PROFÁRMACOS DE NALMEFENO.

Un compuesto de fórmula (I) que incluye todas sus formas estereoquímicamente isoméricas,

donde R1 es C6-16alquilo o C8-12alquilamino; o una de sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables, o uno de sus solvatos

Profármacos de nalmefeno La presente invención se refiere a ésteres profármacos de nalmefeno de fórmula (I) , a composiciones farmacéuticas que los contienen, a procesos químicos para preparar esos compuestos y a su uso en el tratamiento de los trastornos por abuso de sustancias como el alcoholismo, y los trastornos de control de impulsos como la ludopatía y la adicción a las compras.

El nalmefeno es un antagonista de los receptores opioides que ha estado disponible por varios años como el inyectable Revex® para revertir los efectos de los opioides y la sobredosis de opioides. El nalmefeno también se describe en la bibliografía para el tratamiento de los trastornos por abuso de sustancias como el alcoholismo, y los trastornos de control de impulsos como la ludopatía y la adicción a las compras Tiene el nombre IUPAC 17-

Arch. Gen. Psychiatr y , 56, 719 - 724 (1999) , publica un estudio a doble ciegas, controlado por placebo para dependencia del alcohol, en el que se administró a voluntarios, diariamente, dosis orales de 20 u 80 mg de nalmefeno durante 12 semanas para evaluar su seguridad y eficacia.

Alcoholism: Clinical and Experimental Research, 31, 1179 -1187 (2007) , describe un estudio a doble ciegas, aleatorizado, multicéntrico, de bebedores empedernidos, a los cuales se les indicó que tomaran oralmente 10 a 40 mg de nalmefeno cuando creían que era inminente que fueran a beber. El estudio concluyó que el nalmefeno parece ser eficaz y seguro para reducir el consumo excesivo de alcohol.

EP-0, 250, 796 da a conocer ésteres alifáticos, aromáticos, de carbonato, de carbamato y de sulfonato profármacos de una serie de 3-hidroximorfinanos que carecen de sabor amargo y por lo tanto son adecuados para usar en administración oral como administración bucal, nasal o sublingual.

WO-03/070191 da a conocer un dispositivo de administración transdérmica, a prueba de manipulación, que contiene un opioide, para usar en el tratamiento o la prevención del dolor. Dicho dispositivo también comprende un acilo antagonista opioide que se libera cuando el adicto manipula el dispositivo en un esfuerzo por extraer el opioide de dicho dispositivo de administración. El antagonista del opioide suaviza o inhibe los efectos euforizantes del opioide.

Desafortunadamente, las formulaciones de nalmefeno utilizadas comercialmente sólo proporcionan concentraciones plasmáticas terapéuticamente eficaces durante un intervalo de tiempo limitado. Formas farmacéuticas de acción prolongada de nalmefeno serían valiosas en terapia y mejorarían el cumplimiento terapéutico del paciente que es muy importante en el tratamiento de los trastornos por abuso de sustancias y de control de impulsos.

En la actualidad se encontró que compuestos profármacos de nalmefeno de fórmula (I) mantienen concentraciones plasmáticas terapéuticamente significativas de nalmefeno durante un período prolongado. Cuando los compuestos de fórmula (I) se administran por vía intramuscular pueden proporcionar concentraciones plasmáticas terapéuticamente significativas de nalmefeno durante un período entre varias semanas y varios meses. Asimismo cuando los compuestos de fórmula (I) se administran por vía oral pueden proporcionar concentraciones plasmáticas 45 terapéuticamente significativas de nalmefeno durante un período de varios días.

que incluye todas sus formas estereoquímicamente isoméricas, donde R1 es C6-16alquilo o C8-12alquilamino;

o una de sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables, o uno de sus solvatos.

Según se usa en las definiciones siguientes: C8-12alquilo define radicales hidrocarburo saturados, de cadena lineal y ramificada, que tienen de 8 a 12 átomos de carbono como, por ejemplo, octilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo y análogos;-C6-16alquilo define radicales hidrocarburo saturados, de cadena lineal y ramificada, que tienen de 6 a 16 átomos de carbono como, por ejemplo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo, tridecilo, tetradecilo, pentadecilo y hexadecilo, y análogos; C13-16alquilo define radicales hidrocarburo saturados, de cadena lineal y ramificada, que tienen de 13 a 16 átomos de carbono como, por ejemplo, tridecilo, tetradecilo, pentadecilo y hexadecilo, y análogos.

La expresión "formas estereoquímicamente isoméricas" como se usa en este documento precedentemente define todas las posibles formas isoméricas que los compuestos de fórmula (I) puedan poseer. A menos que se mencione o se indique lo contrario, la designación química de los compuestos indica la mezcla de todas las posibles formas estereoquímicamente isoméricas; dichas mezclas contienen todos los diastereoisómeros y enantiómeros de la estructura molecular básica. Más en particular, los centros estereogénicos pueden tener la configuración R- o S-. Obviamente se tiene la intención de incluir a las formas estereoquímicamente isoméricas de los compuestos de fórmula (I) en del alcance de esta invención.

La configuración estereoquímica absoluta de los compuestos de fórmula (I) y de los productos intermedios usados en su preparación, puede ser determinada fácilmente por los expertos, usando métodos bien conocidos como, por ejemplo, difracción de rayos X.

Entre las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables como las mencionadas antes, se tiene la intención de incluir las sales de adición de ácido, atóxicas, terapéuticamente activas, que los compuestos de fórmula (I) sean capaces de formar. Esas sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables se pueden obtener de manera conveniente tratando la forma básica con un ácido adecuado. Entre los ácidos adecuados se encuentran, por ejemplo, ácidos inorgánicos como los hidrácidos, p. ej. los ácidos clorhídrico o bromhídrico y los ácidos sulfúrico, nítrico, fosfórico y ácidos análogos; o ácidos orgánicos como, por ejemplo, los ácidos acético, propanoico, hidroxiacético, láctico, pirúvico, oxálico (es decir, etanodioico) , malónico, succínico (es decir, ácido butanodioico) , maleico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico, p-toluenosulfónico, ciclámico, salicílico, p-aminosalicílico, pamoico y ácidos análogos.

A la inversa dichas sales se pueden convertir, mediante tratamiento con una base adecuada, en la base libre.

Los compuestos de fórmula (I) pueden existir tanto en formas solvatadas como asolvatadas. El término “solvato” se usa en este documento para describir una asociación molecular que comprende el compuesto de la invención y una o más moléculas de un solvente farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, agua o etanol. El término “hidrato” se emplea cuando el solvente es agua. Un profármaco es una sustancia farmacológica (fármaco) que se administra en forma inactiva (o significativamente menos activa) . Una vez administrado, el profármaco se metaboliza in vivo en su fármaco generador activo. Los profármacos son a menudo útiles porque, en algunas situaciones, pueden ser más fáciles de administrar que el fármaco generador. Pueden, por ejemplo estar biodisponibles por administración oral mientras que el generador no lo está. El profármaco también puede tener una mayor solubilidad en composiciones farmacéuticas que el fármaco generador, o puede tener mejor palatabilidad o ser más fácil de formular.

En una realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en los que R1 es C13-16alquilo o C812alquilamino.

En otra realización, la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) en los que aplica una o más de las restricciones siguientes: a) R1 es C7alquilo , C9alquilo , C11alquilo o C15alquilo; or b) R1 es n-heptilo, n-nonilo, n-undecilo o n-pentadecilo; o c) R1 es C10alquilamino; o d) R1 es n-decilamino.

Los compuestos de fórmula (I-a) , definidos como compuestos de fórmula (I) en los que R1 representa C6-16alquilo, se pueden preparar por métodos de esterificación conocidos haciendo reaccionar nalmefeno (II) con un haluro de acilo de fórmula (III) en presencia de una base para recoger el ácido liberado durante la reacción. El sustituyente R1 del haluro de acilo de fórmula (III) se define como C6-16alquilo.

Los compuestos de fórmula (I-b) , definidos como compuestos de fórmula (I) en los que R1 representa C812alquilamino, se pueden preparar haciendo reaccionar nalmefeno (II) con un isocianato de fórmula (IV) .

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que incluye todas sus formas estereoquímicamente isoméricas, donde R1 es C6-16alquilo o C8-12alquilamino;

o una de sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables, o uno de sus solvatos.

2. El compuesto como el reivindicado la reivindicación 1 donde R1 es C7alquilo, C9alquilo, C11alquilo o C15alquilo.

3. El compuesto como el reivindicado en la reivindicación 1 donde R1 es C10alquilamino.

o o 5. El compuesto como el reivindicado en la reivindicación 1 donde el compuesto es 6. Una composición farmacéutica que contiene un excipiente farmacéuticamente aceptable y una cantidad 5 terapéuticamente activa del compuesto como el reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5.

7. Un proceso para preparar una composición farmacéutica como la que se reivindica en la reivindicación 6, donde una cantidad terapéuticamente activa del compuesto como el reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 se mezcla íntimamente con un excipiente farmacéuticamente aceptable.

8. El compuesto como el reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para usar como un medicamento.

9. El compuesto como el reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para usar en el tratamiento de

trastornos por abuso de sustancias y trastornos de control de impulsos. 15

10. El compuesto de la reivindicación 9 donde el compuesto se administra por vía intramuscular o subcutánea.

11. El compuesto como el reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para la fabricación de un

medicamento para el tratamiento de trastornos por abuso de sustancias como alcoholismo, y trastornos de control 20 de impulsos como ludopatía y adicción a las compras.

12. El compuesto de la reivindicación 11 para la fabricación de un medicamento donde el medicamento se administra por vía intramuscular o subcutánea.

13. El compuesto de la reivindicación 12 para la fabricación de un medicamento donde el medicamento es un medicamento de liberación sostenida.

14. Un proceso para preparar un compuesto de fórmula (I-a) , definido como un compuesto de fórmula (I) como el reivindicado en la reivindicación 1 donde R1 representa C6-16alquilo, que se puede preparar por métodos de 30 esterificación conocidos haciendo reaccionar nalmefeno (II) con un haluro de acilo de fórmula (III) en presencia de o; si se desea, un compuesto de fórmula (I-a) se convierte en una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, o a la inversa, una sal de adición de ácido de un compuesto de fórmula (I-a) se convierte en la base libre 35 con un álcali; y, si se desea, preparar sus formas estereoquímicamente isoméricas.

15. Un proceso para preparar un compuesto de fórmula (I-b) , definido como un compuesto de fórmula (I) en el que R1 representa C8-12alquilamino, que se puede preparar haciendo reaccionar nalmefeno (II) con un isocianato de fórmula (IV) , o; si se desea, un compuesto de fórmula (I-b) se convierte en una sal de adición de ácido farmacéuticamente 15 aceptable, o a la inversa, una sal de adición de ácido de un compuesto de fórmula (I-b) se convierte en la base libre con un álcali; y, si se desea, preparar sus formas estereoquímicamente isoméricas.

Figura