Compuestos y composiciones que son inhibidores de la proteína quinasa.

Un compuesto seleccionado entre:

N-[(2S)-1-({4-[3-(3-cloro-5-metanosulfonamidofenil)-1-(propan-2-il)-1H-pirazol-4-il]pirimidin-2-il}amino)propan- 2-il]carbamato de metilo;

N-[(2S)-1-[(4-{3-[3-cloro-5-(propano-1-sulfonamido)fenil]-1-(propan-2-il)-1H-pirazol-4-il}pirimidin-2-il)amino]pro pan-2-il]carbamato de metilo;

N-[(2S)-1-({4-[3-(3-cloro-2-metanosulfonamidopiridin-4-il)-1-(propan-2-il)-1H-pirazol-4-il]pirimidin-2-il}amino)pr opan-2-il]carbamato de metilo;

N-[(2S)-1-({4-[3-(3-fluoro-2-metanosulfonamidopiridin-4-il)-1-(propan-2-il)-1H-pirazol-4-il]pirimidin-2-il}amino)pr opan-2-il]carbamato de metilo;

N-[(2S)-1-({4-[3-(2-cloro-3-etanosulfonamido-4,5-difluorofenil)-1-(propan-2-il)-1H-pirazol-4-il]pirimidin-2-il}amin o)propan-2-il]carbamato de metilo;

N-[(2S)-1-({4-[3-(2,4-difluoro-3-metanosulfonamidofenil)-1-(propan-2-il)-1H-pirazol-4-il]pirimidin-2-il}amino)pro pan-2-il]carbamato de metilo;

N-[(2S)-1-({4-[1-(propan-2-il)-3-(2,4,5-trifluoro-3-metanosulfonamidofenil)-1H-pirazol-4-il]pirimi-din-2-il} amino)propan-2-il]carbamato de metilo;

N-[(2S)-1-({4-[3-(3-metanosulfonamidofenil)-1-(propan-2-il)-1H-pirazol-4-il]pirimidin-2-il}amino)propan-2-il]carb amato de metilo;

N-[(2S)-1-[(4-{3-[2,4-difluoro-3-(propano-1-sulfonamido)fenil]-1-(propan-2-il)-1H-pirazol-4-il}pirimidin-2-il)amino ]propan-2-il]carbamato de metilo;

N-[(2S)-1-({4-[3-(3-cyclopropanosulfonamido-2,5-difluorofenil)-1-(propan-2-il)-1H-pirazol-4-il]pirimidin-2-il}amin o)propan-2-il]carbamato de metilo;

N-[(2S)-1-({4-[3-(5-cloro-3-cyclopropanosulfonamido-2-fluorofenil)-1-(propan-2-il)-1H-pirazol-4-il]pirimidin-2-il}a mino)propan-2-il]carbamato de metilo;

N-[(2S)-1-[(4-{3-[5-cloro-2-fluoro-3-(propano-1-sulfonamido)fenil]-1-(propan-2-il)-1H-pirazol-4-il}pirimidin-2-il)a mino]propan-2-il]carbamato de metilo;

N-[(2S)-1-[(4-{3-[2,6-difluoro-3-(propano-1-sulfonamido)fenil]-1-(propan-2-il)-1H-pirazol-4-il}pirimidin-2-il)amino ]propan-2-il]carbamato de metilo;

N-[(2S)-1-{[4-(3-{2-fluoro-3-[(3,3,3-trifluoropropano)sulfonamido]fenil}-1-(propan-2-il)-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2 -il]amino}propan-2-il]carbamato de metilo;

N-[(2S)-1-[(4-{3-[2-fluoro-3-(propano-1-sulfonamido)fenil]-1-(propan-2-il)-1H-pirazol-4-il}pirimidin-2-il)amino]pr opan-2-il]carbamato de metilo; y

N-[(2S)-1-({4-[3-(2-fluoro-3-metanosulfonamidofenil)-1-(propan-2-il)-1H-pirazol-4-il]pirimidin-2-il}amino)propan- 2-il]carbamato de metilo;

N-[(2S)-1-({4-[3-(5-cloro-2-fluoro-3-metanosulfonamidofenil)-1-(propan-2-il)-1H-pirazol-4-il]pirimidin-2-il}amino) propan-2-il]carbamato de metilo;

N-[(2S)-1-({4-[3-(2,5-difluoro-3-metanosulfonamidofenil)-1-(propan-2-il)-1H-pirazol-4-il]pirimidin-2-il}amino)pro pan-2-il]carbamato de metilo;

N-[(2S)-1-({4-[3-(5-cloro-2-fluoro-3-metanosulfonamidofenil)-1-etil-1H-pirazol-4-il]pirimidin-2-il}amino)propan-2 -il]carbamato de metilo;

N-[(2S)-1-({4-[3-(2-fluoro-3-metanosulfonamido-5-metilfenil)-1-(propan-2-il)-1H-pirazol-4-il]pirimidin-2-il}amino) propan-2-il]carbamato de metilo;

N-[(2S)-1-({4-[3-(2-cloro-3-metanosulfonamido-5-metilfenil)-1-(propan-2-il)-1H-pirazol-4-il]pirimidin-2-il}amino) propan-2-il]carbamato de metilo;

N-[(2S)-1-({4-[3-(2-cloro-5-fluoro-3-metanosulfonamidofenil)-1-(propan-2-il)-1H-pirazol-4-il]pirimidin-2-il}amino) propan-2-il]carbamato de metilo;

N-[(2R)-1-({4-[3-(5-cloro-2-fluoro-3-metanosulfonamidofenil)-1-(propan-2-il)-1H-pirazol-4-il]pirimidin-2-il}amino) propan-2-il]carbamato de metilo; y

N-[(2S)-1-({4-[3-(2,5-dicloro-3-metanosulfonamidofenil)-1-(propan-2-il)-1H-pirazol-4-il]pirimidin-2-il}amino)prop an-2-il]carbamato de metilo.

Compuestos y composiciones que son inhibidores de la proteína quinasa Referencia cruzada a solicitudes relacionadas

Esta solicitud reivindica el beneficio de prioridad de las solicitudes provisionales de los Estados Unidos 61/238.73, presentada el 28 de agosto de 29 y 61/313.39, presentada el 11 de marzo de 21.

Antecedente de la invención

Campo de la invención

La invención proporciona una clase de compuestos novedosa, composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos y métodos de utilizar dichos compuestos para tratar o prevenir enfermedades o trastornos asociados a una actividad quinasa anómala o no regulada, especialmente a enfermedades o dolencias que implican una activación anómala de B-Raf.

Antecedentes

Las proteínas quinasas representan una importante familia de proteínas, que desempeñan un papel fundamental en la regulación de una amplia variedad de procesos celulares y que mantienen el control del funcionamiento celular. Una lista parcial no limitativa de estas quinasas incluye: quinasas del receptor de la tirosina, tales como la quinasa del receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF-R), el receptor del factor de crecimiento de los nervios, trkB, Met, y el receptor del factor de crecimiento de fibroblastos, FGFR3; quinasas no del receptor de tirosina tales como Abl y la quinasa de fusión BCR-Abl, Lck, Csk. Fes, Bmx y c-src; y serina/treonina quinasas tales como B-Raf, sgk, quinasas MAP (por ejemplo, MKK4, MKK6, etc.) y SAPK2a, SAPK2p y SAPK3. Se ha observado actividad quinasa anómala en muchas patologías incluyendo trastornos proliferativos benignos y malignos, así como en enfermedades que proceden de una activación inadecuada de los sistemas nervioso e inmune.

Los novedosos compuestos de la presente invención inhiben la actividad de B-Raf o de sus formas mutantes (por ejemplo V6E) y, por lo tanto, se espera que el compuesto sea útil en el tratamiento de enfermedades asociadas a B-Raf,

El documento WO 28/45627 describe un compuesto que comprende una estructura

((3-fenil-1 H-pirazol-4-il)pirimidin-2-il)amino para su uso como inhibidor de la quinasa.

Sumario de la invención

En un primer aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de acuerdo a como se relaciona en la

reivindicación 1.

En una realización, el compuesto es

N-[(2S)-1-({4-[3-(5-cloro-2-fluoro-3-metanosulfonamidofenil)-1-(propan-2-il)-1 H-p¡razol-4-¡l]p¡r¡m¡din-2-¡l}am¡no)propan

-2-¡l]carbamato de metilo.

En un segundo aspecto, la presente invención proporciona un compuesto seleccionado entre

N-(3-bromo-2,4-difluorofenil)propano-1 -sulfonamida; N-(2,4-difluoro-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,

3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)propano-1 -sulfonamida; y

N-[5-cloro-3-(4-{2-[(2-cianoetil)amino]pirimidin-4-il}-1-(propan-2-il)-1 H-pirazol-3-il)-2-fluorofen¡l] metanosulfonamida

En un tercer aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con el primer o el segundo aspecto con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.

En algunas realizaciones, el excipiente se selecciona del grupo que consiste en almidón, almidón de patata, almidón de tapioca, pasta de almidón, almidón de maíz, azúcares, gelatina, gomas naturales, gomas sintéticas, alginato sódico, ácido algínico, tragacanto, goma guar, celulosa, etilcelulosa, acetato de celulosa, carboximetilcelulosa de calcio, carboximetilcelulosa de calcio, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, celulosa microcristalina, silicato de aluminio y magnesio, polivinilpirrolidona, talco, carbonato de calcio, celulosa en polvo, dextratos, caolín, manitol, ácido silícico, sorbitol, agar-agar, carbonato de sodio, croscarmelosa sódica, crospovidona, polacrílina potasio, glicolato de almidón sódico, arcillas, estearato de sodio, estearato de calcio, estearato de magnesio, ácido esteárico, aceite mineral, aceite mineral ligero, glicerina, sorbitol, manitol, polietilenglicol, otros glicoles, laurilsulfato de sodio, aceite vegetal hidrogenado, aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón, aceite de girasol, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz, aceite de soja, estearato de cinc, oleato de sodio, oleato de etilo, laurato de etilo, sílice, y sus combinaciones.

En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende además un agente terapéutico adicional, que se puede seleccionar entre un compuesto antineoplásico, un analgésico, un antiemético, un antidepresivo, y un agente antiinflamatorio.

En un cuarto aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de acuerdo con el primer o segundo aspecto o una composición farmacéutica de acuerdo con el tercer aspecto para su uso en un método para tratar el cáncer.

En un quinto aspecto, la presente invención proporciona el uso de un compuesto del primero o segundo aspecto en la fabricación de un medicamento para el tratamiento del cáncer.

En algunas realizaciones, el cáncer a tratar se selecciona entre el grupo que consiste en carcinoma de pulmón, carcinoma pancreático, carcinoma de vejiga, carcinoma de colon, trastornos mieloides, cáncer de próstata, cáncer de tiroides, melanoma, adenomas y carcinomas del ovario, ojo, hígado, tracto biliar, y sistema nervioso.

En algunas realizaciones del cuarto y quinto aspecto, el método o el uso comprende adicionalmente administrar al sujeto un agente terapéutico adicional, opcionalmente cuando el agente terapéutico adicional es un inhibidor de la quinasa Raf diferente o un inhibidor de MEK, mTOR, HSP9, AKT, PI3K, CDK9, PAK, proteína quinasa C, unaquinasa MAP, una quinasa MAPK, o ERK, y el agente terapéutico adicional se administra al sujeto en forma paralela con el compuesto.

En algunas realizaciones, el agente terapéutico adicional comprende un fármaco antineoplásico, un medicamento contra el dolor, un antiemético, un antidepresivos o un agente antiinflamatorio; o bien el agente terapéutico adicional es un inhibidor de la quinasa Raf diferente o un inhibidor de MEK, mTOR, HSP9, AKT, PI3K, CDK9, PAK, proteína quinasa C, una quinasa MAP, una quinasa MAPK, o ERK; o bien el agente terapéutico adicional es un inhibidor de MEK seleccionado de: AS7326; MSC1936369B; GSK112212; AZD6244; PD-32591; ARRY-438162; RDEA119; GDC941; GDC973; TAK-733; R5126766; y XL-518.

En algunas realizaciones, el compuesto es para tratar una dolencia mediada por la quinasa Raf, opcionalmente donde la quinasa Raf es una quinasa mutante Raf tal como b-Raf(V6E).

Descripción detallada de la invención

Se describen en el presente documento compuestos de Fórmula I:

en los que:

Y se selecciona de N y CR6;

Ri se selecciona entre hidrógeno, -XiRsa, -XiOX2R8a, -XiC()NR8aRsb, -XiNR8aX2R8b, -XiNR8aC()X2R8b, -XiNR8aC()X2NR8aR8b, -XiNR8aS()o.2R8b; donde cada Xi es Independientemente alquileno Ci_4; y Xi tiene opcionalmente de 1 a 3 átomos de hidrógeno sustituidos por un grupo seleccionado entre hidroxi, halo, ciano, alquilo C1-4, alquilo Ci-4 halo-sustituido, alcoxi Ci-4 y alcoxi Ci_4 halosustituido; X2 se selecciona entre un enlace y alquileno Ci-4; cada R8a y Rsb se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo Ci-6, alquilo C1-6 halo-sustituido, cicloalquilo C3-8, heteroarilo y heterocicloalquilo C3-8; donde el cicloalquilo, heterocicloalquilo o heteroarllo de Rsa o R8b está opcionalmente sustituido con de 1 a 3 radicales seleccionados Independientemente entre amino, ciano, alquilo Ci-4, alcoxi Ci-4, alquilo Ci-4 halosustituido y alcoxi Ci-4 halosustituido; con la condición de que Rsb no es hidrógeno cuando R1 se selecciona de -XiNRC()ORsb y -X1 NR8aS()o-2R8b;

R2, R3, Rs y R6 se seleccionan independientemente de hidrógeno; halo, ciano, alquilo Ci-4, alquilo Ci-4 halo-sustituido, alcoxi Ci_4 y alcoxi Ci_4 halosustituido; con la condición de que cuando R5 es flúor y R1 se selecciona entre hidrógeno, -Xi-8a, -XiOX2R8a, -XiC()NRsaR8b, XiNRsa X2Rsb-X1 R8aC()X2R8b and -XiNRsa ()o-2R8b, R3 y R6 no son ambos hidrógeno;

FU se selecciona de -R9y -NFUoRn; donde Rg se selecciona alquilo CU-6; cicloalquilo C3-8, heteroclcloalqullo C3-8, arllo y heteroarllo; donde dicho alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo de Rg está opcionalmente sustituido con 1 -3 radicales seleccionados independientemente entre halo, ciano, alquilo C1-4, alquilo C1.4 halo-sustituido, alcoxi C1-4 y alcoxi C1-4 halosustituido; y R1 y R11 se seleccionan independientemente entre hidrógeno y Rg; R7 se selecciona entre hidrógeno, alquilo Ci^, cicloalquilo C3-5 y heterocicloalquilo C3-5; donde dicho alquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo de R7 está opcionalmente sustituido con 1-3 radicales seleccionados... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto seleccionado entre:

N-[(2S)-1-({4-[3-(3-cloro-5-metanosulfonamidofenil)-1-(propan-2-¡l)-1 H-p¡razol-4-¡l]p¡r¡mid¡n-2-¡l}am¡no)propan- 2-¡l]carbamato de metilo;

N-[(2S)-1 -[(4-{3-[3-cloro-5-(propano-1 -sulfonamido)fenil]-1 -(propan-2-il)-1 H-pirazol-4-il}pinmidin-2-il)amino]pro pan-2-il]carbamato de metilo;

N-[(2S)-1-({4-[3-(3-cloro-2-metanosulfonamidopiridin-4-il)-1-(propan-2-il)-1 H-pirazol-4-il]pirimidin-2-il}amino)pr opan-2-il]carbamato de metilo;

N-[(2S)-1-({4-[3-(3-fluoro-2-metanosulfonamidopindin-4-il)-1-(propan-2-il)-1 H-pirazol-4-il]pirimidin-2-il}amino)pr opan-2-il]carbamato de metilo;

N-[(2S)-1-({4-[3-(2-cloro-3-etanosulfonamido-4,5-difluorofenil)-1-(propan-2-il)-1 H-pirazol-4-il]pirimidin-2-il}amin o)propan-2-il]carbamato de metilo;

N-[(2S)-1-({4-[3-(2,4-difluoro-3-metanosulfonamidofenil)-1-(propan-2-il)-1 H-pirazol-4-il]pinmidin-2-il}amino)pro pan-2-il]carbamato de metilo;

N-[(2S)-1-({4-[1-(propan-2-il)-3-(2,4,5-tnfluoro-3-metanosulfonamidofenil)-1 H-pirazol-4-il]pinmi-din-2-il} amino)propan-2-il]carbamato de metilo;

N-[(2S)-1-({4-[3-(3-metanosulfonamidofenil)-1-(propan-2-il)-1H-pirazol-4-il]pinmidin-2-il}amino)propan-2-il]carb amato de metilo;

N-[(2S)-1 -[(4-{3-[2,4-difluoro-3-(propano-1 -sulfonamido)fenil]-1 -(propan-2-il)-1 H-pirazol-4-il}pirimidin-2-il)amino ]propan-2-il]carbamato de metilo;

N-[(2S)-1-({4-[3-(3-cyclopropanosulfonamido-2,5-difluorofenil)-1-(propan-2-il)-1 H-pirazol-4-il]pirimidin-2-il}amin o)propan-2-il]carbamato de metilo;

N-[(2S)-1-({4-[3-(5-cloro-3-cyclopropanosulfonamido-2-fluorofen¡l)-1-(propan-2-¡l)-1 H-pirazol-4-il]pirimidin-2-il}a mino)propan-2-¡l]carbamato de metilo;

N-[(2S)-1 -[(4-{3-[5-cloro-2-fluoro-3-(propano-1 -sulfonamido)fenil]-1 -(propan-2-il)-1 H-pirazol-4-il}pirimidin-2-il)a mino]propan-2-¡l]carbamato de metilo;

N-[(2S)-1 -[(4-{3-[2,6-difluoro-3-(propano-1 -sulfonamido)fenil]-1 -(propan-2-il)-1 H-pirazol-4-il}pirimidin-2-il)amino ]propan-2-il]carbamato de metilo;

N-[(2S)-1-{[4-(3-{2-fluoro-3-[(3,3,3-tnfluoropropano)sulfonamido]fenil}-1-(propan-2-il)-1 H-pirazol-4-il)pirimidin-2 -il]amino}propan-2-il]carbamato de metilo;

N-[(2S)-1 -[(4-{3-[2-fluoro-3-(propano-1 -sulfonamido)fenil]-1 -(propan-2-il)-1 H-pirazol-4-il}pirimidin-2-il)amino]pr opan-2-il]carbamato de metilo; y

N-[(2S)-1-({4-[3-(2-fluoro-3-metanosulfonamidofenil)-1-(propan-2-il)-1 H-pirazol-4-il]pinmidin-2-il}amino)propan- 2-¡l]carbamato de metilo;

N-[(2S)-1-({4-[3-(5-cloro-2-fluoro-3-metanosulfonamidofenil)-1-(propan-2-il)-1 H-pirazol-4-il]pirimidin-2-il}amino) propan-2-il]carbamato de metilo;

N-[(2S)-1-({4-[3-(2,5-difluoro-3-metanosulfonamidofenil)-1-(propan-2-il)-1 H-pirazol-4-il]pinmidin-2-il}amino)pro pan-2-il]carbamato de metilo;

N-[(2S)-1-({4-[3-(5-cloro-2-fluoro-3-metanosulfonamidofenil)-1-etil-1 H-pirazol-4-il]pinmidin-2-il}amino)propan-2 -il]carbamato de metilo;

N-[(2S)-1-({4-[3-(2-fluoro-3-metanosulfonamido-5-metilfenil)-1-(propan-2-il)-1 H-pirazol-4-il]pirimidin-2-il}amino) propan-2-il]carbamato de metilo;

N-[(2S)-1-({4-[3-(2-cloro-3-metanosulfonamido-5-metilfenil)-1-(propan-2-il)-1 H-pirazol-4-il]pinmidin-2-il}amino) propan-2-il]carbamato de metilo;

N-[(2S)-1-({4-[3-(2-cloro-5-fluoro-3-metanosulfonamidofenil)-1-(propan-2-il)-1 H-pirazol-4-il]pirimidin-2-il}amino) propan-2-il]carbamato de metilo;

N-[(2R)-1-({4-[3-(5-cloro-2-fluoro-3-metanosulfonamidofenil)-1-(propan-2-il)-1 H-pirazol-4-il]pirimidin-2-il}amino) propan-2-il]carbamato de metilo; y

N-[(2S)-1-({4-[3-(2,5-dicloro-3-metanosulfonamidofenil)-1-(propan-2-il)-1 H-pirazol-4-il]pinmidin-2-il}amino)prop an-2-il]carbamato de metilo.

2. El compuesto de la reivindicación 1, donde el compuesto es:

3. Un compuesto seleccionado entre:

N-(3-bromo-2,4-d¡fluorofen¡l)propano-1-sulfonamida;

N-(2,4-dlfluoro-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)propano-1 -sulfonamlda; o N-[5-cloro-3-(4-{2-[(2-cianoetil)amino]pirimidin-4-il}-1 -(propan-2-il)-1 H-pirazol-3-il)-2-fluorofenil]metanosulfona mida

4. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-2, mezclada con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.

5. La composición farmacéutica de la reivindicación 4, donde el excipiente se selecciona del grupo que consiste en almidón de almidón de maíz, almidón de patata, almidón de tapioca, pasta de almidón, almidón pregalatinizado, azúcares, gelatina, gomas naturales, gomas sintéticas, alginato sódico, ácido algínico, tragacanto, goma guar, celulosa, etilcelulosa, acetato de celulosa, carboximetilcelulosa de calcio, carboximetilcelulosa de sódico, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, celulosa microcristalina, silicato de aluminio y magnesio, polivinilpirrolidona, talco, carbonato de calcio, celulosa en polvo, dextratos, caolín, manitol, ácido silícico, sorbitol, agar-agar, carbonato de sodio, croscarmelosa sódica, crospovidona, polacrilina potasio, glicolato de almidón sódico, arcillas, estearato de sodio, estearato de calcio, estearato de magnesio, ácido esteárico, aceite mineral, aceite mineral ligero, glicerina, sorbitol, manitol, polietilenglicol, otros glicoles, laurilsulfato de sodio, aceite vegetal hidrogenado, aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón, aceite de girasol, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz, aceite de soja, estearato de cinc, oleato de sodio, oleato de etilo, laurato de etilo, sílice y sus combinaciones.

6. La composición farmacéutica de la reivindicación 4, que comprende además un agente terapéutico adicional.

7. La composición farmacéutica de la reivindicación 6, donde el agente terapéutico adicional se selecciona entre un compuesto antineoplásico, un analgésico, un antiemético, un antidepresivo y un agente antiinflamatorio.

8. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-2 o una composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 5-8 para su uso en un método para tratar el cáncer.

9. Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-2 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento del cáncer.

1. El compuesto para uso en un método de tratamiento de acuerdo con la reivindicación 8 o el uso de la reivindicación 9, donde el cáncer a tratar se selecciona entre el grupo que consiste en carcinoma de pulmón, carcinoma pancreático, carcinoma de vejiga, carcinoma de colon, trastornos mieloides, cáncer de próstata, cáncer de tiroides, melanoma, adenomas y carcinomas del ovarlo, ojo, hígado, tracto biliar y sistema nervioso.

11. El compuesto para uso en un método de tratamiento de acuerdo con la reivindicación 8 o el uso de la reivindicación 9, que comprende además administrar al sujeto un agente terapéutico adicional, opcionalmente cuando el agente terapéutico adicional es un inhibidor de la quinasa Raf diferente o un Inhibidor de MEK, mTOR, HSP9, AKT, PI3K, CDK9, PAK, proteína quinasa C, una quinasa MAP, una quinasa MAPK o ERK, y el agente terapéutico adicional se administra al sujeto en forma paralela con el compuesto.

12. El compuesto para uso en un método de tratamiento de la reivindicación 11 o el uso de la reivindicación 11, donde:

(a) el agente terapéutico adicional comprende un fármaco antineoplásico, un medicamento contra el dolor, un antiemético, un antidepresivos o un agente antiinflamatorio; o

(b) el agente terapéutico adicional es un inhibidor de la quinasa Raf diferente o un inhibidor de MEK, mTOR, HSP9, AKT, PI3K, CDK9, PAK, proteína quinasa C, una quinasa MAP, una quinasa MAPK o ERK.

13. El compuesto para uso en un método de tratamiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 8-12 o el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 8-12, donde el compuesto es para tratar una dolencia mediada por la quinasa Raf, opcionalmente donde la quinasa Raf es una quinasa mutante Raf tal como b-Raf(V6E).