que dicho alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilode R9 está opcionalmente sustituido con 1 a 3 radicales independientemente seleccionados de halógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-12, heterocicloalquilo C3-8, alquilo C1-6 halogenosustituido, alquilo C1-6 hidroxisustituido, alcoxilo C1-6 yalcoxilo C1-6 halogenosustituido; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2009/050139.
Solicitante: IRM LLC.
Nacionalidad solicitante: Bermuda.
Dirección: 131 FRONT STREET P.O. BOX HM 2899 HAMILTON HM LX BERMUDAS.
Inventor/es: EPPLE,ROBERT, LELAIS,GERALD, NIKULIN,Victor, WESTCOTT-BAKER,LUCAS.
Fecha de Publicación: .
Clasificación Internacional de Patentes:
- A61K31/4523 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › conteniendo otros sistemas heterocíclicos.
- A61P3/10 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › A61P 3/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del metabolismo (de la sangre o de fluido extracelular A61P 7/00). › para la hiperglucemia, p.ej. antidiabéticos.
- C07D211/30 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 211/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos hidrogenados de piridina, no condensados con otros ciclos. › con radicales hidrocarbonados, sustituidos por átomos de oxígeno o azufre unidos por enlaces dobles o por dos átomos de oxígeno o azufre, unidos al mismo átomo de carbono por enlaces sencillos.
- C07D401/04 C07D […] › C07D 401/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, siendo al menos un ciclo de seis miembros con solamente un átomo de nitrógeno. › directamente unidos por un enlace entre dos miembros cíclicos.
- C07D401/12 C07D 401/00 […] › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
- C07D401/14 C07D 401/00 […] › que contienen tres o más heterociclos.
- C07D405/14 C07D […] › C07D 405/00 Compuestos heterocíclicos que contienen a la vez uno o más heterociclos que tienen átomos de oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo y uno o más heterociclos que tienen átomos de nitrógeno como único heteroátomo del ciclo. › que contienen tres o más heterociclos.
- C07D498/04 C07D […] › C07D 498/00 Compuestos heterocíclicos que contienen en el sistema condensado al menos un heterociclo que tienen átomos de nitrógeno y oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo (4-oxa-1-azabiciclo [3.2.0] heptanos, p. ej. oxapenicilinas C07D 503/00; 5-oxa-1-azabiciclo [4.2.0] octanos, p. ej. oxacefalosporinas C07D 505/00; aquéllos de sus análogos que tienen el átomo de oxígeno del ciclo en otra posición C07D 507/00). › Sistemas orto-condensados.
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Fragmento de la descripción:
4. Fenoximetilpiperidinas como moduladores de la actividad de GPR119
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Campo de la invención [0001] La invención proporciona compuestos, composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos, procedimientos in vitro y usos médicos que usan los compuestos para tratar enfermedades o trastornos asociados a la actividad de GPR119.
Antecedentes [0002] El GPR119 es un receptor acoplado a proteína G (GPCR) que se expresa principalmente en páncreas, intestino delgado, colon y tejido adiposo. El perfil de expresión del receptor GPR119 humano indica su utilidad potencial como diana para el tratamiento de obesidad y diabetes. Los compuestos novedosos de esta invención modulan la actividad de GPR119 y, por lo tanto, se espera que sean útiles en el tratamiento de enfermedades o trastornos asociados a GPR119 tales como, pero sin limitación, diabetes, obesidad y trastornos metabólicos asociados.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN
En un aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I: 25
en que [0005] R1 se selecciona de fenilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, pirimidin-5-ilo, pirazol-4-ilo, 1H-pirazol-4-ilo, 6-oxo1, 6-dihidropiridin-3-ilo, 2-oxo-1, 2-dihidropirimidin-5-ilo, 2-oxo-1, 2-dihidropiridin-4-ilo y 2-oxo-2, 3-dihidroxazolo[4, 5b]piridin-6-ilo; en los que dicho fenilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, pirimidin-5-ilo, pirazol-4-ilo, 1H-pirazol-4-ilo, 6-oxo-1, 6dihidropiridin-3-ilo, 2-oxo-1, 2-dihidropirimidin-5-ilo, 2-oxo-1, 2-dihidropiridin-4-ilo o 2-oxo-2, 3-dihidroxazolo[4, 5b]piridin-6-ilo de R1 está opcionalmente sustituido con 1 a 3 radicales independientemente seleccionados de halógeno, -X1R4, -X1OR4, -X1C (O) R4, -X1C (O) OR4, -X2NR4C (O) R4, -X1S (O) 2R4, -X1NR4S (O) 2R4, -X1C (O) NR4R5, -X1C (O) NR4X2OR5, -X1C (O) NR4X2NR4R5, -X1C (O) NR4X2C (O) OR5, -X1S (O) 0-2X2R4, -X1S (O) 0-2X2OR4, -X2CN, -X1OX2R4, X1NR5X2R4, -X2NR4R5, -X1S (O) 0-2X2C (O) R4, -X1S (O) 0-2X2C (O) OR4 y -X1S (O) 0-2NR4R5; en los que X1 se selecciona de un enlace, O y alquileno C1-4; R5 se selecciona de hidrógeno y alquilo C1-6; cada X2 se selecciona independientemente de un enlace y alquileno C1-4; cada R4 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-6, arilo C6-10, heteroarilo C1-10, heterocicloalquilo C3-8, cicloalquilo C3-8 y -X3C (O) OR7, -X3R7, -X3OR7, -X3NR7R8; en los que dicho alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo de R4 está opcionalmente sustituido con 1 a 3 radicales independientemente seleccionados de hidroxilo, halógeno, amino, ciano, alquilo C1-6, alquilo C1-6 halogenosustituido, alquilo C1-6 hidroxisustituido, alcoxilo C1-6, alcoxilo C1-6 halogenosustituido, aril C6-10-alcoxilo C1-4 y -NR7C (O) R8; X3 es alquileno C1-3 y R7 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-6 y heterocicloalquilo C3-8
opcionalmente sustituido con alquilo C1-6; R8 se selecciona independientemente de hidrógeno y alquilo C1-6; y
R2 se selecciona de R9 y -C (O) OR9; en los que R9 se selecciona de alquilo C1-6, arilo C6-10, heteroarilo C1-10, cicloalquilo C3-8 y heterocicloalquilo C3-8; en los que dicho alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo de R9 está opcionalmente sustituido con 1 a 3 radicales independientemente seleccionados de 50 halógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-12, heterocicloalquilo C3-8, alquilo C1-6 halogenosustituido, alquilo C1-6 hidroxisustituido, alcoxilo C1-6 y alcoxilo C1-6 halogenosustituido; o las sales farmacéuticamente aceptables del
mismo.
En un segundo aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención, o una sal 5 farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un excipiente farmacéuticamente aceptable.
En un tercer aspecto, la presente invención proporciona un procedimiento in vitro para la modulación de la actividad de GPR119 que comprende administrar a un sistema un compuesto de la presente invención, o sales farmacéuticamente aceptables o composiciones farmacéuticas del mismo, modulando así dicha actividad de GPR119.
En un cuarto aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de la presente invención, o sales farmacéuticamente aceptables o composiciones farmacéuticas del mismo, para uso en un procedimiento de tratamiento de una enfermedad o afección en la que la modulación de la actividad de GPR119 puede prevenir,
inhibir o mejorar la patología y/o sintomatología de la enfermedad o afección.
En un quinto aspecto, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la presente invención, o sales farmacéuticamente aceptables o composiciones farmacéuticas del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o afección en la que la modulación de la actividad de GPR119
puede prevenir, inhibir o mejorar la patología y/o sintomatología de la enfermedad o afección.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
Definiciones [0011] “Alquilo” como grupo y como elemento estructural de otros grupos, por ejemplo alquilo y alcoxilo halogenosustituido, puede ser de cadena lineal, ramificada, cíclica o espiro. Alcoxilo C1-6 incluye metoxilo, etoxilo y similares. Alquilo halogenosustituido incluye trifluorometilo, pentafluoroetilo y similares.
“Arilo” significa un conjunto de anillo monocíclico o bicíclico fusionado que contiene de 6 a 10 átomos de carbono de anillo. Por ejemplo, arilo puede ser fenilo o naftilo, preferiblemente fenilo. “Arileno” significa un radical divalente derivado de un grupo arilo. “Heteroarilo” es como se define para arilo, en que uno o más de los miembros de anillo son un heteroátomo. Por ejemplo, heteroarilo C1-10 incluye piridilo, indolilo, indazolilo, quinoxalinilo, quinolinilo, benzofuranilo, benzopiranilo, benzotiopiranilo, benzo[1, 3]dioxol, imidazolilo, benzoimidazolilo, pirimidinilo,
furanilo, oxazolilo, isoxazolilo, triazolilo, tetrazolilo, pirazolilo, tienilo, 1H-piridin-2-onilo, 6-oxo-1, 6-dihidropiridin-3-ilo, etc. Heteroarilo incluye también los derivados de N-óxido, por ejemplo derivados de N-óxido de piridina con la siguiente estructura:
“Cicloalquilo” significa un conjunto de anillo monocíclico, bicíclico fusionado o policíclico con puente saturado o parcialmente insaturado que contiene el número de átomos de anillo indicado. Por ejemplo, cicloalquilo C3-10 incluye ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, etc. “Heterocicloalquilo” significa cicloalquilo, como se define en esta solicitud, a condición de que uno o más de los carbonos de anillo indicados estén reemplazados por
un resto seleccionado de -O-, -N=, -NR-, -C (O) -, -S-, -S (O) - o -S (O) 2-, en los que R es hidrógeno, alquilo C1-4 o un grupo protector de nitrógeno. Por ejemplo, heterocicloalquilo C3-8 como se usa en esta solicitud para describir compuestos de la invención incluye morfolino, pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, piperidinilona, 2-oxopirrolidin-1ilo, 2-oxopiperidin-1-ilo, etc.
GPR119 significa receptor acoplado a proteína G 119 (nº de acceso a GenBank® AAP72125) , al que se hace referencia en la bibliografía también como RUP3 y GPR116. El término GPR119 como se usa en la presente memoria incluye las secuencias humanas encontradas en el número de acceso a GenBank AY288416, variantes alélicas de origen natural, ortólogos de mamífero y mutantes recombinantes de los mismos.
“Halógeno” (o halogeno) representa preferiblemente cloro o fluoro, pero puede ser también bromo o yodo.
“Tratar”, “tratando” y “tratamiento” hacen referencia a un procedimiento de alivio o mitigación de una enfermedad y/o sus síntomas acompañantes. 5
Descripción de las realizaciones preferidas [0017] La presente invención proporciona compuestos, composiciones, procedimientos in vitro y usos médicos de los compuestos representados por la fórmula I.
En un realización, con referencia a los compuestos de fórmula I, R2 se selecciona de 5-etilpirimidin-2ilo, terc-butoxicarbonilo y (1-metilciclopropoxi) carbonilo.
En una realización adicional, R1 se selecciona de fenilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, pirimidin-5-ilo, pirazol
4-ilo, 1H-pirazol-4-ilo, 6-oxo-1, 6-dihidropiridin-3-ilo, 2-oxo-1, 2-dihidropirimidin-5-ilo, 2-oxo-1, 2-dihidropiridin-4-ilo y 2ºxo-2, 3-dihidroxazolo[4, 5-b]piridin-6-ilo; en los que dicho fenilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, pirimidin-5-ilo, pirazol-4-ilo, 1H-pirazol-4-ilo, 6-oxo-1, 6-dihidropiridin-3-ilo, 2-oxo-1, 2-dihidropirimidin-5-ilo, 2-oxo-1, 2-dihidropiridin-4-ilo o 2-oxo2, 3-dihidroxazolo[4, 5-b]piridin-6-ilo... [Seguir leyendo]
Reivindicaciones:
1. Un compuesto de fórmula I:
en la que:
R1 se selecciona de fenilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, pirimidin-5-ilo, pirazol-4-ilo, 1H-pirazol-4-ilo, 6-oxo-1, 6
dihidropiridin-3-ilo, 2-oxo-1, 2-dihidropirimidin-5-ilo, 2-oxo-1, 2-dihidropiridin-4-ilo y 2-oxo-2, 3-dihidroxazolo[4, 5b]piridin-6-ilo; en los que dicho fenilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, pirimidin-5-ilo, pirazol-4-ilo, 1H-pirazol-4-ilo, 6-oxo-1, 6dihidropiridin-3-ilo, 2-oxo-1, 2-dihidropirimidin-5-ilo, 2-oxo-1, 2-dihidropiridin-4-ilo o 2-oxo-2, 3-dihidroxazolo[4, 5b]piridin-6-ilo de R1 está opcionalmente sustituido con 1 a 3 radicales independientemente seleccionados de halógeno, -X1R4, -X1OR4, -X1C (O) R4, -X1C (O) OR4, -X2NR4C (O) R4, -X1S (O) 2R4, -X1NR4S (O) 2R4, -X1C (O) NR4R5,
X1C (O) NR4X2OR5, -X1C (O) NR4X2NR4R5, -X1C (O) NR4X2C (O) OR5, -X1S (O) 0-2X2R4, -X1S (O) 0-2X2OR4, -X2CN, -X1OX2R4, X1NR5X2R4, -X2NR4R5, -X1S (O) 0-2X2C (O) R4, -X1S (O) 0-2X2C (O) OR4 y -X1S (O) 0-2NR4R5; en los que X1 se selecciona de un enlace, O y alquileno C1-4; R5 se selecciona de hidrógeno y alquilo C1-6; cada X2 se selecciona independientemente de un enlace y alquileno C1-4; cada R4 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-6, arilo C6-10, heteroarilo C1-10, heterocicloalquilo C3-8, cicloalquilo C3-8 y -X3C (O) OR7, -X3R7, -X3OR7, -X3NR7R8; en los que dicho alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo de R4 está opcionalmente sustituido con 1 a 3 radicales independientemente seleccionados de hidroxilo, halógeno, amino, ciano, alquilo C1-6, alquilo C1-6 halogenosustituido, alquilo C1-6 hidroxisustituido, alcoxilo C1-6, alcoxilo C1-6 halogenosustituido, aril C6-10-alcoxilo C1-4 y -NR7C (O) R8; X3 es alquileno C1-3 y R7 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-6 y heterocicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido con alquilo C1-6; R8 se selecciona independientemente de hidrógeno y alquilo C1-6; y
R2 se selecciona de R9 y -C (O) OR9; en los que R9 se selecciona de alquilo C1-6, arilo C6-10, heteroarilo C1-10, cicloalquilo C3-8 y heterocicloalquilo C3-8; en los que dicho alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo de R9 está opcionalmente sustituido con 1 a 3 radicales independientemente seleccionados de halógeno, alquilo C16, cicloalquilo C3-12, heterocicloalquilo C3-8, alquilo C1-6 halogenosustituido, alquilo C1-6 hidroxisustituido, alcoxilo C1-6 y
alcoxilo C1-6 halogenosustituido; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. El compuesto de la reivindicación 1, en que R2 se selecciona de 5-etilpirimidin-2-ilo, tercbutoxicarbonilo y (1-metilciclopropoxi) carbonilo.
3. El compuesto de la reivindicación 2, en que R1 se selecciona de fenilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, pirimidin-5-ilo, pirazol-4-ilo, 1H-pirazol-4-ilo, 6-oxo-1, 6-dihidropiridin-3-ilo, 2-oxo-1, 2-dihidropirimidin-5-ilo, 2-oxo-1, 2dihidropiridin-4-ilo y 2-oxo-2, 3-dihidroxazolo[4, 5-b]piridin-6-ilo; en los que dicho fenilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, pirimidin-5-ilo, pirazol-4-ilo, 1H-pirazol-4-ilo, 6-oxo-1, 6-dihidropiridin-3-ilo, 2-oxo-1, 2-dihidropirimidin-5-ilo, 2-oxo-1, 2dihidropiridin-4-ilo o 2-oxo-2, 3-dihidroxazolo[4, 5-b]piridin-6-ilo de R1 está opcionalmente sustituido con 1 a 2
radicales independientemente seleccionados de metilsulfonilo, 3-metiloxetan-3-ilmetilsulfonilo, isobutilsulfonilo, propilsulfonilo, isopropilsulfonilo, ciano, cianometilo, hidroximetilo, pirrolidin-1-ilo, metoxilo, cloro, metilo, acetilamino, metilsulfonilamino, benciloxilo, aminocarbonilo, carboxilo, 2-hidroxipropan-2-ilo, 1-aminociclopropilo.
2. tetrazol-5-ilo.
2. tetrazol-5-ilmetilo, 1H-tetrazol-5-ilo, 1-metil-1H-tetrazol-5-ilo, 2-metil-2H-tetrazol-5-ilmetilo, 1H-1, 2, 4-triazol-1-ilo, oxazol-5-ilo, 1H-pirazol-3-ilo, metilaminometilo, terc-butoxiaminometilo, morfolinometilo, 1H-imidazol-1-ilmetilo, 2H
tetrazol-2-ilmetilo, 1H-tetrazol-1-ilmetilo, metilaminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo, metilpiperazinilo, piperazinilcarbonilo, morfolinocarbonilo, 2-metoxietilcarbamoílo, 2-hidroxietilcarbamoílo y 2-hidroxipropilcarbamoílo.
4. El compuesto de la reivindicación 3, seleccionado de: 2- (4- ( (2, 6-difluoro-4- (5- (metilsulfonil) piridin-2
il) fenoxi) metil) piperidin-1-il) -5-etilpirimidina; 4- ( (3, 5-difluoro-4’- (metilsulfonil) bifenil-4-iloxi) metil) piperidin-1-carboxilato 50 de terc-butilo; 2- (4- ( (3, 5-difluoro-4’- ( (3-metiloxetan-3-il) metilsulfonil) bifenil-4-iloxi) metil) piperidin-1-il) -5-etilpirimidina; 2- (4- ( (3, 5-difluoro-4’- (isobutilsulfonil) bifenil-4-iloxi) metil) piperidin-1-il) -5-etilpirimidina; 2- (4- ( (3, 5-difluoro-4’ (propilsulfonil) bifenil-4-iloxi) metil) piperidin-1-il) -5-etilpirimidina; 2- (4- ( (3, 5-difluoro-4’- (metilsulfonil) bifenil-4iloxi) metil) piperidin-1-il) -5-etilpirimidina; 2- (4- ( (3, 5-difluoro-4’- (isopropilsulfonil) bifenil-4-iloxi) metil) piperidin-1-il) -5etilpirimidina; 4’- ( (1- (5-etilpirimidin-2-il) piperidin-4-il) metoxi) -3’, 5’-difluorobifenil-4-carbonitrilo; 4’- ( (1- (5-etilpirimidin-2il) piperidin-4-il) metoxi) -3’, 5’-difluorobifenil-3-carbonitrilo; 2- (4’- ( (1- (5-etilpirimidin-2-il) piperidin-4-il) metoxi) -3’, 5’difluorobifenil-3-il) acetonitrilo; (4’- ( (1- (5-etilpirimidin-2-il) piperidin-4-il) metoxi) -3’, 5’-difluorobifenil-3-il) metanol; 2- (4 ( (3, 5-difluoro-3’- (metilsulfonil) bifenil-4-iloxi) metil) piperidin-1-il) -5-etilpirimidina; 2- (4’- ( (1- (5-etilpirimidin-2-il) piperidin-4il) metoxi) -3’, 5’-difluorobifenil-4-il) acetonitrilo; (4’- ( (1- (5-etilpirimidin-2-il) piperidin-4-il) metoxi) -3’, 5’-difluorobifenil-4il) metanol; 2- (4- ( (2, 6-difluoro-4- (2- (pirrolidin-1-il) pirimidin-5-il) fenoxi) metil) piperidin-1-il) -5-etilpirimidina; 2- (4- ( (2, 6difluoro-4- (pirimidin-5-il) fenoxi) metil) piperidin-1-il) -5-etilpirimidina; 2- (4- ( (3, 5-difluorobifenil-4-iloxi) metil) piperidin-1-il) 5-etilpirimidina; 2- (4- ( (2, 6-difluoro-4-6- (metilsulfonil) piridin-3-il) fenoxi) metil) piperidin-1-il) -5-etilpirimidina; 2- (4- ( (4- (6cloro-2-metilpiridin-3-il) -2, 6-difluorofenoxi) metil) piperidin-1-il) -5-etilpirimidina; 2- (4- ( (2, 6-difluoro-4- (1-metil-1H-pirazol4-il) fenoxi) metil) piperidin-1-il) -5-etilpirimidina; 2- (4- ( (2, 6-difluoro-4- (1H-pirazol-4-il) fenoxi) metil) piperidin-1-il) -5etilpirimidina; 5- (4- ( (1- (5-etilpirimidin-2-il) piperidin-4-il) metoxi) -3, 5-difluorofenil) picolinonitrilo; N- (4’- ( (1- (5-etilpirimidin2-il) piperidin-4-il) metoxi) -3’, 5’-difluorobifenil-4-il) acetamida; N- (4’- ( (1- (5-etilpirimidin-2-il) piperidin-4-il) metoxi) -3’, 5’difluorobifenil-4-il) metanosulfonamida; 2- (4- ( (4- (6- (benciloxi) piridin-3-il) -2, 6-difluorofenoxi) metil) piperidin-1-il) -5etilpirimidina; 5- (4- ( (1- (5-etilpirimidin-2-il) piperidin-4-il) metoxi) -3, 5-difluorofenil) piridin-2 (1H) -ona; 2- (4- ( (2, 6-difluoro-4 (2-metoxipirimidin-5-il) fenoxi) metil) piperidin-1-il) -5-etilpirimidina; 5- (4- ( (1- (5-etilpirimidin-2-il) piperidin-4-il) metoxi) -3, 5difluorofenil) pirimidin-2 (1H) -ona; 5- (4- ( (1- (5-etilpirimidin-2-il) piperidin-4-il) metoxi) -3, 5-difluorofenil) pirimidin-2carboxamida; 4- ( (2, 6-difluoro-4- (piridin-3-il) fenoxi) metil) piperidin-1-carboxilato de terc-butilo; ácido 5- (4- ( (1- (5etilpirimidin-2-il) piperidin-4-il) metoxi) -3, 5-difluorofenil) pirimidin-2-carboxílico; 2- (5- (4- ( (1- (5-etilpirimidin-2-il) piperidin-4il) metoxi) -3, 5-difluorofenil) piridin-2-il) propan-2-ol; 2- (4- ( (3, 5-difluoro-4’- (1H-tetrazol-5-il) bifenil-4-iloxi) metil) piperidin-1il) -5-etilpirimidina; 2- (4- ( (3, 5-difluoro-3’- (2H-tetrazol-5-il) bifenil-4-iloxi) metil) piperidin-1-il) -5-etilpirimidina; 2- (4- ( (3’ ( (2H-tetrazol-5-il) metil) -3, 5-difluorobifenil-4-iloxi) metil) piperidin-1-il) -5-etilpirimidina; 2- (4- ( (4’- ( (2H-tetrazol-5-il) metil) 3, 5-difluorobifenil-4-iloxi) metil) piperidin-1-il) -5-etilpirimidina; 2- (4- ( (4- (6- (2H-tetrazol-5-il) piridin-3-il) -2, 6difluorofenoxi) metil) piperidin-1-il) -5-etilpirimidina; 2- (4- ( (3, 5-difluoro-4’- (2-metil-2H-tetrazol-5-il) bifenil-4iloxi) metil) piperidin-1-il) -5-etilpirimidina; 2- (4- ( (3, 5-difluoro-4’- (1-metil-1H-tetrazol-5-il) bifenil-4-iloxi) metil) piperidin-1-il) 5-etilpirimidina; 2- (4- ( (3, 5-difluoro-3’- (2-metil-2H-tetrazol-5-il) bifenil-4-iloxi) metil) piperidin-1-il) -5-etilpirimidina; 2- (4 ( (3, 5-difluoro-3’- (1-metil-1H-tetrazol-5-il) bifenil-4-iloxi) metil) piperidin-1-il) -5-etilpirimidina; 2- (4- ( (3, 5-difluoro-3’- ( (2metil-2H-tetrazol-5-il) metil) bifenil-4-iloxi) metil) piperidin-1-il) -5-etilpirimidina; 2- (4- ( (3, 5-difluoro-3’- ( (1-metil-1H-tetrazol5-il) metil) bifenil-4-iloxi) metil) piperidin-1-il) -5-etilpirimidina; 2- (4- ( (3, 5-difluoro-4’- ( (2-metil-2H-tetrazol-5-il) metil) bifenil-4iloxi) metil) piperidin-1-il) -5-etilpirimidina; 2- (4- ( (3, 5-difluoro-4’- ( (1-metil-1H-tetrazol-5-il) metil) bifenil-4iloxi) metil) piperidin-1-il) -5-etilpirimidina; 2- (4- ( (2, 6-difluoro-4- (6- (2-metil-2H-tetrazol-5-il) piridin-3il) fenoxi) metil) piperidin-1-il) -5-etilpirimidina; 2- (4- ( (2, 6-difluoro-4- (6- (1-metil-1H-tetrazol-5-il) piridin-3il) fenoxi) metil) piperidin-1-il) -5-etilpirimidina; 4- ( (3, 5-difluoro-4’- (metilsulfonil) bifenil-4-iloxi) metil) piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo; 1-óxido de 4- (4- ( (1- (terc-butoxicarbonil) piperidin-4-il) metoxi) -3, 5-difluorofenil) piridina; 4- ( (2, 6difluoro-4- (2-oxo-1, 2-dihidropiridin-4-il) fenoxi) metil) piperidin-1-carboxilato de terc-butilo; 4- ( (2, 6-difluoro-4- (1-metil-2ºxo-1, 2-dihidropiridin-4-il) fenoxi) metil) piperidin-1-carboxilato de terc-butilo; 2- (4- ( (2, 6-difluoro-4- (2-metil-6- (1H-1, 2, 4triazol-1-il) piridin-3-il) fenoxi) metil) piperidin-1-il) -5-etilpirimidina; 2- (4- ( (2, 6-difluoro-4- (2-metil-6- (metilsulfonil) piridin-3il) fenoxi) metil) piperidin-1-il) -5-etilpirimidina; 5- (4’- ( (1- (5-etilpirimidin-2-il) piperidin-4-il) metoxi) -3’, 5’-difluorobifenil-4il) oxazol; 2- (4- ( (3, 5-difluoro-4’- (1H-pirazol-3-il) bifenil-4-iloxi) metil) piperidin-1-il) -5-etilpirimidina; 1- (4’- ( (1- (5etilpirimidin-2-il) piperidin-4-il) metoxi) -3’, 5’-difluorobifenil-4-il) -N-metilmetanamina; N- ( (4’- ( (1- (5-etilpirimidin-2il) piperidin-4-il) metoxi) -3’, 5’-difluorobifenil-4-il) metil) -2-metilpropan-2-amina; 4- ( (4’- ( (1- (5-etilpirimidin-2-il) piperidin-4il) metoxi) -3’, 5’-difluorobifenil-4-il) metil) morfolino; 2- (4- ( (4’- ( (1H-imidazol-1-il) metil) -3, 5-difluorobifenil-4iloxi) metil) piperidin-1-il) -5-etilpirimidina; 2- (4- ( (4’- ( (2H-tetrazol-2-il) metil) -3, 5-difluorobifenil-4-iloxi) metil) piperidin-1-il) 5-etilpirimidina; 2- (4- ( (4’- ( (1H-tetrazol-1-il) metil) -3, 5-difluorobifenil-4-iloxi) metil) piperidin-1-il) -5-etilpirimidina; 5- (4- ( (1 (5-etilpirimidin-2-il) piperidin-4-il) metoxi) -3, 5-difluorofenil) picolinamida; 5- (4- ( (1- (5-etilpirimidin-2-il) piperidin-4il) metoxi) -3, 5-difluorofenil) -N-metilpicolinamida; 5- (4- ( (1- (5-etilpirimidin-2-il) piperidin-4-il) metoxi) -3, 5-difluorofenil) N, N-dimetilpicolinamida; 4- ( (2, 6-difluoro-4- (2- (piperazin-1-carbonil) pirimidin-5-il) fenoxi) metil) piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo; 4- ( (4- (2- (dimetilcarbamoil) pirimidin-5-il) -2, 6-difluorofenoxi) metil) piperidin-1-carboxilato de 1metilciclopropilo; 4- ( (2, 6-difluoro-4- (2- (morfolino-4-carbonil) pirimidin-5-il) fenoxi) metil) piperidin-1-carboxilato de 1metilciclopropilo; 4- ( (2, 6-difluoro-4- (2- (2-metoxietilcarbamoil) pirimidin-5-il) fenoxi) metil) piperidin-1-carboxilato de 1metilciclopropilo; 4- ( (2, 6-difluoro-4- (2-oxo-2, 3-dihidroxazolo[4, 5-b]piridin-6-il) fenoxi) metil) piperidin-1-carboxilato de 1metilciclopropilo; 4- ( (2, 6-difluoro-4- (2- (2-hidroxietilcarbamoil) pirimidin-5-il) fenoxi) metil) piperidin-1-carboxilato de 1metilciclopropilo y 4- ( (2, 6-difluoro-4- (2- (3-hidroxipropilcarbamoil) pirimidin-5-il) fenoxi) metil) piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo.
5. El compuesto de la reivindicación 2, en que R1 se selecciona de fenilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, pirimidin-5-ilo, pirazol-4-ilo, 1H-pirazol-4-ilo, 6-oxo-1, 6-dihidropiridin-3-ilo, 2-oxo-1, 2-dihidropirimidin-5-ilo, 2-oxo-1, 2
dihidropiridin-4-ilo y 2-oxo-2, 3-dihidroxazolo[4, 5-b]piridin-6-ilo; en los que dicho fenilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, pirimidin-5-ilo, pirazol-4-ilo, 1H-pirazol-4-ilo, 6-oxo-1, 6-dihidropiridin-3-ilo, 2-oxo-1, 2-dihidropirimidin-5-ilo, 2-oxo-1, 2dihidropiridin-4-ilo o 2-oxo-2, 3-dihidroxazolo[4, 5-b]piridin-6-ilo de R1 está opcionalmente sustituido con 1 a 2 radicales independientemente seleccionados de (S) -3-hidroxipirrolidin-1-carbonilo, 4-hidroxipiperidin-1-carbonilo, bis (2-hidroxietil) carbamoílo, morfolinoetilamino, 4-metilpiperazin-1-ilo, 1-acetamidociclopropilo, 2- ( (3-metiloxetan-3il) metil) -2H-tetrazol-5-ilo, (2-hidroxietil) (metil) carbamoílo, (2-hidroxietil) (etil) carbamoílo, 2-carboxietilcarbamoílo, 3etoxi-3-oxopropilcarbamoílo, carboximetilcarbamoílo, 2-terc-butoxi-2-oxoetilcarbamoílo, 4-metilpiperazin-1-carbonilo, (2- (dimetilamino) etil) (metil) carbamoílo y 3, 4-dihidroxipirrolidin-1-carbonilo.
6. El compuesto de la reivindicación 5, seleccionado de: 5- (4- ( (1- (5-etilpirimidin-2-il) piperidin-4-il) metoxi) 3, 5-difluorofenil) -N- (2-morfolinoetil) piridin-2-amina; 2- (4- ( (2, 6-difluoro-4- (6- (4-metilpiperazin-1-il) piridin-3il) fenoxi) metil) piperidin-1-il) -5-etilpirimidina; 4- ( (4- (6- (1-aminociclopropil) piridin-3-il) -2, 6-difluorofenoxi) metil) piperidin1-carboxilato de 1-metilciclopropilo; 4- ( (4- (6- (1-acetamidociclopropil) piridin-3-il) -2, 6-difluorofenoxi) metil) piperidin-1carboxilato de 1-metilciclopropilo; 2- (4- ( (3, 5-difluoro-4’- (2- ( (3-metiloxetan-3-il) metil) -2H-tetrazol-5-il) bifenil-4iloxi) metil) piperidin-1-il) -5-etilpirimidina; 4- ( (4- (2- ( (3R, 4R) -3, 4-dihidroxipirrolidin-1-carbonil) pirimidin-5-il) -2, 6difluorofenoxi) metil) piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo; 4- ( (4- (2- ( (2 (dimetilamino) etil) (metil) carbamoil) pirimidin-5-il) -2, 6-difluorofenoxi) metil) piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo; 4- ( (2, 6-difluoro-4- (2- (4-metilpiperazin-1-carbonil) pirimidin-5-il) fenoxi) metil) piperidin-1-carboxilato de 1metilciclopropilo; 4- ( (2, 6-difluoro-4- (2- ( (2-hidroxietil) (metil) carbamoil) pirimidin-5-il) fenoxi) metil) piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo; 4- ( (4- (2- (etil- (2-hidroxietil) carbamoil) pirimidin-5-il) -2, 6-difluorofenoxi) metil) piperidin-1carboxilato de 1-metilciclopropilo; ácido 3- (5- (3, 5-difluoro-4- ( (1- ( (1-metilciclopropoxi) carbonil) piperidin-4il) metoxi) fenil) pirimidin-2-carboxamido) propanoico; 4- ( (4- (2- (3-etoxi-3-oxopropilcarbamoil) pirimidin-5-il) -2, 6difluorofenoxi) metil) piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo; ácido 2- (5- (3, 5-difluoro-4- ( (1- ( (1metilciclopropoxi) carbonil) piperidin-4-il) metoxi) fenil) pirimidin-2-carboxamido) acético; 4- ( (4- (2- (2-terc-butoxi-2ºxoetilcarbamoil) pirimidin-5-il) -2, 6-difluorofenoxi) metil) piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo; 4- ( (4- (2- (bis- (2hidroxietil) carbamoil) pirimidin-5-il) -2, 6-difluorofenoxi) metil) piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo; 4- ( (2, 6difluoro-4- (2- (4-hidroxipiperidin-1-carbonil) pirimidin-5-il) fenoxi) metil) piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo y 4 ( (2, 6-difluoro-4- (2- (3-hidroxipirrolidin-1-carbonil) pirimidin-5-il) fenoxi) metil) piperidin-1-carboxilato de (S) -1metilciclopropilo.
7. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un excipiente farmacéuticamente aceptable.
8. Un procedimiento in vitro para modular la actividad de GPR119, que comprende administrar a un sistema un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o sales farmacéuticamente aceptables o composiciones farmacéuticas del mismo, modulando así dicha actividad de GPR119.
9. El procedimiento de la reivindicación 8, en el que el compuesto se pone directamente en contacto con GPR119.
10. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o sales farmacéuticamente aceptables o composiciones farmacéuticas del mismo, para uso en un procedimiento de tratamiento de una enfermedad o afección en la que la modulación de la actividad de GPR119 puede prevenir, inhibir o mejorar la patología y/o sintomatología de la enfermedad o afección.
11. El compuesto para uso en un procedimiento de tratamiento de la reivindicación 10, en el que dicha enfermedad o afección se selecciona de obesidad, diabetes de tipo 1, diabetes sacarina de tipo 2, hiperlipidemia, diabetes idiopática de tipo 1, diabetes autoinmunitaria latente en adultos, diabetes de tipo 2 de aparición temprana, diabetes atípica de aparición juvenil, diabetes de tipo 1 de aparición tardía, diabetes relacionada con la desnutrición y diabetes gestacional.
12. El compuesto para uso en un procedimiento de tratamiento de la reivindicación 11, en el que dicha enfermedad o afección se selecciona de enfermedad cardiaca coronaria, apoplejía isquémica, reestenosis después de angioplastia, enfermedad vascular periférica, claudicación intermitente, infarto de miocardio, dislipidemia, lipemia postprandial, afecciones de intolerancia a la glucosa, afecciones de glucosa plasmática en ayunas alterada, acidosis metabólica, cetosis, artritis, osteoporosis, hipertensión, insuficiencia cardiaca congestiva, hipertrofia ventricular izquierda, enfermedad arterial periférica, retinopatía diabética, degeneración macular, catarata, nefropatía diabética, glomeruloesclerosis, insuficiencia renal crónica, neuropatía diabética, síndrome metabólico, síndrome X, síndrome
premenstrual, enfermedad cardiaca coronaria, angina de pecho, trombosis, aterosclerosis, infarto de miocardio, ataques isquémicos transitorios, apoplejía, reestenosis vascular, hiperglucemia, hiperinsulinemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, resistencia a insulina, metabolismo de glucosa alterado, afecciones de intolerancia a la glucosa, afecciones de glucosa plasmática en ayunas alterada, obesidad, disfunción eréctil, trastornos de tejido cutáneo y conectivo, úlceras plantares y colitis ulcerosa, disfunción endotelial y distensabilidad vascular alterada.
13. Uso de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o sales farmacéuticamente aceptables o composiciones farmacéuticas del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o afección en la que la modulación de la actividad de GPR119 puede prevenir, inhibir o mejorar la patología y/o sintomatología de la enfermedad o afección.
14. El uso según la reivindicación 13, en el que dicha enfermedad o afección se selecciona de obesidad, diabetes de tipo 1, diabetes sacarina de tipo 2, hiperlipidemia, diabetes idiopática de tipo 1, diabetes autoinmunitaria latente en adultos, diabetes de tipo 2 de aparición temprana, diabetes atípica de aparición juvenil, diabetes de tipo 1 de aparición tardía, diabetes relacionada con la desnutrición y diabetes gestacional.
15. El uso según la reivindicación 13, en el que dicha enfermedad o afección se selecciona de enfermedad cardiaca coronaria, apoplejía isquémica, reestenosis después de angioplastia, enfermedad vascular periférica, claudicación intermitente, infarto de miocardio, dislipidemia, lipemia postprandial, afecciones de intolerancia a la glucosa, afecciones de glucosa plasmática en ayunas alterada, acidosis metabólica, cetosis, artritis, osteoporosis, hipertensión, insuficiencia cardiaca congestiva, hipertrofia ventricular izquierda, enfermedad arterial periférica, retinopatía diabética, degeneración macular, catarata, nefropatía diabética, glomeruloesclerosis, insuficiencia renal crónica, neuropatía diabética, síndrome metabólico, síndrome X, síndrome premenstrual, enfermedad cardiaca coronaria, angina de pecho, trombosis, aterosclerosis, infarto de miocardio, ataques isquémicos transitorios, apoplejía, reestenosis vascular, hiperglucemia, hiperinsulinemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, resistencia a insulina, metabolismo de glucosa alterado, afecciones de intolerancia a la glucosa, afecciones de glucosa plasmática en ayunas alterada, obesidad, disfunción eréctil, trastornos de tejido cutáneo y conectivo, úlceras plantares y colitis ulcerosa, disfunción endotelial y distensabilidad vascular alterada.
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