Un compuesto seleccionado de la fórmula I:

y estereoisómeros y sales farmacéuticamente aceptables del mismo,

en la que:

R1 y R2 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, CN, alquilo C1-C3 y alcoxi C1-C3;

R3 es hidrógeno, halógeno o alquilo C1-C3;

R4 es cicloalquilo C3-C5, alquilo C1-C6, alquenilo C1-C6 o alquinilo C1-C6, en los que los cicloalquilo, alquilo, alquenilo y alquinilo están opcionalmente sustituidos con ORc, halógeno o cicloalquilo C3-C4;

R5 es hidrógeno, fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos Ra, -N (Rc) -fenilo opcionalmente sustituido con Ra.

CH2-fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos Rb, un heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos Re, cicloalquilo C3-C6 saturado o parcialmente insaturado opcionalmente sustituido con halógeno o alquilo C1-C4, un heterociclilo de 5-6 miembros o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más grupos Rg; cada Ra se selecciona independientemente de halógeno, CN, un heterociclilo de 5-6 miembros, NRcRd, -S (O) 2Rf,

O (alquilo C1-C4) y alquilo C1-C4, en los que los alquilo o alcoxi están opcionalmente sustituidos con halógeno;

cada Rb se selecciona independientemente de halógeno, OH u OCH3; cada Rc y Rd se selecciona independientemente de hidrógeno o alquilo C1-C4; Re se selecciona de un heterociclilo de 5-6 miembros o NRcRd; Rf se selecciona de alquilo C1-C4 o NRcRd; y

cada Rg se selecciona independientemente de halógeno, CN, ORc, cicloalquilo C3-C6 o NRcRd.

Derivados de imidazo[4, 5-b] piridina usados como inhibidores de RAF

Antecedentes de la invención

Campo de la invención

[0002] La presente invención se refiere a compuestos novedosos, a composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos, a un procedimiento para preparar los compuestos y a los compuestos para uso en terapia. Más particularmente, se refiere a ciertos compuestos de 3H-imidazo[4, 5-b]piridina sustituidos útiles para inhibir la cinasa Raf y para tratar los trastornos mediados por la misma.

Descripción del estado de la técnica

[0004] La vía Raf/MEK/ERK es crítica para la supervivencia, crecimiento, proliferación y tumorigénesis celulares. Li, Nanxin, y col. "B-Raf kinase inhibitors for cancer treatment." Current Opinion in Investigational Drugs. vol. 8, Nº 6 (2007) : 452 – 456. Las cinasas Raf existen en tres isoformas, A-Raf, B-Raf y C-Raf. Entre las tres isoformas, los estudios han mostrado que B-Raf funciona como activador primario de MEK. B-Raf es uno de los genes más frecuentemente mutados en cánceres humanos. La cinasa B-Raf representa una excelente diana para la

terapia anticancerosa basándose en la validación de diana preclínica, epidemiología y modulabilidad farmacológica.

Se están desarrollando inhibidores de molécula pequeña de B-Raf para terapia anticancerosa. El Nexavar® (tosilato de sorafenib) es un inhibidor de múltiples cinasas que incluye la inhibición de B-Raf y está aprobado para el tratamiento de pacientes con carcinoma renal avanzado y carcinoma hepatocelular no resecable. Se han dado a conocer también otros inhibidores de Raf o han entrado en ensayos clínicos, por ejemplo, SB

590885, RAF-265, PLX-4032 y XL-281. Son también conocidos otros inhibidores de B-Raf, véanse, por ejemplo, la publicación de solicitud de patente de EE.UU. 2006/0189627, la publicación de solicitud de patente de EE.UU. 2006/0281751, la publicación de solicitud de patente de EE.UU. 2007/0049603, la publicación de solicitud de patente internacional WO 2007/002325 y la publicación de solicitud de patente internacional WO 2007/002433.

Las imidazopiridinas son conocidas, véanse, por ejemplo, la publicación de solicitud de patente

internacional WO 2007/017143, la publicación de solicitud de patente internacional WO 2006/066913, la publicación de solicitud de patente internacional WO 2004/108133 y la publicación de solicitud de patente internacional WO 2004/024897.

Los inhibidores de cinasa son conocidos, véanse, por ejemplo, la publicación de solicitud de patente internacional WO 2005/062795 y la publicación de solicitud de patente internacional WO 2007/013896.

[0008] La publicación de solicitud de patente internacional WO 2006/066913, la publicación de solicitud de patente internacional WO 2008/028617 y la publicación de solicitud de patente internacional WO 2009/012283 dan a conocer también inhibidores de cinasa. El documento WO 2006/042599 describe diversos derivados de fenilurea como inhibidores de tirosina cinasa para el tratamiento de tumores. En particular, se orientan a TIE-2 y cinasa Raf. El documento WO 2006/040039 describe también derivados de N, N’-difenilurea y también su actividad contra las

cinasas TIE-2 y Raf para el tratamiento de tumores. El documento US 4.328.155 describe diversas metasulfonamidobenzamidas e indica cierta actividad antiemética y psicotrópica.

Sumario de la invención

En un aspecto, la invención se refiere a compuestos que son inhibidores de cinasas Raf, particularmente inhibidores de B-Raf. Ciertos trastornos hiperproliferativos se caracterizan por la sobreactivación de

la función de cinasa Raf, por ejemplo mediante mutaciones o sobreexpresión de la proteína. Por consiguiente, los compuestos de la invención son útiles en el tratamiento de trastornos hiperproliferativos tales como cáncer.

Más específicamente, un aspecto de la presente invención proporciona compuestos de fórmula I:

y estereoisómeros, tautómeros y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que R1, R2, R3, R4 y R5 son 45 como se definen en la presente memoria.

Otro aspecto de la presente invención proporciona una cantidad eficaz de un compuesto de esta invención o un estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso en la prevención o el tratamiento de una enfermedad o trastorno modulado por B-Raf en un mamífero. Los ejemplos de dichas enfermedades y trastornos incluyen, pero sin limitación, trastornos hiperproliferativos (tales como cáncer, incluyendo melanoma y otros cánceres de piel) , neurodegeneración, hipertrofia cardiaca, dolor, migraña y enfermedad neurotraumática.

Otro aspecto de la presente invención proporciona una cantidad eficaz de un compuesto de esta invención, o un estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, solo o en combinación con uno o más compuestos adicionales que tienen propiedades anticancerosas, para uso en la prevención o el tratamiento del cáncer en un mamífero.

Otro aspecto de la presente invención proporciona los compuestos de la presente invención para uso en terapia.

Otro aspecto de la presente invención proporciona los compuestos de la presente invención para uso en el tratamiento de una enfermedad hiperproliferativa. En una realización adiciona, la enfermedad hiperproliferativa puede ser cáncer (o aún más un cáncer específico como se define en la presente memoria) .

Otro aspecto de la presente invención proporciona los compuestos de la presente invención o un estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, solos o en combinación con uno o más compuestos adicionales para uso en el tratamiento de una enfermedad renal. En una realización adicional, la enfermedad renal puede ser poliquistosis renal.

Otro aspecto de la presente invención proporciona el uso de un compuesto de esta invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad hiperproliferativa. En una realización adicional, la enfermedad hiperproliferativa puede ser cáncer (o aún más, un cáncer específico como se define en la presente memoria) .

Otro aspecto de la presente invención proporciona el uso de un compuesto de esta invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad renal. En una realización adicional, la enfermedad renal puede ser poliquistosis renal.

Otro aspecto de la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la presente invención en la fabricación de un medicamento para uso como inhibidor de B-Raf en el tratamiento de un paciente que experimente terapia del cáncer.

Otro aspecto de la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la presente invención en la fabricación de un medicamento para uso como inhibidor de B-Raf en el tratamiento de un paciente que experimente terapia de poliquistosis renal.

Otro aspecto de la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la presente invención para uso en el tratamiento de una enfermedad hiperproliferativa.

Otro aspecto de la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la presente invención para uso en el tratamiento del cáncer.

Otro aspecto de la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la presente invención para uso en el tratamiento de poliquistosis renal.

Otro aspecto de la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de esta invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable.

Descripción detallada de la invención

Se hará referencia ahora con detalle a ciertas realizaciones de la invención, cuyos ejemplos se ilustran en las estructuras y fórmulas acompañantes. Aunque la invención se describirá junto con las realizaciones enumeradas, se entenderá que no se pretende que limiten la invención a estas realizaciones. Por el contrario, se pretende que la invención cubra todas las alternativas, modificaciones y equivalentes que puedan incluirse en el alcance de la presente invención como se define por las reivindicaciones.... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto seleccionado de la fórmula I:

y estereoisómeros y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que:

R1 y R2 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, CN, alquilo C1-C3 y alcoxi C1-C3; R3 es hidrógeno, halógeno o alquilo C1-C3; R4 es cicloalquilo C3-C5, alquilo C1-C6, alquenilo C1-C6 o alquinilo C1-C6, en los que los cicloalquilo, alquilo, alquenilo

y alquinilo están opcionalmente sustituidos con ORc, halógeno o cicloalquilo C3-C4; R5 es hidrógeno, fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos Ra, -N (Rc) -fenilo opcionalmente sustituido con Ra.

10. CH2-fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos Rb, un heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido

con 1 a 3 grupos Re, cicloalquilo C3-C6 saturado o parcialmente insaturado opcionalmente sustituido con halógeno o alquilo C1-C4, un heterociclilo de 5-6 miembros o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más grupos Rg; cada Ra se selecciona independientemente de halógeno, CN, un heterociclilo de 5-6 miembros, NRcRd, -S (O) 2Rf,

O (alquilo C1-C4) y alquilo C1-C4, en los que los alquilo o alcoxi están opcionalmente sustituidos con halógeno;

cada Rb se selecciona independientemente de halógeno, OH u OCH3; cada Rc y Rd se selecciona independientemente de hidrógeno o alquilo C1-C4; Re se selecciona de un heterociclilo de 5-6 miembros o NRcRd; Rf se selecciona de alquilo C1-C4 o NRcRd; y

cada Rg se selecciona independientemente de halógeno, CN, ORc, cicloalquilo C3-C6 o NRcRd.

2. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que: R1, R2 y R3 se seleccionan independientemente de H, halógeno o alquilo C1-C3; R4 es cicloalquilo C3-C4 o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con OH, halógeno o cicloalquilo C3-C4; R5 es hidrógeno, fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos Ra, -NH-fenilo, -CH2-fenilo opcionalmente

sustituido con 1 a 3 grupos Rb, un heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos Re,

cicloalquilo C3-C6, un heterociclilo de 5-6 miembros o alquilo C1-C6; cada Ra se selecciona independientemente de halógeno, CN, un heterociclilo de 5-6 miembros, NRcRd, -S (O) 2Rf, O (alquilo C1-C4) y alquilo C1-C4, en los que los alquilo o alcoxi están opcionalmente sustituidos con halógeno;

cada Rb se selecciona independientemente de halógeno, OH u OCH3; cada Rc y Rd se seleccionan independientemente de hidrógeno o alquilo C1-C4; 30 Re se selecciona de un heterociclilo de 5-6 miembros o NRcRd; y

Rf se selecciona de alquilo C1-C4 o NRcRd.

3. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, en el que R1, R2 y R3 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno o alquilo C1-C3.

4. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el residuo:

de fórmula I, en la que la línea ondulada representa el punto de unión del residuo de fórmula I, se selecciona de:

5. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R1 y R2 son F y R3 es hidrógeno, o R1, R2 y R3 son F, o

R1 es F y R2es Cl y R3 es hidrógeno, o R1 es Cl y R2 es F yR3 es hidrógeno.

6. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R1 es F y R2 es metilo y R3 es hidrógeno, o R1 es metilo y R2 es F y R3 es hidrógeno.

7. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R1 es F y R2 y R3 son hidrógeno, o R1 es Cl y R2 y R3 son hidrógeno.

8. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R2 es F y R1 y R3 son 10 hidrógeno.

9. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que R4 es propilo, butilo, isobutilo, -CH2CH2CH2F, -CH2CH2CF3 o ciclopropilmetilo.

10. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que R4 es -CF3, -CH2CF3, -CH2CH2CH2F, -CH2CH2CF3, -CF2CF3 o-CF2CF2CF3.

11. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R5 se selecciona de hidrógeno, fenilo, 2fluorofenilo, 2-clorofenilo, 2-bromofenilo, 3-fluorofenilo, 3-clorofenilo, 3-bromofenilo, 3-trifluorometilfenilo, 3metoxifenilo, 4-fluorofenilo, 4-clorofenilo, 4-bromofenilo, 4-cianofenilo, 4-metilfenilo, 4-trifluorometilfenilo, 4metoxifenilo, 4-trifluorometoxifenilo, 4-dimetilaminofenilo, 4- (metilsulfonil) fenilo, 4-morfolinofenilo, 3, 4-diclorofenilo, 3trifluorometil-4-metilfenilo, 3-trifluorometil-4-clorofenilo, 2-metil-4-bromofenilo, NH-fenilo, -CH2-4-clorofenilo, -CH2-3, 5

difluorofenilo, -CH2-4-metoxifenilo, -CH2-4-bromofenilo, -CH2-3, 4-difluorofenilo, 3-piridinilo, 4-piridinilo, 6-morfolino-3piridinilo, 6- (dimetilamino) -3-piridinilo, ciclobutilo, 3-piperidinilo, 4-piperidinilo, metilo, etilo, isopropilo y terc-butilo.

12. Un compuesto de fórmula I tal como se define en la reivindicación 1 y que tiene la estructura:

13. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 y un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable.

14. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para uso en terapia.

15. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para uso en:

el tratamiento o la prevención del cáncer; o el tratamiento de una enfermedad hiperproliferativa; o el tratamiento o la prevención de una enfermedad renal.