4-(octahidro-2H-isoindol-2-il)-1,3-oxazol-4-ona como antagonistas de receptor de taquicinina.

Un compuesto de Fórmula I:**Fórmula**

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y sus enantiómeros y diastereómeros individuales,

en la que:

R1 es **Fórmula**

X está seleccionado de entre:

(1) hidrógeno, y

(2) flúor;

Y está seleccionado de entre:

(1) hidrógeno, y

(2) metilo;

Z está seleccionado de entre:

(1) hidrógeno,

(2) alquilo C1-6, que no está sustituido o está sustituido con halógeno, hidroxilo o fenilo,

(3) -(CO)-alquilo C1-6,

(4) -(CO)-arilo,

(5) -(CO)O-alquilo C1-6,

(6) -(CO)-NH2,

(7) -(CO)-NH alquilo C1-6, y

(8) -(CO)-N(alquilo C1-6) (alquilo C1-6),

en la que la parte alquilo de las elecciones (4), (7) y (8) de R1 está opcionalmente sustituida con halo, hidroxilo o fenilo.

4. (octahidro-2H-isoindol-2-il) -1, 3-oxazol-4-ona como antagonistas de receptor de taquicinina Antecedentes de la invención La sustancia P es un undecapéptido de origen natural que pertenece a la familia taquicinina de los péptidos,

denominándose esta última de esta manera debido a su rápida acción contráctil en el tejido muscular liso extravascular. Las taquicininas se distinguen por una secuencia carboxilo-terminal conservada. Además de la sustancia P, las taquicininas de mamíferos conocidas incluyen neurocinina A y neurocinina B. La nomenclatura actual designa a los receptores para la sustancia P, neurocinina A y neurocinina B como neurocinina-1 (NK-1) , neurocinina-2 (NK-2) y neurocinina-3 (NK-3) , respectivamente.

Los antagonistas de taquicinina, y en particular la sustancia P, son útiles en el tratamiento de afecciones clínicas que se caracterizan por la presencia de un exceso de actividad taquicinina, en particular de la sustancia P, incluyendo trastornos del sistema nervioso central, nocicepción y dolor, trastornos gastrointestinales, trastornos de la función de la vejiga y enfermedades respiratorias. El documento WO-A-2005073191 (Merck & Co., Inc.) divulga antagonistas de receptor de taquicinina hidroisoindolina sustituidos con metilo.

El documento WO-A-2006060346 (Merck & Co., Inc) divulga 5, 6, 7, 8-hidroxiquinolinas como antagonistas del receptor de taquicinina.

Sumario de la invención La presente invención se refiere a ciertos compuestos hidroximetil éter de hidroisoindolina de Fórmula (I) que son útiles como antagonistas de los receptores de neurocinina-1 (NK-1) , e inhibidores de taquicinina y, en particular, la sustancia P.

La invención se refiere también a formulaciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos como ingredientes activos y al uso de los compuestos y sus formulaciones en el tratamiento de ciertos trastornos, incluyendo emesis, incontinencia urinaria, LUTS, depresión, y ansiedad.

Descripción detallada de la invención En una realización, la presente invención está dirigida a compuestos de Fórmula I:

y sus sales farmacéuticamente aceptables y sus enantiómeros y diastereómeros individuales, en laque:

X se selecciona de entre:

(1) hidrógeno, y

(2) flúor;

Y se selecciona de entre:

(1) hidrógeno, y

(2) metilo;

Z se selecciona de entre: 5 (1) hidrógeno,

(2) alquilo C1-6, que no está sustituido o está sustituido con halógeno, hidroxilo o fenilo,

(3) - (CO) -alquilo C1-6,

(4) - (CO) -arilo,

(5) - (CO) O-alquilo C1-6, 10 (6) - (CO) -NH2,

(7) - (CO) -NH alquilo C1-6, y

(8) - (CO) -N (alquilo C1-6) (alquilo C1-6) , en la que la parte alquilo de las elecciones (4) , (7) y (8) de R1 está opcionalmente sustituida con halo, hidroxilo o fenilo. Dentro de esta realización, hay un género de compuestos de Fórmula Ia y Ib:

en las que R1, X, Y y Z se definen en la presente memoria, y sus sales farmacéuticamente aceptables y sus enantiómeros y diastereómeros individuales.

Dentro de esta realización, hay un género de compuestos en los que Z se selecciona de entre el grupo que consiste en (1) hidrógeno,

(2) alquilo C1-3, que no está sustituido o está sustituido con halógeno, hidroxilo o fenilo, 30 (3) -CO) -fenilo, y

(4) - (CO) -metilo.

Dentro de esta realización hay sub-género del compuesto de las Fórmulas (I) , (Ia) y (Ib) en las que X es hidrógeno. Dentro de esta realización, hay un sub-género del compuesto de las Fórmulas (I) , (Ia) y (Ib) en las que X es flúor. Dentro de esta realización, hay un género de los compuestos de Fórmula Ia o Ib:

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos y sus enantiómeros o diastereómeros, en las que R1 es X se selecciona de entre:

(1) hidrógeno, y

(2) flúor;

Y se selecciona de entre: 20 (1) hidrógeno, y

(2) metilo; Z se selecciona de entre:

(1) hidrógeno,

(2) alquilo C1-6, que no está sustituido o está sustituido con halógeno, hidroxilo o fenilo, 25 (3) - (CO) -alquilo C1-6,

(4) - (CO) -arilo,

(5) - (CO) O-alquilo C1-6,

(6) - (CO) -NH2,

(7) - (CO) -NH alquilo C1-6, y

(8) - (CO) -N (alquilo C1-6) (alquilo C1-6) , Dentro de este género hay un sub-género de compuestos en los que Z se selecciona de entre

(1) hidrógeno,

(2) alquilo C1-3, que no está sustituido o está sustituido con halógeno, hidroxilo o fenilo,

(3) -CO) -fenilo, y 35 (4) - (CO) -metilo.

Las realizaciones específicas de la presente invención incluyen un compuesto que se selecciona de entre el grupo que consiste en los compuestos objeto de los Ejemplos de la presente memoria y sus sales farmacéuticamente aceptables y sus enantiómeros y diastereómeros individuales.

Dentro de esta realización, hay un sub-género del compuesto de Fórmulas (I) , (Ia) y (Ib) en las que Y es hidrógeno. Dentro de esta realización, hay otro sub-género del compuesto de Fórmulas (I) , (Ia) y (Ib) en las que Y es metilo.

Las realizaciones específicas de la presente invención incluyen un compuesto que se selecciona de entre el grupo que consiste en los compuestos objeto de los Ejemplos de la presente memoria y sus sales farmacéuticamente aceptables y sus enantiómeros y diastereómeros individuales.

Dentro de esta realización hay un sub-género del compuesto de Fórmulas (I) , (Ia) y (Ib) en las que Z es hidrógeno. Dentro de esta realización, hay otro sub-género del compuesto de Fórmulas (I) , (Ia) y (Ib) en las que Z es metilo.

Las realizaciones específicas de la presente invención incluyen un compuesto que se selecciona de entre el grupo que consiste de los compuestos objeto de los Ejemplos de la presente memoria y sus sales farmacéuticamente aceptables y sus enantiómeros y diastereómeros individuales.

Los compuestos de la presente invención pueden contener uno o más centros asimétricos y, de esta manera, se presentan como racematos y mezclas racémicas, enantiómeros individuales, mezclas diastereoméricas y diastereómeros individuales. Puede haber presentes centros asimétricos adicionales dependiendo de la naturaleza de los diversos sustituyentes en la molécula. Cada uno de dichos centros asimétricos producirá independientemente dos isómeros ópticos y se pretende que todos los posibles isómeros y diastereómeros ópticos en mezclas y como compuestos puros o parcialmente purificados estén incluidos dentro del ámbito de la presente invención. La presente invención pretende abarcar todas estas formas isoméricas de estos compuestos. La Fórmula I muestra la estructura de la clase de compuestos sin estereoquímica preferente. Las síntesis independientes de estos diastereómeros o sus separaciones cromatográficas pueden conseguirse tal como se conoce en la técnica mediante una modificación apropiada de la metodología divulgada en la presente memoria. Su estereoquímica absoluta puede ser determinada mediante cristalografía de rayos X de productos cristalinos o intermedios cristalinos que se derivan, si es necesario, con un reactivo que contiene un centro asimétrico de configuración absoluta conocida. Si se desea, las mezclas racémicas de los compuestos pueden separarse de manera que se aíslen los enantiómeros individuales. La separación puede llevarse a cabo mediante procedimientos bien conocidos en la técnica, tales como el acoplamiento de una mezcla racémica de compuestos a un compuesto enantioméricamente puro para formar una mezcla de diastereomérica, seguido de separación de los diastereómeros individuales mediante procedimientos estándar, tales como cristalización fraccionada o cromatografía. La reacción de acoplamiento es, frecuentemente, la formación de sales usando un ácido o base enantioméricamente puro. A continuación, los derivados diastereoméricos pueden ser convertidos en los enantiómeros puros mediante escisión del residuo quiral añadido. La mezcla racémica de los compuestos puede separarse también directamente mediante procedimientos cromatográficos utilizando fases estacionarias quirales, cuyos procedimientos son bien conocidos en la técnica. Como alternativa, cualquier enantiómero de un compuesto puede ser obtenido mediante síntesis estereoselectiva usando materiales de partida ópticamente puros o reactivos de configuración conocida mediante procedimientos bien conocidos en la técnica.

Hay diversos procedimientos aceptables para nombrar los compuestos expuestos en la presente memoria.

Por ejemplo, el compuesto anterior puede ser nombrado bien como "3aR, 4R, 5S, 7aR) tert-butil-5-hidroxi-4-... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de Fórmula I:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y sus enantiómeros y diastereómeros individuales, en laque: R1 es X está seleccionado de entre: 20 (1) hidrógeno, y

(2) flúor; Y está seleccionado de entre:

(1) hidrógeno, y

(2) metilo; 25 Z está seleccionado de entre:

(1) hidrógeno,

(2) alquilo C1-6, que no está sustituido o está sustituido con halógeno, hidroxilo o fenilo,

(3) - (CO) -alquilo C1-6,

(4) - (CO) -arilo, 30 (5) - (CO) O-alquilo C1-6,

(6) - (CO) -NH2,

(7) - (CO) -NH alquilo C1-6, y

(8) - (CO) -N (alquilo C1-6) (alquilo C1-6) , en la que la parte alquilo de las elecciones (4) , (7) y (8) de R1 está opcionalmente sustituida con halo, hidroxilo o fenilo.

2. Compuesto según la reivindicación 1 de Fórmula Ia o Ib:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y sus enantiómeros y diastereómeros individuales.

3. Compuesto según la reivindicación 2 de Fórmula Ia:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y sus enantiómeros y diastereómeros individuales.

4. Compuesto según la reivindicación 2 de Fórmula Ib:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y sus enantiómeros y diastereómeros individuales.

5. Compuesto según la reivindicación 1, 2, 3 ó 4, en el que Z está seleccionado de entre el grupo que consiste en

(1) hidrógeno,

(2) alquilo C1-3, que no está sustituido o sustituido con halógeno, hidroxilo o fenilo,

(3) - (CO) -fenilo, y

(4) - (CO) O-metilo.

6. Compuesto según la reivindicación 1 de Fórmula Ia o Ib:

o una sal farmacéuticamente aceptables del mismo y sus enantiómeros y diastereómeros individuales en las que R1 es X está seleccionado de entre:

(1) hidrógeno, y

(2) flúor; Y está seleccionado de entre:

(1) hidrógeno, y

(2) metilo;

Z está seleccionado de entre el grupo: 25 (1) hidrógeno,

(2) alquilo C1-6, que no está sustituido o está sustituido con halógeno, hidroxilo o fenilo,

(3) - (CO) -alquilo C1-6,

(4) - (CO) -arilo

(5) - (CO) O-alquilo C1-6, 30 (6) - (CO) -NH2,

(6) - (CO) -NH alquilo C1-6, y

(7) - (CO) -N (alquilo C1-6) (alquilo C1-6) .

7. Compuesto según la reivindicación 16, en el que Z está seleccionado de entre

(1) hidrógeno, 35 (2) alquilo C1-3, que no está sustituido o está sustituido con halógeno, hidroxilo o fenilo,

(3) - (CO) -fenilo, y

(4) - (CO) O-metilo.

8. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores en el que Z está seleccionado de entre hidrógeno y metilo.

9. Compuesto que está seleccionado de entre:

y sus sales farmacéuticamente aceptables.

10. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo inerte y un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

11. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en un procedimiento de tratamiento del cuerpo humano mediante terapia.

12. Compuesto según la reivindicación 11, en el que la terapia es el tratamiento del dolor o inflamación, migraña, emesis, neuralgia postherpética, depresión, ansiedad, incontinencia urinaria o LUTS.

13. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una afección según se ha definido en la reivindicación 12.