Compuestos heterocíclicos tricíclicos útiles como inhibidores de TNF.

Un compuesto de fórmula (I)

**(Ver fórmula)**

o un estereoisómero,

un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo, en donde:

X es N;

W es:

(i) -(CR3R3)2-5-;

(ii) -(CR3R3)×-Y-(CR3R3)y-; o

(iii) -Y-(CR3R3)2-3-Y-, -CR3R3-Y-(CR3R3)2-Y- o -Y-(CR3R3)2-Y-CR3R3-;

cada Y es independientemente O, NR4 o S(O)p;

x es cero, 1, 2, 3 o 4;

y es cero, 1, 2, 3 o 4, con la condición de que (x+y) sea 1, 2, 3 o 4;

R1 es H, R1a, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6 sustituido con de cero a 6 R1a, alquinilo C2-6 sustituido con de cero a 4 R1a, -(CRgRg)r(carbociclilo de 3-14 miembros sustituido con de cero a 3 R1a), -(CRgRg)r(arilo sustituido con de cero a 3 R1a), -(CRgRg)r(heterociclilo de 5-7 miembros sustituido con de cero a 3 R1a) o -(CRgRg)r(heteroarilo mono o bicíclico sustituido con de cero a 3 R1a);

R2 es H, halo, -CN, -CF3, -OCF3, -NO2, alquilo C1-6 sustituido con de cero a 6 R1a, -(CRgRg)rORe, -(CRgRg)rNRcRc, -(CRgRg)rS(O)pRb, -(CRgRg)r(carbociclilo de 3-14 miembros sustituido con de cero a 3 R1a), -(CRgRg)r(arilo sustituido con de cero a 3 R1a), -(CRgRg)r(heterociclilo de 5-7 miembros sustituido con de cero a 3 R1a) o - (CRgRg)r(heteroarilo monocíclico sustituido con de cero a 3 R1a);

cada R3 es independientemente H, halo, -CN, -OH, -OCF3, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, -(CRgRg)rC(O)Rb, -(CRgRg)rC(O)ORb, -(CRgRg)rC(O)NRcRc, -(CRgRg)rORe, -(CRgRg)rOC(O)Rb, - (CRgRg)rOC(O)NRcRc, -(CRgRg)rOC(O)ORd, -(CRgRg)rNRcRc, -(CRgRg)rNRbC(O)Rd, -(CRgRg)rNRbC(O)ORd, - (CRgRg)rNRbC(O)NRcRc, -(CRgRg)rNRbS(O)pRd, -(CRgRg)rS(O)pRb, -(CRgRg)rS(O)pNRcRc, -(CRgRg)r(carbociclilo de 3-14 miembros sustituido con de cero a 3 R1a), -(CRgRg)r(arilo sustituido con de cero a 3 R1a), - (CRgRg)r(heterociclilo de 5-7 miembros sustituido con de cero a 3 R1a) o -(CRgRg)r(heteroarilo mono o bicíclico sustituido con de cero a 3 R1a); o dos R3 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman C=O, C=NORb, un grupo espirocarbociclilo o un grupo espiroheterociclilo;

cada R4 es independientemente H, alquilo C1-6 sustituido con de cero a 6 R1a, cicloalquilo C3-7 sustituido con de cero a 6 R1a, -C(O)Rb, -C(O)NRcRc, -C(O)ORb, -S(O)2Rb, -S(O)2NRcRc, -S(O)2ORb, -(CRgRg)r(carbociclilo de 3-14 miembros sustituido con de cero a 3 R1a), -(CRgRg)r(arilo sustituido con de cero a 3 R1a), -(CRgRg)r(heterociclilo de 5-7 miembros sustituido con de cero a 3 R1a) o -(CRgRg)r(heteroarilo monocíclico sustituido con de cero a 3 R1a); R5 es -(CRgRg)r(carbociclilo de 3-14 miembros sustituido con de cero a 3 R1a), -(CRgRg)r(arilo sustituido con de cero a 3 R1a), -(CRgRg)r(heterociclilo de 5-10 miembros sustituido con de cero a 3 R1a) o -(CRgRg)r(heteroarilo mono o bicíclico sustituido con de cero a 3 R1a);

R6 es H, alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6;

o R5 y R6 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo espirocarbociclilo de 5 a 6 miembros o un anillo espiroheterociclilo, cada uno sustituido con de cero a 6 R5a;

cada R5a se selecciona independientemente entre H, halo, -CN, -OH, alquilo C1-3, fluoroalquilo C1-3 y alcoxi C1-3; o dos R5a unidos a los átomos de carbono adyacentes del anillo espirocarbocíclico o del anillo espiroheterocíclico, forman un anillo benzo junto con los átomos de carbono a los que están unidos, dicho benzo sustituido con de cero a 4 Rf; o dos R5a unidos al mismo átomo de carbono del anillo espirocarbocíclico o del anillo espiroheterocíclico, forman =O;

R8 es H, halo, -CN, haloalquilo C1-6 o alcoxi C1-3;

cada R1a es independientemente F, Cl, -CN, alquilo C1-6 sustituido con de cero a 6 Ra, cicloalquilo C3-6 sustituido con de cero a 6 Ra, alcoxi C1-6 sustituido con de cero a 6 Ra, haloalcoxi C1-3, heterocicloalquilo sustituido con de cero a 6 Ra, arilo sustituido con de cero a 6 Ra, heteroarilo mono o bicíclico sustituido con de cero a 6 Ra, - OCH2(arilo sustituido con de cero a 6 Ra), -C(O)Rb, -C(O)ORb, -C(O)NRcRc, -OC(O)Rb, -OC(O)NRcRc, - OC(O)ORd, -NRcRc, -NRbC(O)Rd, -NRbC(O)ORd, -NRbS(O)pRd, -NRbC(O)NRcRc, -NRbS(O)pNRcRc, -S(O)pRb, - S(O)pNRcRc o -C(O)NRb(CH2)1-3NRcRc;

cada Ra es independientemente halo, -CN, -OH, -NO2, -NH2, alquilo C1-3, fluoroalquilo C1-3, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, alcoxi C1-3, fluoroalcoxi C1-3, -C(O)OH, -CH2C(O)OH, -C(O)(alquilo C1-3), -C(O)O(alquilo C1-4), - OC(O)(alquilo C1-3), -NH(alquilo C1-3), -N(alquilo C1-3)2, -C(O)NH(alquilo C1-3), -OC(O)NH(alquilo C1-3), - NHC(O)NH(alquilo C1-3), -C(=NH)(NH2), carbociclilo C3-7, arilo, heterociclilo de 5-7 miembros, heteroarilo mono o bicíclico, -O(arilo), -O(bencilo), -O(heterociclilo), -S(alquilo C1-3), -S(arilo), -S(heterociclilo), -S(O)(arilo), - S(O)(heterociclilo), S(O)2(arilo), -S(O)2(heterociclilo), -NHS(O)2(arilo), -NHS(O)2(heterociclilo), -NHS(O)2NH(arilo), -NHS(O)2NH(heterociclilo), -NH(aril)-NH(heterociclilo), -NHC(O)(arilo), -NHC(O)(alquilo C1-3), - NHC(O)(heterociclilo), -OC(O)(arilo), -OC(O)(heterociclilo), -NHC(O)NH(arilo), -NHC(O)NH(heterociclilo), - OC(O)O(alquilo C1-3), -OC(O)O(arilo), -OC(O)O(heterociclilo), -OC(O)NH(arilo), -OC(O)NH(heterociclilo), - NHC(O)O(arilo), -NHC(O)O(heterociclilo), -NHC(O)O(alquilo C1-3), -C(O)NH(arilo), -C(O)NH(heterociclilo), - C(O)O(arilo), -C(O)O(heterociclilo), -N(alquil C1-3)S(O)2(arilo), -N(alquil C1-3)S(O)2(heterociclilo), -N(alquil C1- 3)S(O)2NH(arilo), -N(alquil C1-3)S(O)2NH(heterociclilo), -N(alquil C1-3)(arilo), -N(alquil C1-3)(heterociclilo), -N(alquil C1-3)C(O)(arilo), -N(alquil C1-3)C(O)(heterociclilo), -N(alquil C1-3)C(O)NH(arilo), -(CH2)0-3C(O)NH(heterociclilo), - OC(O)N(alquil C1-3)(arilo), -OC(O)N(alquil C1-3)(heterociclilo), -N(alquil C1-3)C(O)O(arilo), -N(alquil C1- 3)C(O)O(heterociclilo), -C(O)N(alquil C1-3)(arilo), -C(O)N(alquil C1-3)(heterociclilo), -NHS(O)2N(alquil C1-3)(arilo), - NHS(O)2N(alquil C1-3)(heterociclilo), -NHP(O)2N(alquil C1-3)(arilo), -NHC(O)N(alquil C1-3)(arilo), -NHC(O)N(alquil C1-3)(heterociclilo), -N(alquil C1-3)S(O)2N(alquil C1-3)(arilo), -N(alquil C1-3)S(O)2N(alquil C1-3)(heterociclilo), -N(alquil C1-3)C(O)N(alquil C1-3)(arilo), -N(alquil C1-3)C(O)N(alquil C1-3)(heterociclilo) o -Si(alquilo C1-3)3;

cada Rb es independientemente H, alquilo C1-6 sustituido con de cero a 6 Rf, cicloalquilo C3-7 sustituido con de cero a 6 Rf, heterocicloalquilo sustituido con de cero a 6 Rf, arilo sustituido con de cero a 3 Rf o heteroarilo mono o bicíclico sustituido con de cero a 3 Rf;

cada Rc es independientemente H, alquilo C1-6 sustituido con de cero a 6 Rf, cicloalquilo C3-7 sustituido con de cero a 6 Rf, heterocicloalquilo sustituido con de cero a 6 Rf, arilo sustituido con de cero a 3 Rf o heteroarilo mono o bicíclico sustituido con de cero a 3 Rf; o cuando se unen al mismo nitrógeno, dos Rc junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 4-8 miembros opcionalmente sustituido con Rg; cada Rd es independientemente H, alquilo C1-6 sustituido con de cero a 6 Rf, cicloalquilo C3-7 sustituido con de cero a 6 Rf, heterocicloalquilo sustituido con de cero a 6 Rf, arilo sustituido con de cero a 3 Rf o heteroarilo mono o bicíclico sustituido con de cero a 3 Rf;

cada Re es independientemente H, alquilo C1-6 sustituido con de cero a 6 Rf, haloalquilo C1-3, cicloalquilo C3-7 sustituido con de cero a 6 Rf, heterocicloalquilo sustituido con de cero a 6 Rf, arilo sustituido con de cero a 3 Rf o heteroarilo mono o bicíclico sustituido con de cero a 3 Rf;

cada Rf es independientemente H, halo, -OH, -CN, alquilo C1-6 sustituido con de cero a 6 Ra, alcoxi C1-3, cicloalquilo C3-7 sustituido con de cero a 6 Ra, heterocicloalquilo sustituido con de cero a 6 Ra, arilo sustituido con de cero a 3 Ra o heteroarilo mono o bicíclico sustituido con de cero a 3 Ra;

cada Rg es independientemente H, F, -OH, -CN, alquilo C1-3, -CF3 o fenilo; cada p es independientemente cero, 1 o 2; y

cada r es independientemente cero, 1, 2, 3 o 4.