Un compuesto que tiene la fórmula general (I), **Fórmula**

en la que:

es:

R0 es H o F;

R1 se selecciona del grupo que consiste en H, F, alquilo seleccionado del grupo de CH3, C2H5, i-C3H7, n-C3H7, i-C4H9, n-C4H9, sec-C4H9, terc-C4H9; alquenilo seleccionado entre C2H3, i-C3H5, n-C3H5, n-C4H7, i-C4H7, sec-C4H7; en el que dichos grupos alquilo y alquenilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en F, Cl, Br, I y CF3; R2 se selecciona del grupo que consiste en H, ciclohexilo, **Fórmula**

SO2CH3, alquilo seleccionado del grupo que consiste en CH3, C2H5, i-C3H7, n-C3H7; i-C4H9, n-C4H9, sec-C4H9, terc-C4H9, CH2CH2CH(CH3)2, CH2CH2CH2CH(CH3)2, CH2CH2C(CH3)3, CH(CH2CH3)2 y C(O)CH2CH(CH3)2; alquenilo seleccionado del grupo que consiste en C2H3, i-C3H5, n-C3H5, n-C4H7, i-C4H7, sec-C4H7 y CH2CH=CHCH (CH3)2; en el que dichos grupos alquilo y alquenilo están opcionalmente sustituidos con F, Cl, Br, I, CF3,-heteroaril-(R10)n o **Fórmula**

o en la que R10 es CF3, OCF3,H, F, Cl, OCH3, C-alquilo (C1-C4) o CN; y n is 1, 2 ó 3; alternativamente, R2 puede ser dos grupos alquilo (C1-C4), de manera que su nitrógeno unido esté cuaternizado;

R3 es H, **Fórmula**

o alquil (C1-C4)-R11; en el que R11 es CF3, OCF3, H, F, Cl, OCH3, alquilo (C1-C4) o CN; y m es 1,2 ó 3;

R6 se selecciona del grupo que consiste en H, F, Cl, Br, I, CN, OH, C(O)N(alquilo (C1-C4))2, S(O)2alquilo (C1-C4), SO2N(alquilo (C1-C4))2, S(O)N(alquilo (C1-C4))2, N(alquil (C1-C4))S(O)2alquilo (C1-C4), N(alquil (C1-C4))S(O)alquilo (C1-C4), S(O)2alquilo (C1-C4), N(alquil (C1-C4))S(O)2N(alquilo (C1-C4))2, SC-alquilo (C1-C4), N(C-alquilo (C1-C4))2, N(alquil (C1-C4))C(O)alquilo (C1-C4), N(alquil (C1-C4))C(O)N(alquilo (C1-C4))2, N(alquil (C1-C4))C(O)OC-alquilo (C1-C4), OC(O)N(alquilo (C1-C4))2, C(O)alquilo (C1-C4), alquilo (C1-C4) y alcoxilo (C1-C4); en el que dicho alquilo y alcoxilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br y I;

R4, R5, R7 y R8 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en CF3, H, F, Cl, OCH3, alquilo (C1-C4) y CN;

R9 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo seleccionado del grupo de CH3, C2H5, i-C3H7, n-C3H7, i-C4H9, n-C4H9, sec-C4H9, terc-C4H9; alquenilo seleccionado entre C2H3, i-C3H5, n-C3H5, n-C4H7, i-C4H7, sec-C4H7; en el que dichos grupos alquilo y alquenilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en F, Cl, Br, I y CF3; y solvatos, hidratos, ésteres y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

Moduladores de piperidinilo y piperazinilo de la y-secretasa Campo de la invención La presente invención ser refiere al uso de compuestos que tienen la Fórmula general I, en la que las definiciones o Het, R0, R1 R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 y R9 se proporcionan en la memoria. Los compuestos de Fórmula I son útiles para el tratamiento de enfermedades asociadas con la actividad de la y-secretasa, incluyendo la enfermedad de Alzheimer.

Antecedentes de la invención

La enfermedad de Alzheimer (EA) es un trastorno neurodegenerativo progresivo marcado por la pérdida de memoria, cognición y estabilidad conductual. La EA afecta al 6-10% de la población mayor de 65 años y hasta el 50% de la población mayor de 85 años. Es la principal causa de demencia y la tercera causa de mortalidad después de la enfermedad cardiovascular y el cáncer. Actualmente, no existe un tratamiento eficaz contra la EA. El coste neto total relacionado con la EA en EE.UU. supera los 100 mil millones de dólares anuales.

La EA no tiene una etiología sencilla. Sin embargo, se ha asociado con ciertos factores de riesgo que incluyen (1) edad, (2) antecedentes familiares, (3) traumatismo craneal; otros factores incluyen toxinas ambientales y un bajo nivel educativo. Las lesiones neuropatológicas específicas producidas en las cortezas límbica y cerebral incluyen ovillos neurofibrilares intracelulares que consisten en la proteína tau hiperfosforilada y la deposición extracelular de los agregados fibrilares de péptidos beta-amiloides (placas amiloides) . El componente principal de las placas amiloides son los péptidos beta-amiloides (A-beta, Abeta o A{) de diversas longitudes.Se cree que una variante de los mismos, que es el péptido A{1-42 (Abeta-42) , es el principal agente causante de la formación amiloide. Otra variante es el péptido A{1-40 (Abeta-40) . El beta-amiloide es el producto proteolítico de una proteína precursora, el precursor proteico beta-amiloide (beta-APP o APP) .

Las formas dominantes autosomales familiares de aparición temprana de la EA se han asociado con las mutaciones sin sentido del precursor proteico {-amiloide ({-APP o APP) y con las proteínas presenilina 1 y 2. En algunos pacientes, las formas de aparición tardía de la EA se han correlacionado con un alelo específico del gen de la apolipoproteína E (ApoE) , y más recientemente, con el hallazgo de una mutación en la macroglobulina alfa-2, que se puede asociar con al menos el 30% de la población que padece la EA. A pesar de esta heterogeneidad, todas las formas de la EA han sido objeto de descubrimientos patológicos similares. El análisis genético ha proporcionado las mejores claves para emplear un enfoque terapéutico lógico de la EA. Todas las mutaciones encontradas hasta la fecha afectan a la producción cuantitativa o cualitativa de los péptidos amiloidogénicos conocidos como péptidos Abeta (A{) , específicamente, A{42, y han supuesto un gran apoyo para la "hipótesis de cascada amiloide" de la EA (Tanzi y Bertram, 2005, Cell 120, 545) . El probable vínculo entre la generación de péptidos A{y la patología de la EA enfatiza la necesidad de comprender mejor los mecanismos de la producción de A{y garantiza convincentemente un enfoque terapéutico para la modulación de los niveles de A{.

La liberación de los péptidos A{está modulada por al menos dos actividades proteolíticas denominadas escisión de {y y-secretasa en el terminal N (enlace Met-Asp) y en el terminal C (residuos 37-42) del péptido A{, respectivamente. En la ruta secretora, existen pruebas de que la {-secretasa realiza la escisión primero, conduciendo a la secreción de s-APP{ (s{) y a la retención de un fragmento carboxi-terminal (CTF) unido a la membrana de 11 kDa. Se cree que éste da origen a los péptidos A{ tras la escisión realizada por la y-secretasa. La cantidad de la isoforma más larga, A{42, aumenta selectivamente en pacientes que portan ciertas mutaciones en una determinada proteína (presenilina) , y estas mutaciones se han correlacionado con la enfermedad de Alzheimer familiar de aparición temprana. Por lo tanto, muchos investigadores creen que A{42 es el principal culpable de la patogénesis de la enfermedad de Alzheimer.

Ahora se sabe con bastante claridad que la actividad de la y-secretasa no se puede atribuir a una sola proteína en particular, sino que, en efecto, está asociada con un ensamblaje de diferentes proteínas.

La actividad de la gamma-secretasa reside en un complejo multiproteico que contiene al menos cuatro componentes: el heterodímero presenilina (PS) , nicastrina, aph-1 y pen-2. El heterodímero PS consiste en los fragmentos de la PS amino-y carboxi-terminales generados mediante endoproteolisis del precursor proteico. Los dos aspartatos del sitio catalítico están en la interfase de este heterodímero. Recientemente, se ha sugerido que la nicastrina sirve como receptor del sustrato de la gamma-secretasa. Se desconocen las funciones del resto de los miembros de la gamma-secretasa, pero todos ellos son necesarios para la actividad (Steiner, 2004. Curr. Alzheimer Research 1 (3) :175-181) .

Así pues, aunque hasta ahora, el mecanismo molecular de la segunda etapa de escisión haya sido difícil de comprender, el complejo de y-secretasa se ha convertido en uno de los principales objetivos de investigación en la búsqueda de compuestos destinados al tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.

Se han propuesto diversas estrategias para dirigirse a la gamma-secretasa en la enfermedad de Alzheimer, que varían de dirigirse al sitio catalítico directamente a desarrollar inhibidores y moduladores de un sustrato específico de la actividad de la gamma-secretasa (Marjaux et al., 2004. Drug Discover y Today: Therapeutic Strategies, Volumen 1, 1-6) . Por consiguiente, se ha descrito una variedad de compuestos que tienen a las secretasas como dianas (Lamer, 2004. "Secretases as therapeutics targets en Alzheimer's disease: patents 2000 - 2004". Expert Opin. Ther. Patents 14, 1403-1420) .

De hecho, este descubrimiento ha sido recientemente respaldado por estudios bioquímicos en los que se observó un efecto de ciertos AINE sobre la y-secretasa (Weggen et al (2001) Nature 414, 6860, 212 y WO 01/78721 y US 2002/0128319; Morihara et al (2002) J. Neurochem. 83, 1009; Eriksen (2003) J. Clin. Invest. 112, 440) . Las posibles limitaciones en el uso de los AINE para prevenir o tratar la EA son su actividad inhibidora de las enzimas Cox, que puede conducir a efectos secundarios no deseados, y su baja penetración en el SNC (Peretto et al., 2005, J. Med. Chem. 48, 5705-5720) .

El documento WO 2007/146838 revela compuestos de ácido acético sustituidos con fenol, composiciones farmacéuticas, procedimientos para su preparación y procedimientos útiles en el tratamiento y en la prevención de trastornos o afecciones sensibles a la modulación del receptor DP-2, en particular, de trastornos y afecciones inflamatorios e inmunes tales como el asma, la rinitis alérgica y la dermatitis atópica.

Por lo tanto, existe una gran necesidad por nuevos compuestos que modulen la actividad de la y-secretasa, abriendo así nuevas vías para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.

El objeto de la presente invención consiste en proporcionar dichos compuestos.

Resumen de la invención La invención comprende compuestos que tienen la Fórmula general (I)

R0 es H o F; R1 se selecciona el grupo que consiste en H, F, alquilo seleccionado del grupo CH3, C2H5, i-C3H7, n-C3H7, i-C4H9, n-C4H9, sec-C4H9, terc-C4H9; alquenilo seleccionado entre C2H3, i-C3H3, n-C3H5, n-C4H7, i-C4H7, sec-C4H7; en el que dichos grupos alquilo y alquenilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I y CF3; R2 se selecciona del grupo que consiste en H, ciclohexilo, SO2CH3, alquilo seleccionado del grupo que consiste en CH3, C2H5, i-C3H7, n-C3H7, i-C4H9, n-C4H9, sec-C4H9, terc-C4H9, CH2CH2CH (CH3) 2, CH2CH2CH2CH (CH3) 2, CH2CH2C (CH3) 3, CH (CH2CH3) 2 y C (O) CH2CH (CH3) 2; alquenilo seleccionado del grupo que consiste en C2H3, i-C3H5, n-C3H5, n-C4H7, i-C4H7, sec-C4H7 y CH2CH=CHCH (CH3) 2; en el que dichos grupos alquilo y alquenilo están opcionalmente sustituidos con F, Cl, Br, I, CF3, -heteroaril- (R10) n o en la que R10 es CF3, OCF3, H, F, Cl, OCH3, C-alquilo (C1-C4) o CN; y n es 1, 2 ó 3; alternativamente, R2 puede ser dos grupos alquilo (C1-C4) , de modo que su nitrógeno unido esté cuaternizado;

R3es H, o alquil (C1-C4) -R11; en el que R11 es CF3, OCF3, H, F, Cl, OCH3, C-alquilo (C1-C4) o... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto que tiene la fórmula general (I) , en la que:

es:

R0es H o F; R1 se selecciona del grupo que consiste en H, F, alquilo seleccionado del grupo de CH3, C2H5, i-C3H7, n-C3H7, i-C4H9, n-C4H9, sec-C4H9, terc-C4H9; alquenilo seleccionado entre C2H3, i-C3H5, n-C3H5, n-C4H7, i-C4H7, sec-C4H7; en el que dichos grupos alquilo y alquenilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en F, Cl, Br, I y CF3;

R2 se selecciona del grupo que consiste en H, ciclohexilo, SO2CH3, alquilo seleccionado del grupo que consiste en CH3, C2H5, i-C3H7, n-C3H7; i-C4H9, n-C4H9, sec-C4H9, terc-C4H9, CH2CH2CH (CH3) 2, CH2CH2CH2CH (CH3) 2, CH2CH2C (CH3) 3, CH (CH2CH3) 2 y C (O) CH2CH (CH3) 2; alquenilo seleccionado del grupo que consiste en C2H3, i-C3H5, n-C3H5, n-C4H7, i-C4H7, sec-C4H7 y CH2CH=CHCH (CH3) 2; en el que dichos grupos alquilo y alquenilo están opcionalmente sustituidos con F, Cl, Br, I, CF3, -heteroaril- (R10) n o en la que R10 es CF3, OCF3, H, F, Cl, OCH3, C-alquilo (C1-C4) o CN; y n is 1, 2 ó 3; alternativamente, R2 puede ser dos grupos alquilo (C1-C4) , de manera que su nitrógeno unido esté cuaternizado; R3 es H, o alquil (C1-C4) -R11; en el que R11 es CF3, OCF3, H, F, Cl, OCH3, alquilo (C1-C4) o CN; y m es 1, 2 ó 3; R6 se selecciona del grupo que consiste en H, F, Cl, Br, I, CN, OH, C (O) N (alquilo (C1-C4) ) 2, S (O) 2alquilo (C1-C4) , SO2N (alquilo (C1-C4) ) 2, S (O) N (alquilo (C1-C4) ) 2, N (alquil (C1-C4) ) S (O) 2alquilo (C1-C4) , N (alquil (C1-C4) ) S (O) alquilo (C1-C4) , S (O) 2alquilo (C1-C4) , N (alquil (C1-C4) ) S (O) 2N (alquilo (C1-C4) ) 2, SC-alquilo (C1-C4) , N (C-alquilo (C1-C4) ) 2, N (alquil (C1-C4) ) C (O) alquilo (C1-C4) , N (alquil (C1-C4) ) C (O) N (alquilo (C1-C4) ) 2, N (alquil (C1-C4) ) C (O) OC-alquilo (C1-C4) , OC (O) N (alquilo (C1-C4) ) 2, C (O) alquilo (C1-C4) , alquilo (C1-C4) y alcoxilo (C1-C4) ; en el que dicho alquilo y alcoxilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br y I; R4, R5, R7 y R8 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en CF3, H, F, Cl, OCH3, alquilo (C1-C4) y CN; R9 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo seleccionado del grupo de CH3, C2H5, i-C3H7, n-C3H7, i-C4H9, n-C4H9, sec-C4H9, terc-C4H9; alquenilo seleccionado entre C2H3, i-C3H5, n-C3H5, n-C4H7, i-C4H7, sec-C4H7; en el que dichos grupos alquilo y alquenilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en F, Cl, Br, I y CF3; y solvatos, hidratos, ésteres y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

2. Un compuesto de la reivindicación 1 en el que R1 se selecciona el grupo que consiste en H, F, alquilo seleccionado del grupo de CH3, C2H5, i-C3H7, n-C3H7, i-C4H9, n-C4H9, sec-C4H9, terc-C4H9; y alquenilo se selecciona entre C2H3, i-C3H5, n-C3H5, n-C4H7, i-C4H7, sec-C4H7; R2 se selecciona del grupo que consiste en H, ciclohexilo, , SO2CH3, alquilo seleccionado del grupo que consiste en CH3, C2H5, i-C3H7, n-C3H7, i-C4H9, n-C4H9, sec-C4H9, terc-C4H9, CH2CH2CH (CH3) 2, CH2CH2CH2CH (CH3) 2, CH2CH2C (CH3) 3, CH (CH2CH3) 2 y C (O) CH2CH (CH3) 2; alquenilo 30 seleccionado del grupo que consiste en C2H3, i-C3H5, n-C3H5, n-C4H7, i-C4H7, sec-C4H7 y CH2CH=CHCH (CH3) 2; en el que dichos grupos alquilo y alquenilo están opcionalmente sustituidos con F, Cl, Br, I, CF3, o en las que R10 es CF3, OCF3, H, F, Cl, OCH3, alquilo (C1-C4) O CN; y m es 1, 2 ó 3; alternativamente, R2 puede ser dos 5 grupos alquilo (C1-C4) , de manera que su nitrógeno unido esté cuaternizado;

R4, R5, R6, R7 y R8 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en CF3, H, F, Cl, OCH3, alquilo (C1-C4) y CN;

R9 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo seleccionado del grupo de CH3, C2H5, i-C3H7, n-C3H7, i-C4H9, n-C4H9, sec-C4H9 y terc-C4H9; y solvatos, hidratos ésteres y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

3. Un compuesto de la reivindicación 2 en el que R3 es H, o alquil (C1-C4) -R11; en el que R11 es CF3, OCF3, H, F, Cl, OCH3, alquilo (C1-C4) o CN; y m es 1, 2 ó 3; R4, R5, R6, R7 y R8 son H, CF3, Cl y F; y solvatos, hidratos ésteres y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

4. Un compuesto de la reivindicación 3 en el que 20 R2 se selecciona del grupo que consiste en H, ciclohexilo, SO2CH3, alquilo seleccionado del grupo que consiste en CH3, C2H5, i-C3H7, n-C3H7; i-C4H9, n-C4H9, sec-C4H9, terc-C4H9, CH2CH2CH (CH3) 2, CH2CH2CH2CH (CH3) 2, CH2CH2C (CH3) 3, CH (CH2CH3) 2 y C (O) CH2CH (CH3) 2; alquenilo seleccionado del grupo que consiste en C2H3, i-C3H5, n-C3H5, n-C4H7, i-C4H7, sec-C4H7 y CH2CH=CHC (CH3) 2; en el que dichos grupos alquilo y alquenilo están opcionalmente sustituidos con F, Cl, Br, I, CF3, en las que R10 es CF3, OCF3, H, F, Cl, OCH3, alquilo (C1-C4) o CN; y n es 1, 2 ó 3; alternativamente, R2 puede ser dos grupos alquilo (C1-C4) , de manera que su nitrógeno unido esté cuaternizado; R9 es H, y solvatos, hidratos, ésteres y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

5. Un compuesto de la reivindicación 4 en el que R1 es H, F o CH2CH (CH3) 2; R2 se selecciona del grupo que consiste en H, ciclohexilo, SO2CH3, CH2CH=CHCH (CH3) 2, alquilo seleccionado del grupo que consiste en CH3, C2H5, i-C3H7, n-C3H7, i-C4H9, n-C4H9, sec-C4H9, terc-C4H9, CH2CH2CH (CH3) 2, CH2CH2CH2CH (CH3) 2, CH2CH2C (CH3) 3 y CH (CH2CH3) 2; en el que dicho alquilo está opcionalmente sustituido con F, Cl, Br, I, CF3, ; alternativamente, R2 puede ser dos grupos alquilo (C1-C4) , de manera que su nitrógeno unido esté cuaternizado; R3 es H, CF3, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3 o (CH2) 3OCH3; R4 y R5 son H; R6 es CF3; R7 y R8 son H;

y solvatos, hidratos, ésteres y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

6. Un compuesto según la reivindicación 1 seleccionado del grupo que consiste en:

y solvatos, hidratos, ésteres y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

7. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 mezclado con un vehículo inerte.

8. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para su uso en un procedimiento para tratar a un mamífero la modulación de la y-secretasa.

9. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para su uso en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, la angiopatía amiloide cerebral, la demencia multi-infarto, la demencia pugilística o el síndrome de Down.

10. Un compuesto según la reivindicación 9 para su uso en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.