Compuesto que tiene la fórmula IV:**Fórmula**

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

en la que:

R1 es Cl o F;

R3 es H, Me, Et, OH, MeO-, EtO-, HOCH2CH2O-, HOCH2C(Me)2O-, (S)-MeCH(OH)CH2O-, (R)- HOCH2CH(OH)CH2O-, ciclopropil-CH2O-, HOCH2CH2-, R7 es metilo o etilo, en el que dicho metilo y etilo están opcionalmente sustituidos con uno o más F; R8 es Br, I o SMe; y

R9 es H, alquilo C1-C4, Cl o CN, en el que dicho alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente de F o CN, siempre que cuando

a) R1 es F, R8 es Br, R9 es H y R7 es o bien Me o bien Et, entonces R3 no puede ser HOCH2CH2O;

b) R1 es F, R8 es I, R9 es H y R3 es MeO, entonces R7 no puede ser Me;

c) R1 es F, R8 es Me, R9 es H y R3 es HOCH2CH2O, entonces R7 no puede ser Me; y

d) R1 es F, R8 es Br, R9 es H y R3 es ciclopropil-CH2O, entonces R7 no puede ser Me.

Inhibidores heterocíclicos de MEK y métodos de uso de los mismos Antecedentes de la invención

Campo de la Invención

Esta invención se refiere a una serie de compuestos heterocíclicos novedosos que son útiles en el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas, tales como cáncer e inflamación, en mamíferos. Esta invención también se refiere al uso de tales compuestos en el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas en mamíferos, especialmente seres humanos, y a composiciones farmacéuticas que contienen tales compuestos.

Descripción del estado de la técnica La señalización celular a través de receptores del factor de crecimiento y proteínas cinasas es un regulador importante de la diferenciación, proliferación y crecimiento celular. En el crecimiento celular normal, los factores de crecimiento, a través de la activación del receptor (es decir PDGF o EGF y otros) , activan las rutas de la MAP cinasa. Una de las rutas de la MAP cinasa más importante y mejor entendidas implicada en el crecimiento celular normal y no controlado es la ruta de la Ras/Raf cinasa. Ras unida a GTP activo da como resultado la activación y fosforilación indirecta de la Raf cinasa. Entonces Raf fosforila MEK1 y 2 en dos residuos de serina (S218 y S222 para MEK1 y S222 y S226 para MEK2) (Ahn et al., Methods in Enzymology, 2001, 332, 417-431) . Entonces la MEK activada fosforila sólo sus sustratos conocidos, las MAP cinasas, ERK1 y 2. La fosforilación de ERK mediante MEK se produce en Y204 y T202 para ERK1 e Y185 y T183 para ERK2 (Ahn et al., Methods in Enzymology, 2001, 332, 417-431) . La ERK fosforilada se dimeriza y entonces se traslada al núcleo en el que se acumula (Khokhlatchev et al., Cell, 1998, 93, 605-615) . En el núcleo, ERK está implicada en varias funciones celulares importantes, incluyendo pero sin limitarse al transporte nuclear, transducción de señales, reparación de ADN, ensamblaje de nucleosomas y translocación, y procesamiento de ARNm y traducción (Ahn et al., Molecular Cell, 2000, 6, 1343-1354) . En general, el tratamiento de células con los factores de crecimiento conduce a la activación de ERK1 y 2 que da como resultado la proliferación y, en algunos casos, diferenciación (Lewis et al., Adv. Cancer Res., 1998, 74, 49-139) .

En enfermedades proliferativas, mutaciones genéticas y/o sobreexpresión de los receptores del factor de crecimiento, proteínas de señalización posteriores, o proteínas cinasas implicadas en la ruta de la cinasa ERK conducen a la proliferación celular no controlada y, finalmente, a la formación de tumores. Por ejemplo, algunos cánceres contienen mutaciones que dan como resultado la activación continua de esta ruta debido a la producción continua de factores de crecimiento. Otras mutaciones pueden conducir a defectos en la desactivación del complejo de Ras unida a GTP activado, de nuevo dando como resultado la activación de la ruta de la MAP cinasa. Las formas oncogénicas mutadas de Ras se encuentran en el 50% de cánceres de colon y >90% de pancreático así como muchos otros tipos de cánceres (Kohl et al., Science, 1993, 260, 1834-1837) . Recientemente, se han identificado las mutaciones en bRaf en más del 60% de melanomas malignos (Davies, H. et al., Nature, 2002, 417, 949-954) . Estas mutaciones en bRaf dan como resultado una cascada de la MAP cinasa constitutivamente activa. Estudios de muestras de tumor primario y líneas celulares también han mostrado la activación constitutiva o sobreactivación de la ruta de la MAP cinasa en cánceres de páncreas, colon, pulmón, ovario y riñón (Hoshino, R. et al., Oncogene, 1999, 18, 813-822) . Por tanto, existe una fuerte correlación entre cánceres y una ruta de la MAP cinasa sobreactiva que resulta de mutaciones genéticas.

Puesto que la activación constitutiva o sobreactivación de la cascada de la MAP cinasa desempeña un papel fundamental en la diferenciación y proliferación celular, se cree que la inhibición de esta ruta es beneficiosa en enfermedades hiperproliferativas. MEK es un responsable principal en esta ruta ya que es posterior a Ras y Raf. Adicionalmente, es una diana terapéutica atractiva debido a que los únicos sustratos conocidos para la fosforilación MEK son las MAP cinasas, ERK1 y 2. Se ha mostrado que la inhibición de MEK tiene un posible beneficio terapéutico en varios estudios. Por ejemplo, se ha mostrado que los inhibidores de MEK de molécula pequeña inhiben el crecimiento tumoral humano en xenoinjertos de ratones desnudos, (Sebolt-Leopold et al., Nature-Medicine, 1999, 5 (7) , 810-816; Trachet et al., AACR 6-10 de abril, 2002, Póster nº 5426; Tecle, H., IBC 2ª International Conference of Protein Kinases, 9-10 de septiembre, 2002) , bloquean alodinia estática en animales (documento WO 01/05390) e inhiben el crecimiento de células de leucemia mieloide aguda (Milella et al., J. Clin. Invest., 2001, 108 (6) , 851-859) .

Se han dado a conocer inhibidores de molécula pequeña de MEK, incluyendo en las publicaciones de patente estadounidense n.os 2003/0232869, 2004/0116710 y 2003/0216460, y las solicitudes de patente estadounidense con números de serie 10/654.580 y 10/929.295. Al menos quince solicitudes de patente adicionales han aparecido en los últimos años. Véanse, por ejemplo: la patente estadounidense nº 5.525.625; los documentos WO98/43960, WO99/01421; WO99/01426; WO00/41505; WO00/42002; WO00/42003; WO00/41994; WO00/42022; WO00/42029; WO00/68201; WO01/68619; WO02/06213; WO03/077914; y WO03/077855. El documento WO05/000818 se refiere a derivados de fenilamino-2-piridona 5-sustituido-4- (sustituido) , composiciones farmacéuticas y usos de los mismos como inhibidores de MEK.

Sumario de la invención Esta invención proporciona compuestos heterocíclicos novedosos, y sales farmacéuticamente aceptables, que son útiles en el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas. Se ha encontrado que los compuestos de 6-oxo-1, 6dihidropiridazina y 6-oxo-1, 6-dihidropiridina que tienen sustituyentes específicos tal como se describen en el presente documento son potentes inhibidores de la enzima MEK.

Se dan a conocer en el presente documento, compuestos incluyendo tautómeros, enantiómeros resueltos, diastereómeros, solvatos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, teniendo dicho compuesto la fórmula I:

en la que:

R1 es Cl o F; R3 es H, Me, Et, OH, MeO-, EtO-, HOCH2CH2O-, HOCH2C (Me) 2O-, (S) -MeCH (OH) CH2O-, (R) -HOCH2CH (OH) CH2O, ciclopropil-CH2O-, HOCH2CH2-, R7 es ciclopropil-CH2- o alquilo C1-C4, en el que dicho alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más F;

R8 es Br, I o SMe; y R9 es CH3, CH2F, CHF2, CF3, F o Cl. Un aspecto de esta invención proporciona compuestos, que incluyen tautómeros, enantiómeros resueltos, diastereómeros, solvatos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, teniendo dicho compuesto la fórmula IV:

en la que: R1 es Cl o F; R3 es H, Me, Et, OH, MeO-, EtO-, HOCH2CH2O-, HOCH2C (Me) 2O-, (S) -MeCH (OH) CH2O-, (R) -HOCH2CH

(OH) CH2O-, ciclopropil-CH2O-, HOCH2CH2-, R7 es metilo o etilo, en el que dicho metilo y etilo están opcionalmente sustituidos con uno o más F; R8 es Br, I o SMe; y R9 es H, alquilo C1-C4, Cl o CN, en el que dicho alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente de F o CN siempre que:

a) cuando R1 es F, R8 es Br, R9 es H y R3 es HOCH2CH2O, entonces R7 no puede ser Me o Et; b) cuando R1 es F, R8 es I, R9 es H y R3 es MeO, entonces R7 no puede ser Me; c) cuando R1 es F, R8 es Me, R9 es H y R3 es HOCH2CH2O, entonces R7 no puede ser Me y d) cuando R1 es F, R8 es Br, R9 es H y R3 es ciclopropil-CH2O, entonces R7 no puede ser Me. En un aspecto adicional, la presente invención proporciona dos formas cristalinas de un compuesto de fórmula XI

en la que las dos formas cristalinas se designan como la forma 1, 2- (2-fluoro-4-yodofenilamino) -N- (2-hidroxietoxi) 1, 5-dimetil-6-oxo-1, 6-dihidropiridin-3-carboxamida y la forma 2, 2- (2-fluoro-4-yodofenilamino) -N- (2-hidroxietoxi) -1, 5dimetil-6-oxo-1, 6-dihidropiridin-3-carboxamida.

También se proporcionan métodos de preparación de la forma 1 y la forma 2 del compuesto de fórmula XI.

En un aspecto adicional, la presente invención proporciona composiciones que inhiben MEK que comprenden uno o más compuestos de la presente invención.

La invención también proporciona métodos de preparación de los compuestos de la presente invención.

En un aspecto adicional la presente invención proporciona un método de uso... [Seguir leyendo]

1. Compuesto que tiene la fórmula IV:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: R1 es Cl o F; R3 es H, Me, Et, OH, MeO-, EtO-, HOCH2CH2O-, HOCH2C (Me) 2O-, (S) -MeCH (OH) CH2O-, (R) -

HOCH2CH (OH) CH2O-, ciclopropil-CH2O-, HOCH2CH2-, R7 es metilo o etilo, en el que dicho metilo y etilo están opcionalmente sustituidos con uno o más F; 10 R8 es Br, I o SMe; y R9 es H, alquilo C1-C4, Cl o CN, en el que dicho alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente de F o CN, siempre que cuando a) R1 es F, R8 es Br, R9 es H y R7 es o bien Me o bien Et, entonces R3 no puede ser HOCH2CH2O;

b) R1 es F, R8 es I, R9 es H y R3 es MeO, entonces R7 no puede ser Me; 15 c) R1 es F, R8 es Me, R9 es H y R3 es HOCH2CH2O, entonces R7 no puede ser Me;

y d) R1 es F, R8 es Br, R9 es H y R3 es ciclopropil-CH2O, entonces R7 no puede ser Me.

2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R9 es H, Me, Et, Cl o CN.

3. Compuesto que tiene la fórmula V:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: R3 es HOCH2CH2O o (S) -MeCH (OH) CH2O; y R9 es H, CH3, F o Cl, siempre que cuando R9 es Cl, entonces R3 no puede ser HOCH2CH2O.

4. Compuesto seleccionado de: 2- (2-fluoro-4- (metiltio) fenilamino) -N- (2-hidroxietoxi) -1-metil-6-oxo-1, 6-dihidropiridin-3-carboxamida; (S) -2- (2-fluoro-4- (metiltio) fenilamino) -N- (2-hidroxipropoxi) -1-metil-6-oxo-1, 6-dihidropiridin-3-carboxamida; 2- (2-fluoro-4- (metiltio) fenilamino) -N- (2-hidroxietoxi) -1, 5-dimetil-6-oxo-1, 6-dihidropiridin-3-carboxamida;

(S) -2- (2-fluoro-4- (metiltio) fenilamino) -N- (2-hidroxipropoxi) -1, 5-dimetil-6-oxo-1, 6-dihidropiridin-3carboxamida; 5-fluoro-2- (2-fluoro-4- (metiltio) fenilamino) -N- (2-hidroxietoxi) -1-metil-6-oxo-1, 6-dihidropiridin-3-carboxamida; (S) -5-fluoro-2- (2-fluoro-4- (metiltio) fenilamino) -N- (2-hidroxipropoxi) -1-metil-6-oxo-1, 6-dihidropiridin-3

carboxamida; y (S) -5-cloro-2- (2-fluoro-4- (metiltio) fenilamino) -N- (2-hidroxipropoxi) -1-metil-6-oxo-1, 6-dihidropiridin-3carboxamida.

5. Compuesto que tiene la fórmula VI:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: R1 es Cl o F; R3 es H, HOCH2CH2O o (S) -MeCH (OH) CH2O; y R9 es H, Me, F o Cl.

6. Compuesto según la reivindicación 5, en el que R1 es F, R3 es HOCH2CH2O-, y R9 es metilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

7. Compuesto según la reivindicación 5, siendo dicho compuesto: 2- (2-cloro-4-yodofenilamino) -N- (2-hidroxietoxi) -1-metil-6-oxo-1, 6-dihidropiridin-3-carboxamida; (S) -2- (2-cloro-4-yodofenilamino) -N- (2-hidroxipropoxi) -1-metil-6-oxo-1, 6-dihidropiridin-3-carboxamida;

2- (2-fluoro-4-yodofenilamino) -1, 5-dimetil-6-oxo-1, 6-dihidropiridin-3-carboxamida; 2- (2-fluoro-4-yodofenilamino) -N- (2-hidroxietoxi) -1-metil-6-oxo-1, 6-dihidropiridin-3-carboxamida; (S) -2- (2-fluoro-4-yodofenilamino) -N- (2-hidroxipropoxi) -1-metil-6-oxo-1, 6-dihidropiridin-3-carboxamida; (S) -2- (2-fluoro-4-yodofenilamino) -N- (2-hidroxipropoxi) -1, 5-dimetil-6-oxo-1, 6-dihidropiridin-3-carboxamida; 2- (2-cloro-4-yodofenilamino) -N- (2-hidroxietoxi) -1, 5-dimetil-6-oxo-1, 6-dihidropiridin-3-carboxamida;

5-cloro-2- (2-fluoro-4-yodofenilamino) -N- (2-hidroxietoxi) -1-metil-6-oxo-1, 6-dihidropiridin-3-carboxamida; (S) -2- (2-cloro-4-yodofenilamino) -N- (2-hidroxipropoxi) -1, 5-dimetil-6-oxo-1, 6-dihidropiridin-3-carboxamida; o (S) -5-cloro-2- (2-fluoro-4-yodofenilamino) -N- (2-hidroxipropoxi) -1-metil-6-oxo-1, 6-dihidropiridin-3

carboxamida.

8. Compuesto según la reivindicación 5, seleccionándose el compuesto de: 30 5-fluoro-2- (2-fluoro-4-yodofenilamino) -N- (2-hidroxietoxi) -1-metil-6-oxo-1, 6-dihidropiridin-3-carboxamida; y (S) -5-fluoro-2- (2-fluoro-4-yodofenilamino) -N- (2-hidroxipropoxi) -1-metil-6-oxo-1, 6-dihidropiridin-3carboxamida.

9. Compuesto según la reivindicación 5, siendo el compuesto 2- (2-fluoro-4-yodofenilamino) -N- (2-hidroxietoxi) 1, 5-dimetil-6-oxo-1, 6-dihidropiridin-3-carboxamida.

10. Forma cristalina de un compuesto de fórmula XI

sustancialmente en forma de la forma 2, 2- (2-fluoro-4-yodofenilamino) -N- (2-hidroxietoxi) -1, 5-dimetil-6-oxo1, 6-dihidropiridin-3-carboxamida caracterizada por un patrón de difracción de rayos X que tiene picos de 5 caracterización en aproximadamente 9, 5 y 12, 6 en la escala 28.

11. Forma cristalina de un compuesto de fórmula XI según la reivindicación 10, caracterizada por un patrón de difracción de rayos X que tiene picos de caracterización en aproximadamente 9, 5, 12, 6, 14, 7 y 19, 6 en la escala 28.

12. Forma cristalina de un compuesto de fórmula XI según la reivindicación 10, caracterizada por un patrón de 10 difracción de rayos X sustancialmente tal como se muestra en la figura 10.

13. Forma cristalina de un compuesto de fórmula XI

sustancialmente en forma de la forma 1, 2- (2-fluoro-4-yodofenilamino) -N- (2-hidroxietoxi) -1, 5-dimetil-6-oxo1, 6-dihidropiridin-3-carboxamida caracterizada por un patrón de difracción de rayos X que tiene picos de 15 caracterización en aproximadamente 9, 2 y 13, 0 en la escala 28.

14. Forma cristalina de un compuesto de fórmula XI según la reivindicación 13, caracterizada por un patrón de difracción de rayos X que tiene picos de caracterización en aproximadamente 9, 2, 13, 0, 18, 3, 21, 0 y 21, 7 en la escala 28.

15. Forma cristalina de un compuesto de fórmula XI según la reivindicación 13, caracterizada por un patrón de 20 difracción de rayos X sustancialmente tal como se muestra en la figura 11.

16. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 para su uso como medicamento.

17. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 para su uso como medicamento para el tratamiento de un trastorno hiperproliferativo o un estado inflamatorio.

18. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 en la fabricación de un 25 medicamento para el tratamiento de un trastorno hiperproliferativo o un estado inflamatorio.

19. Composición farmacéutica que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 en asociación con un portador farmacéuticamente aceptable.

20. Método de preparación de un compuesto según la reivindicación 1, comprendiendo dicho método: hacer reaccionar un compuesto de fórmula 108 ó 109

con R3NH2 en el que R3 es según la reivindicación 10, o bien en presencia de (i) un reactivo de acoplamiento o bien (ii) una base de amida cuando R3 es según la reivindicación 10 con la excepción de que R3 no es H o Me.

21. Método de preparación de un compuesto según la reivindicación 5, comprendiendo dicho método:

(a) bromar un compuesto que tiene la fórmula 105

en la que R es alquilo, para proporcionar el compuesto 106

(b) hacer reaccionar el compuesto 106 con Zn (Me) 2 en presencia de un catalizador de paladio y un ligando, y opcionalmente en presencia de una base, para proporcionar el compuesto 107

(c) hacer reaccionar el compuesto 107 con una anilina que tiene la fórmula

en presencia de un catalizador de paladio, un ligando de fosfina y una base de amida, para proporcionar el compuesto 108

(d) hidrolizar opcionalmente el compuesto 108 en condiciones básicas para proporcionar el compuesto 109

con hidróxido de sodio acuoso para proporcionar el compuesto 104

(b) hacer reaccionar el compuesto 104 con RX, en el que R es Me y X es un haluro, en presencia de una base para proporcionar el compuesto 105.

23. Método de preparación de un compuesto según la reivindicación 3, en el que R9 es Me, comprendiendo dicho método:

(a) bromar un compuesto que tiene la fórmula 105

(b) hacer reaccionar el compuesto 106 con Zn (Me) 2 en presencia de un catalizador de paladio y un ligando, y opcionalmente en presencia de una base, para proporcionar el compuesto 107

(c) hacer reaccionar el compuesto 107 con una anilina que tiene la fórmula

en la que R es alquilo, para proporcionar el compuesto 106

en presencia de una base de amida, para proporcionar el compuesto 108

(d) hidrolizar opcionalmente el compuesto 108 en condiciones básicas para proporcionar el compuesto 109

(e) hacer reaccionar o bien el compuesto 108 o bien el compuesto 109 con R3NH2, en el que R3 es según la reivindicación 3, en presencia de un reactivo de acoplamiento o una base de amida, para proporcionar dicho compuesto según la reivindicación 3.

24. Método de preparación de un compuesto según la reivindicación 3, en el que R9 es Cl, comprendiendo dicho método:

(a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula 112

112 con una anilina que tiene la fórmula en presencia de una base de amida para proporcionar el compuesto 117

(b) clorar el compuesto 117 para proporcionar el compuesto 118

(c) hidrolizar opcionalmente el compuesto 118 para proporcionar el compuesto 118A

(d) hacer reaccionar o bien el compuesto 118 o bien el 118A con (S) -MeCH (OH) CH2ONH2 o HOCH2CH2ONH2 en presencia de un reactivo de acoplamiento o una base de amida, para proporcionar dicho compuesto según la reivindicación 3.

25. Método de preparación de un compuesto según la reivindicación 3, en el que R9 es H o F, comprendiendo dicho método:

(a) tratar un compuesto de fórmula 140

(b) hacer reaccionar el compuesto 141 con CH3X, en el que X es un haluro, en presencia de una base para proporcionar el compuesto 142

(c) hacer reaccionar el compuesto 142 con una anilina que tiene la fórmula

en la que R9 es H o F, con NaOH acuoso para proporcionar el compuesto 141

en presencia de una base de amida para proporcionar el compuesto 143

(d) hidrolizar opcionalmente el compuesto 143 para proporcionar el compuesto 144

(e) hacer reaccionar o bien el compuesto 143 o bien el 144 con R3NH2, en el que R3 es según la reivindicación 3, en presencia de un reactivo de acoplamiento o una base de amida, para proporcionar dicho compuesto según la reivindicación 3.

26. Método según una cualquiera de las reivindicacione.

2. 25, en el que dicho agente de acoplamiento es clorhidrato de 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida, clorhidrato de 1-hidroxibenzotriazol-6sulfonamidometilo o hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxitripirrolidinofosfonio.

27. Procedimiento para preparar un compuesto de fórmula XI sustancialmente en forma de la forma 1, 2- (2fluoro-4-yodofenilamino) -N- (2-hidroxietoxi) -1, 5-dimetil-6-oxo-1, 6-dihidropiridin-3-carboxamida según la reivindicación 13, que comprende:

a) poner en contacto (2-viniloxietoxi) -amida del ácido 2- (2-fluoro-4-yodofenilamino) -1, 5-dimetil-6-oxo-1, 6dihidropiridin-3-carboxílico con una mezcla ácida durante un tiempo suficiente para convertir el compuesto en 2- (2-fluoro-4-yodofenilamino) -N- (2-hidroxietoxi) -1, 5-dimetil-6-oxo-1, 6-dihidropiridin-3-carboxamida;

b) dejar que el material de la etapa a) cristalice en un disolvente orgánico que contiene una simiente de forma 1, 2- (2-fluoro-4-yodofenilamino) -N- (2-hidroxietoxi) -1, 5-dimetil-6-oxo-1, 6-dihidropiridin-3-carboxamida; y c) aislar la forma 1, 2- (2-fluoro-4-yodofenilamino) -N- (2-hidroxietoxi) -1, 5-dimetil-6-oxo-1, 6-dihidropiridin-3carboxamida.

28. Procedimiento según la reivindicación 27, en el que la mezcla ácida de la etapa a) es un sistema de disolventes de acetato de etilo-ácido acuoso.

29. Procedimiento según la reivindicación 27 ó 28, en el que el disolvente orgánico de la etapa b) es acetato de etilo.

30. Procedimiento para preparar un compuesto de fórmula XI sustancialmente en forma de la forma 1, 2- (2fluoro-4-yodofenilamino) -N- (2-hidroxietoxi) -1, 5-dimetil-6-oxo-1, 6-dihidropiridin-3-carboxamida según la reivindicación 13, que comprende:

a) agitar la forma 2, 2- (2-fluoro-4-yodofenilamino) -N- (2-hidroxietoxi) -1, 5-dimetil-6-oxo-1, 6-dihidropiridin-3carboxamida con una cantidad pequeña de la forma 1, 2- (2-fluoro-4-yodofenilamino) -N- (2-hidroxietoxi) -1, 5dimetil-6-oxo-1, 6-dihidropiridin-3-carboxamida en un disolvente orgánico; y b) aislar la forma 1, 2- (2-fluoro-4-yodofenilamino) -N- (2-hidroxietoxi) -1, 5-dimetil-6-oxo-1, 6-dihidropiridin-3carboxamida.

31. Método según la reivindicación 30, en el que el disolvente orgánico es acetato de etilo.

32. Método según la reivindicación 30 ó 31, en el que la etapa a) se lleva a cabo a una temperatura de desde aproximadamente 50 hasta 60º C.

33. Procedimiento para preparar un compuesto de fórmula X1 sustancialmente en forma de la forma 2, 2- (2fluoro-4-yodofenilamino) -N- (2-hidroxietoxi) -1, 5-dimetil-6-oxo-1, 6-dihidropiridin-3-carboxamida según la reivindicación 10, que comprende

a) poner en contacto (2-viniloxietoxi) -amida del ácido 2- (2-fluoro-4-yodofenilamino) -1, 5-dimetil-6-oxo-1, 6dihidropiridin-3-carboxílico con una mezcla ácida durante un tiempo suficiente para convertir el compuesto en 2- (2-fluoro-4-yodofenilamino) -N- (2-hidroxietoxi) -1, 5-dimetil-6-oxo-1, 6-dihidropiridin-3-carboxamida;

b) dejar que el material de la etapa a) cristalice en un disolvente orgánico; y c) aislar la forma 2, 2- (2-fluoro-4-yodofenilamino) -N- (2-hidroxietoxi) -1, 5-dimetil-6-oxo-1, 6-dihidropiridin-3carboxamida.

34. Procedimiento según la reivindicación 33, en el que en la etapa b) el disolvente orgánico contiene una simiente de la forma 2, 2- (2-fluoro-4-yodofenilamino) -N- (2-hidroxietoxi) -1, 5-dimetil-6-oxo-1, 6-dihidropiridin-3carboxamida.

35. Procedimiento según la reivindicación 33, en el que el disolvente orgánico en la etapa b) es acetato de etilo.