Profármacos di-éster de nalmefeno.

Un compuesto de fórmula (I)

que incluye todas sus formas estereoquímicamente isoméricas,

donde R1 es C16-20alquiloxicarbonilC2-4alquilo;

o una de sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables, o uno de sus solvatos.

Profármacos di-éster de nalmefeno La presente invención se refiere a profármacos de nalmefeno de fórmula (I) , a composiciones farmacéuticas que los contienen, a procesos químicos para preparar esos compuestos y a su uso en el tratamiento de los trastornos por abuso de sustancias como el alcoholismo, y los trastornos de control de impulsos como la ludopatía y la adicción a las compras.

El nalmefeno es un antagonista de los receptores opioides que ha estado disponible por varios años como el inyectable Revex® para revertir los efectos de los opioides y la sobredosis de opioides. El nalmefeno también se describe en la bibliografía para el tratamiento de los trastornos por abuso de sustancias como el alcoholismo, y los trastornos de control de impulsos como la ludopatía y la adicción a las compras. Tiene el nombre IUPAC 17ciclopropilmetil-4, 5a-epoxi-6-metilenomorfinan-3, 14-diol y tiene la estructura siguiente:

Arch. Gen. Psychiatr y , 56, 719 -724 (1999) , publica un estudio a doble ciegas, controlado por placebo para dependencia del alcohol, en el que se administró a voluntarios, diariamente, dosis orales de 20 u 80 mg de nalmefeno durante 12 semanas para evaluar su seguridad y eficacia.

Alcoholism: Clinical and Experimental Research, 31, 1179 -1187 (2007) , describe un estudio a doble ciegas, aleatorizado, multicéntrico, de bebedores empedernidos, a los cuales se les indicó que tomaran oralmente 10 a 40 mg de nalmefeno cuando creían que era inminente que fueran a beber. El estudio concluyó que el nalmefeno parece ser eficaz y seguro para reducir el consumo excesivo de alcohol.

EP-0, 250, 796 da a conocer ésteres alifáticos, aromáticos, de carbonato, de carbamato y de sulfonato profármacos de una serie de 3-hidroximorfinanos que carecen de sabor amargo y por lo tanto son adecuados para usar en administración oral como administración bucal, nasal o sublingual.

WO-03/070191 da a conocer un dispositivo de administración transdérmica, a prueba de manipulación, que contiene un opioide, para usar en el tratamiento o la prevención del dolor. El dispositivo dado a conocer también comprende un acilo antagonista opioide que se libera cuando el adicto manipula el dispositivo en un esfuerzo por extraer el opioide de dicho dispositivo de administración. El antagonista del opioide suaviza o inhibe los efectos euforizantes del opioide.

Desafortunadamente, las formulaciones de nalmefeno utilizadas comercialmente sólo proporcionan concentraciones plasmáticas terapéuticamente eficaces durante un intervalo de tiempo limitado. Formas farmacéuticas de acción prolongada de nalmefeno serían valiosas en terapia y mejorarían el cumplimiento terapéutico del paciente que es muy importante en el tratamiento de los trastornos por abuso de sustancias y de control de impulsos.

En la actualidad se encontró que compuestos profármacos de nalmefeno de fórmula (I) mantienen concentraciones plasmáticas terapéuticamente significativas de nalmefeno durante un período prolongado. Cuando los compuestos de fórmula (I) se administran por vía intramuscular pueden proporcionar concentraciones plasmáticas 45 terapéuticamente significativas de nalmefeno durante un período entre varias semanas y varios meses. Asimismo cuando los compuestos de fórmula (I) se administran por vía oral pueden proporcionar concentraciones plasmáticas terapéuticamente significativas de nalmefeno durante un período de varios días.

La presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) 50

55 que incluye todas sus formas estereoquímicamente isoméricas, donde R1 es C16-20alquiloxicarbonilC2-4alquilo;

o una de sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables, o uno de sus solvatos.

Según se usa en las definiciones siguientes:

- C2-4alquilo define radicales hidrocarburo saturados de cadena lineal y ramificad, que tienen entre 2 y 4 átomos de carbono como, por ejemplo, etilo, propilo, butilo, 1-metiletilo, 2-metilpropilo y análogos. -C3alquilo define radicales hidrocarburo saturados de cadena lineal y ramificada que tienen 3 átomos de carbono como, por ejemplo, propilo o metiletilo; -C16-20alquilo define radicales hidrocarburo saturados de cadena lineal y ramificada que tienen entre 16 y 20 átomos de carbono como, por ejemplo, hexadecilo, heptadecilo, octadecilo, nonadecilo, eicosilo y análogos.

La expresión "formas estereoquímicamente isoméricas" como se usa precedentemente define todas las posibles formas isoméricas que los compuestos de fórmula (I) puedan poseer. A menos que se mencione o se indique lo contrario, la designación química de los compuestos indica la mezcla de todas las posibles formas estereoquímicamente isoméricas; dichas mezclas contienen todos los diastereoisómeros y enantiómeros de la estructura molecular básica. Más en particular, los centros estereogénicos pueden tener la configuración R-o S-. Obviamente se tiene la intención de incluir a las formas estereoquímicamente isoméricas de los compuestos de fórmula (I) en el alcance de esta invención.

La configuración estereoquímica absoluta de los compuestos de fórmula (I) y de los productos intermedios usados en su preparación, puede ser determinada fácilmente por los expertos, usando métodos bien conocidos como, por ejemplo, difracción de rayos X.

Entre las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables como las mencionadas antes, se tiene la intención de incluir las sales de adición de ácido, atóxicas, terapéuticamente activas, que los compuestos de fórmula (I) sean capaces de formar. Esas sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables se pueden obtener de manera conveniente tratando la forma básica con un ácido adecuado. Entre los ácidos adecuados se encuentran, por ejemplo, ácidos inorgánicos como los hidrácidos, p. ej. los ácidos clorhídrico o bromhídrico y los ácidos sulfúrico, nítrico, fosfórico y ácidos análogos; o ácidos orgánicos como, por ejemplo, los ácidos acético, propanoico, hidroxiacético, láctico, pirúvico, oxálico (es decir, etanodioico) , malónico, succínico (es decir, ácido butanodioico) , maleico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico, p-toluenosulfónico, ciclámico, salicílico, p-aminosalicílico, pamoico y ácidos análogos.

A la inversa, dichas sales se pueden convertir mediante tratamiento con una base adecuada en la base libre.

Los compuestos de fórmula (I) pueden existir tanto en formas solvatadas como asolvatadas. El término “solvato” se usa en este documento para describir una asociación molecular que comprende un compuesto de la invención y una o más moléculas de un solvente farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, agua o etanol. El término “hidrato” se emplea cuando el solvente es agua.

Un profármaco es una sustancia farmacológica (fármaco) que se administra en forma inactiva (o significativamente menos activa) . Una vez administrado, el profármaco se metaboliza in vivo en su fármaco generador activo. Los profármacos son a menudo útiles porque, en algunas situaciones, pueden ser más fáciles de administrar que el fármaco generador. Pueden, por ejemplo, estar biodisponibles por administración oral mientras que el generador no lo está. El profármaco también puede tener una mayor solubilidad en composiciones farmacéuticas que el fármaco generador, o puede tener mejor palatabilidad o ser más fácil de formular.

En una realización, la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) en los que aplica una o más de las restricciones siguientes:

a) R1 es C18alquiloxicarbonilC3alquilo; o b) R1 es n-octadeciloxicarbonilpropilo.

Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar por métodos de esterificación conocidos haciendo reaccionar nalmefeno (II) con un haluro de acilo de fórmula (III) en presencia de una base para recoger el ácido liberado durante la reacción. El sustituyente R1 del haluro de acilo de fórmula (III) se define como C16-20alquiloxicarbonilC24alquilo.

Los compuestos de la presente invención tienen la ventaja de ser antagonistas de los receptores opiodes de acción prolongada, para usar en el tratamiento de trastornos por abuso de sustancias como alcoholismo, y trastornos de control de impulsos como ludopatía y adicción a las compras. Esto se puede poner de manifiesto, por ejemplo, midiendo las concentraciones plasmáticas después de la administración... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (I)

que incluye todas sus formas estereoquímicamente isoméricas, donde R1 es C16-20alquiloxicarbonilC2-4alquilo;

o una de sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables, o uno de sus solvatos.

2. El compuesto como el reivindicado en la reivindicación 1 donde R1 es C18alquiloxicarbonilC3alquilo.

3. El compuesto como el reivindicado en la reivindicación 2 donde el compuesto es

4. Una composición farmacéutica que contiene un excipiente farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente activa del compuesto como el reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3.

5. Un proceso para preparar una composición farmacéutica como la reivindicda en la reivindicación 4, donde una cantidad terapéuticamente activa del compuesto como el reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 se mezcla íntimamente con un excipiente farmacéuticamente aceptable.

6. El compuesto como el reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para usar como un medicamento. 25

7. El compuesto como el reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para el tratamiento de trastornos por abuso de sustancias.

8. El compuesto como el reivindicado en la reivindicación 7 para el tratamiento de trastornos por abuso de 30 sustancias donde dicho trastorno es alcoholismo.

9. El compuesto como el reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para disminuir el deseo y el consumo de alcohol en pacientes dependientes del alcohol.

10. El compuesto como el reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para el tratamiento de trastornos de control de impulsos.

11. El compuesto como el reivindicado en la reivindicación 10 para el tratamiento de trastornos de control de impulsos donde dicho trastorno es ludopatía o adicción a las compras. 40

12. El compuesto como el reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de trastornos por abuso de sustancias y trastornos de control de impulsos.

13. Un proceso para preparar un compuesto de fórmula (I) como el reivindicado en la reivindicación 1, haciendo

45 reaccionar nalmefeno (II) con un haluro de acilo de fórmula (III) en presencia de una base para recoger el ácido liberado durante la reacción, o; si se desea, un compuesto de fórmula (I) se convierte en una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, o a la inversa, una sal de adición de ácido de un compuesto de fórmula (I) se convierte en la base libre con un álcali; y, si se desea, preparando sus formas estereoquímicamente isoméricas.