6-(2-Fluoro-4-{[2-(tetrahidro-piran-4-il)-etilamino]-metil}-fenoxi)-nicotinamida o su sal farmacéuticamente aceptablepara el tratamiento del alcoholismo.

Ésteres de diarilo como antagonistas del receptor opiáceo

La presente invención se refiere al campo de la química médica. La invención se relaciona específicamente con compuestos para su uso en procedimientos de tratamiento.

5 Antecedentes

Generalmente, se informa sobre tres tipos de receptores opiáceos: mu, kappa y delta. Las pruebas recientes se refieren especialmente a las interacciones entre las combinaciones diméricas de receptores mu, kappa y/o delta (denominados heterodímeros) también contribuyen a la actividad opiácea. Los receptores opiáceos y su regulación normal o falta de la misma han estado implicados en enfermedades que incluyen el síndrome del intestino irritable,

náuseas, vómitos, dermatosis prurítica, depresión, tabaquismo, adicción al alcohol, disfunción sexual, accidente cerebro vascular (ACV) y trauma en animales. Por lo tanto, no es sorprendente que la capacidad para ligar receptores opiáceos en forma antagonista tenga un efecto paliativo, preventivo y/o de tratamiento en animales, que incluyen, seres humanos con una o más de estas enfermedades.

Más recientemente, se ha descubierto que algunos antagonistas de receptores opiáceos aumentan el consumo de

energía metabólica y reducen el peso en ratas obesas a la vez que mantienen la masa muscular. Estos hallazgos indican que un antagonista opiáceo efectivo puede ser útil en la prevención, creación y/o mejoramiento del efecto de la obesidad. Al considerar el porcentaje de la población que es obesa en las sociedades occidentales y los costos indirectos asociados con el tratamiento de los efectos y síntomas de la obesidad y enfermedades relacionadas, la importancia de estos hallazgos cobra especial importancia.

A pesar de que se han divulgado muchos antagonistas opiáceos, la investigación sigue su curso en relación con antagonistas más efectivos, mejorados y/o alternativos que tengan un beneficio general para el paciente con pocos efectos o sin efectos secundarios importantes. En la patente de los Estados Unidos 4.891.379 se divulgaron antagonistas opiáceos de la fenilpiperidina útiles para el tratamiento de la diabetes y de la obesidad. En particular, en la patente de los Estados Unidos 4.891.379 se divulgó el compuesto LY 255582 representado por la siguiente

estructura:

En la patente de los Estados Unidos 4, 191, 771 también se divulgaron compuestos útiles como antagonistas opiáceos. Asimismo, se han preparado e informado análogos bicíclicos de fenil-piperidina como antagonistas

opiáceos en Wentland, et al., Biorganic and Medicinal Chemistr y Letters 11 (2001) 623-626; véase también Wentland, et al., Bioorganic and Medicinal Chemistr y Letters 11 (2001) 1717-1721. Finalmente, la solicitud de patente europea EP1 072592A2, presentada el 18 de mayo de 2000, divulga los compuestos de la fenilpiperidina de fórmula 1:

en la cual A, D, R1, R2, R3, X, y n tienen los significados asignados en la descripción, que son útiles en la profilaxis y

en el tratamiento de enfermedades mediadas por receptores opiáceos tales como prurito. La patente US. 6.140.352 y las patentes relacionadas divulgan el compuesto de fórmula 1

en la cual las variables X1, X2, X3 R1, R3, R4, R5 y R6 son como se describe en la presente, como agonistas del receptor adrenérgico beta, útil para el tratamiento de la diabetes y la obesidad.

Los documentos EP 0827746, WO 97/10825, WO 02/06276 y EP 0921120 se refieren a derivados de aminoalcohol como agonistas adrenérgicos beta3 selectivos, útiles en el tratamiento de la diabetes tipo II y la obesidad. La patente 10 de los Estados Unidos 4, 891, 379 se refiere a trans-3, 4 1-sustituido-3-sustituido-4-metil-4- (3-fenil) piperidinas como antagonistas opiáceos capaces de bloquear los receptores kappa o mu en el cerebro. La patente de los Estados Unidos 6.436.959 se refiere a 4-[aril (piperidin-4-il) ]aminobenzamidas como agonistas/antagonistas de receptores opiáceos delta, útiles como analgésicos. La patente WO99/67204 divulga compuestos de 1, 4-fenilo sustituido útiles en el tratamiento del dolor. La patente WO 00/40560 se refiere a derivados de aminoalcohol como agonistas

adrenérgicos beta3 que son útiles para el tratamiento y/o prevención de trastornos gastrointestinales causados por las contracciones del músculo liso en los seres humanos o animales.

Independientemente de estas u otras divulgaciones de compuestos útiles como antagonistas de receptores opiáceos, o útiles para el tratamiento de la obesidad y/o la diabetes mediante otros mecanismos, sigue existiendo la necesidad médica no satisfecha de un tratamiento alternativo y/o efectivo y seguro o profilaxis de enfermedades

asociadas con receptores opiáceos, particularmente la obesidad y enfermedades relacionadas.

Sumario de la invención

El siguiente (I) se proporciona a modo de referencia únicamente y no forma parte de la invención.

en la cual cada X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7, X8, X9 y X10 es C, CH, o N; a condición de que cada uno de los anillos A o B no tenga más de 2 átomos de nitrógeno.

E es O o NH;

v es 1, 2 o 3; R1 y R2 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, arilo, cicloalquiloC3-C8, alquilC1-C10 arilo, heterociclilo, alquilC1-C10heterocíclico, -arilheterociclilo, -cicloalquilC3-C8heterociclilo, -alquilC1-C8 C (O) alquiloC1-C8, C (O) arilC1-C8 alquilo-, cicloalquiloC3-C8C (O) (CH2) n-, -alquilC2C8CH (OH) arilo, -alquilC2-C8CH (OH) cicloalquilo, -alquilC2-C8CH (OH) heterociclilalquilC2-C8CH (OH) arilo, -alquilC1

C8C (O) heterocíclico, -alquilC1-C8 C (O) arilo, ariloxialquiloC1-C8-, benzhidrilo, bicíclico fusionado, alquilo C1-C8 bicíclico fusionado, fenilo C (O) -, fenilo C (O) alquiloC1-C8-, alcoxiC1-C8 alquiloC1-C8 -, -CO (O) alquiloC1-C8, -SO2alquilC1-C8, SO2alquilC1-C10 arilo, -SO2arilC1-C8heterocíclico, -alquilC1-C8cicloalquilo, - (CH2) nC (O) OR8, - (CH2) nC (O) R8, (CH2) mC (O) NR8R8 y - (CH2) mNSO2R8: en la cual cada uno de los grupos alquilo, alquenilo, cicloalquilo, heterocíclico y arilo se sustituyen opcionalmente con uno a cinco grupos seleccionados independientemente de halo, haloalquiloC1-C8, alquilC1-C8tio, alquiloC1-C8, alqueniloC2-C8, arilo, -alquilC1-C8 arilo, -C (O) alquiloC1-C8, -CO (O) alquiloC1-C8, SO2alquiloC1-C8, -SO2alquilC1-C8arilo, -SO2alquilC1-C8heterocíclico, -alquilC1-C8 cicloalquilo, - (CH2) nC (O) OR8, (CH2) nC (O) R8 y en la cual R1 y R2 pueden combinarse opcionalmente entre sí o con 1 o 2 átomos adyacentes al átomo de nitrógeno para formar un heterociclo de 4, 5, 6, o 7 miembros que contiene nitrógeno, donde dicho heterociclo que contiene nitrógeno puede tener además sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en amino, alquiloC1-C8, alqueniloC2-C8, alquiniloC2-C8, arilo, alquilC1-C8arilo, -C (O) alquiloC1-C8, -CO (O) alquiloC1-C8, halo, oxo, haloalquiloC1-C8, y en la cual R1 y R2 pueden ligarse independientemente al anillo A para formar un heterociclo bicíclico de 4, 5, 6 o 7 miembros que contiene nitrógeno, donde dicho heterociclo bicíclico que contiene nitrógeno puede además tener sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en oxo, amino, -alquiloC1-C8, alqueniloC2-C8, -alquiniloC2-C8, arilo, -alquilC1-C8arilo, -C (O) alquiloC1-C8, -CO (O) alquiloC1-C8, halo, y haloalquiloC1-C8; y en la cual R1 y R2 no son simultáneamente hidrógeno; y a condición de que cuando v es 2, y R3 y R3' son ambos hidrógeno o CH3, y ambos anillos A y B son fenilo, entonces el grupo-NR1R2 no es igual a-NHCH2fenilo; y siempre que cuando uno de R1 o R2 es-CH2CH2-fenilo opcionalmente sustituido o-CH2CH2-naftilo opcionalmente sustituido, o-CH2CH2-heterocíclico monocíclico aromático de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido y v es 1 y ambos anillos A y B son fenilo, entonces R6 y R7 no son simultáneamente hidrógeno; R3 y R3' se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno; alquiloC1-C8, alqueniloC2-C8, alquiniloC2-C8, arilo, -alquilC1-C8cicloalquilo y-alquilC1-C8arilo: R4 y R5 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquiloC1-C8, alqueniloC2-C8, -alquiniloC2-C8, alcoxiC1-C8alquilo, alquilC1-C8tio, halo, haloalquiloC1-C8, -alcoxiC1-C8haloalquilo, arilo, -alquilC1-C8arilo, C (O) alquiloC1-C8, o-C (O) OalquiloC1-C8, -alquilC1-C8amino, -alquilC1-C8cicloalquilo, - (CH2) mC (O) alquiloC1-C8 y (CH2) nNR8R8, en la cual cada R4 o R5 está ligado a su anillo respectivo únicamente en los átomos... [Seguir leyendo]

1. 6- (2-Fluoro-4-{[2- (tetrahidro-piran-4-il) -etilamino]-metil}-fenoxi) -nicotinamida o su sal farmacéuticamente aceptable para el tratamiento del alcoholismo.

2. El uso de 6- (2-Fluoro-4-{[2- (tetrahidro-piran-4-il) -etilamino]-metil}-fenoxi) -nicotinamida o su sal farmacéuticamente aceptable para la fabricación de un fármaco para tratar el alcoholismo.

3. 5- (2-Metoxi-4-{[2- (tetrahidro-piran-4-il) -etilamino]-metil}-fenoxi) -pirazin-2-carboxamida o su sal farmacéuticamente aceptable, para tratar el síndrome del intestino irritable.

4. El uso de 5- (2-Metoxi-4-{[2- (tetrahidro-piran-4-il) -etilamino]-metil}-fenoxi) -pirazin-2-carboxamida o su sal farmacéuticamente aceptable, para la fabricación de un fármaco para tratar el síndrome del intestino irritable.