Compuesto de fórmula III:

y sales y solvatos del mismo, en la que:

R6 y R9 se seleccionan independientemente entre H, R, OH, OR, SH, SR, NH2, NHR, NRR', nitro, Me3Sn y halógeno; R y R' se seleccionan independientemente entre grupos alquilo C1-12, heterociclilo C3-20 y arilo C5-20 opcionalmente sustituidos;

R7 se selecciona independientemente entre H, R, OH, OR, SH, SR, NH2, NHR, NRR', nitro, Me3Sn y halógeno; siendo el compuesto un dímero teniendo cada monómero la fórmula (III), en la que los grupos R8 de cada monómero forman juntos un puente dímero que tiene la fórmula -X-R"-X- que une los monómeros, en la que R" es un grupo alquileno C3-12, cuya cadena puede estar interrumpida por uno o más heteroátomos y/o anillos aromáticos,

y cada X se selecciona independientemente entre O, S, o NH;

R10 y R16 forman juntos un doble enlace entre N10 y C11, o

R10 es H y R16 es OH; y

R15 se selecciona entre:

(i) grupos alquilo C2 sustituidos; y

(ii) grupos alquilo C3-7 opcionalmente sustituidos;

cuyos grupos tienen un doble o triple enlace carbono-carbono conjugado al de entre C2 y C3.

Derivados de 11-hidroxi-5h-pirrolo[2, 1-c][1, 4]benzodiazepin-5-ona como intermedios clave para la preparación de pirrolobenzodiazepinas sustituidas en C2

La presente invención se refiere a pirrolobenzodiazepinas (PBD) , y en particular pirrolobenzodiazepinas útiles en la síntesis de compuestos sustituidos en C2.

Antecedentes de la invención

Algunas pirrolobenzodiazepinas (PBD) tienen la capacidad de reconocer y unirse a secuencias específicas de ADN; la secuencia preferida es PuGPu. El primer antibiótico antitumoral de PBD, antramicina, se descubrió en 1965 (Leimgruber, et al., J. Am. Chem. Soc., 87, 5793-5795 (1965) ; Leimgruber, et al., J. Am. Chem. Soc., 87, 5791-5793 (1965) ) . Desde entonces, se han descrito un conjunto de PBD naturales y se han desarrollado aproximadamente 10 rutas sintéticas para una conjunto de análogos (Thurston, et al., Chem. Rev. 1994, 433-465 (1994) ) . Los miembros de la familia incluían abeimicina (Hochlowski, et al., J. Antibiotics, 40, 145-148 (1987) ) , quicamicina (Konishi, et al., J. Antibiotics, 37, 200-206 (1984) ) , DC-81 (patente japonesa 58-180 487; Thurston, et al., Chem. Brit., 26, 767-772 (1990) ; Bose, et al., Tetrahedron, 48, 751-758 (1992) ) , mazetramicina (Kuminoto, et al., J. Antibiotics, 33, 665-667 (1980) ) , neotramicinas A y B (Takeuchi, et al., J. Antibiotics, 29, 93-96 (1976) ) , porotramicina (Tsunakawa, et al., J. Antibiotics, 41, 1366-1373 (1988) ) , protracarcina (Shimizu, et al, J. Antibiotics, 29, 2492-2503 (1982) ; Langley y Thurston, J. Org. Chem., 52, 91-97 (1987) ) , sibanomicina (DC-102) (Hara, et al., J. Antibiotics, 41, 702-704 (1988) ; Itoh, et al., J. Antibiotics, 41, 1281-1284 (1988) ) , sibiromicina (Leber, et al., J. Am. Chem. Soc., 110, 2992-2993 (1988) ) y tomamicina (Arima, et al., J. Antibiotics, 25, 437-444 (1972) ) . Las PBD tienen la estructura general:

Difieren en el número, tipo y posición de sustituyentes, en los anillos aromáticos A y anillos pirrol C, y en el grado de saturación del anillo C. En el anillo B existe una imina (N=C) , una carbinolamina (NH-CH (OH) ) , o un éster metílico de carbinolamina (NH-CH (OMe) ) en la posición N10-C11 que es el centro electrofílico responsable de la alquilación de ADN. Todos los productos naturales conocidos tienen una configuración (S) en la posición C11a quiral que les proporciona un giro hacia la derecha cuando se observaba desde el anillo C hacia el anillo A. Esto les da la forma tridimensional apropiada para la isohelicidad con el surco menor del ADN en forma B, conduciendo a un encaje ajustado en el sitio de unión (Kohn, In Antibiotics III. Springer-Verlag, New York, pp. 3-11 (1975) ; Hurley y Needham-VanDevanter, Acc. Chem. Res., 19, 230-237 (1986) ) . Su capacidad de formar un aducto en el surco menor les permite interferir con el procesamiento del ADN, y por tanto su uso como agentes antitumorales.

Los presentes inventores han descrito previamente, en WO 2004/043963, los compuestos citotóxicos que tiene un grupo arilo en la posición C2, por ejemplo:

La síntesis de estos compuestos se consiguió a través del siguiente intermedio:

cuya síntesis se describió en detalle en WO 00/12508. Este método implica una reducción como etapa de desprotección, que puede conducir a la sobrereducción del compuesto que no es deseable. Además, con ciertos grupos C2, la etapa de reducción no tiene lugar.

También se han descrito los siguientes intermedios pero su síntesis se ha demostrado que es difícil y sólo tiene lugar con un rendimiento bajo.

Chen et al. han descrito la preparación de compuestos de pirrolobenzodiazepina que tienen un grupo alquilo sustituido en la posición C2, por ejemplo:

Chen et al. no describen compuestos de dímeros de pirrolobenzodiazepina (Chen et al. BIOORGANIC MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, 2004, 14, 1547-1549) .

Descripción de la invención

En un primer aspecto, la presente invención comprende un compuesto de fórmula III

y sales y solvatos del mismo, en la que:

R6 y R9 se seleccionan independientemente entre H, R, OH, OR, SH, SR, NH2, NHR, NRR', nitro, Me3Sn y halógeno; R y R' se seleccionan independientemente entre grupos alquilo C1-12, heterociclilo C3-20 y arilo C5-20 opcionalmente sustituidos; R7 se selecciona independientemente entre H, R, OH, OR, SH, SR, NH2, NHR, NRR', nitro, Me3Sn y halógeno; siendo el compuesto un dímero teniendo cada monómero la fórmula (III) , en la que los grupos R8 de cada monómero forman juntos un puente dímero que tiene la fórmula -X-R"-X- que une los monómeros, en la que R" es un grupo alquileno C3-12, cuya cadena puede estar interrumpida por uno o más heteroátomos y/o anillos aromáticos, y cada X se selecciona independientemente entre O, S, o NH; R10 y R16 forman juntos un doble enlace entre N10 y C11, o R10 es H y R16 es OH; y R15 se selecciona entre:

(i) grupos alquilo C2 sustituidos; y

(ii) grupos alquilo C3-7 opcionalmente sustituidos;

cuyos grupos tienen un doble o triple enlace carbono-carbono conjugado al de entre C2 y C3.

En un segundo aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula III

y sales y solvatos del mismo, en la que: R6 y R9 se seleccionan independientemente entre H, R, OH, OR, SH, SR, NH2, NHR, NRR', nitro, Me3Sn y halógeno; R y R' se seleccionan independientemente entre grupos alquilo C1-12, heterociclilo C3-20 y arilo C5-20 opcionalmente sustituidos; siendo el compuesto un dímero teniendo cada monómero la fórmula (III) , en la que los grupos R8 de cada monómero forman juntos un puente dímero que tiene la fórmula -X-R"-X- que une los monómeros, en la que R" es un grupo alquileno C3-12, cuya cadena puede estar interrumpida por uno o más heteroátomos y/o anillos aromáticos, y cada X se selecciona independientemente entre O, S, o NH, y R7 se selecciona entre H, R, OH, OR, SH, SR, NH2, NHR, NRR', nitro, Me3Sn y halógeno; R10 es un grupo protector de nitrógeno de base carbamato; R16 es -O-R11; R11 es un grupo protector de oxígeno o H; y R15 se selecciona entre:

(i) grupos alquilo C2 sustituidos; y (ii) grupos alquilo C3-7 opcionalmente sustituidos; cuyos grupos tienen un doble o triple enlace carbono-carbono conjugado al de entre C2 y C3.

En un tercer aspecto, la presente invención comprende un método de síntesis de un compuesto de fórmula III:

que comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto de fórmula I:

con un compuesto de fórmula z-R15 en una reacción de acoplamiento, en el que: R6 y R9 se seleccionan independientemente entre H, R, OH, OR, SH, SR, NH2, NHR, NRR', nitro, Me3Sn y halógeno; R y R1 se seleccionan independientemente entre grupos alquilo C1-12, heterociclilo C3-20 y arilo C5-20 opcionalmente sustituidos; R7 y R8 se seleccionan independientemente entre H, R, OH, OR, SH, SR, NH2, NHR, NRR', nitro, Me3Sn y halógeno,

o siendo el compuesto un dímero teniendo cada monómero la fórmula (III) , en el que los grupos R7 o grupos R8 de cada monómero forman juntos un puente dímero que tiene la fórmula -X-R"-X- que une los monómeros, en el que R" es un grupo alquileno C3-12, cuya cadena puede estar interrumpida por uno o más heteroátomos y/o anillos aromáticos, y cada X se selecciona independientemente entre O, S, o NH;

o cualquier pareja de grupos adyacentes entre R6 a R9 juntos forman un grupo -O- (CH2) p-O-, en el que p es 1 ó 2; R10 es un grupo protector de nitrógeno de base carbamato; R2 es un grupo saliente lábil; R16 es O-R11, en el que R11 es un grupo protector de oxígeno, o OH, o R10 y R16 juntos forman un doble enlace entre N10 y C11; z-R15 es cualquier reactivo adecuado para la reacción de acoplamiento; y R15 se selecciona entre: (i) grupos alquilo C2 sustituidos; y (ii) grupos alquilo C3-7 opcionalmente sustituidos; cuyos grupos tienen un doble o triple enlace carbono-carbono conjugado al de entre C2 y C3.

En un cuarto aspecto, la presente invención proporciona un compuesto del primer aspecto para utilizar en un método de terapia. La invención también proporciona un compuesto del primer aspecto para utilizar en el tratamiento de una enfermedad proliferativa.

En un aspecto adicional, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que contiene un compuesto según el primer aspecto, y un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable.

Definiciones Grupos protectores de nitrógeno de base carbamato [0013] Los grupos protectores de nitrógeno de base carbamato son conocidos en la técnica y presentan... [Seguir leyendo]

1. Compuesto de fórmula III:

y sales y solvatos del mismo, en la que:

R6 y R9 se seleccionan independientemente entre H, R, OH, OR, SH, SR, NH2, NHR, NRR', nitro, Me3Sn y halógeno; R y R' se seleccionan independientemente entre grupos alquilo C1-12, heterociclilo C3-20 y arilo C5-20 opcionalmente sustituidos; R7 se selecciona independientemente entre H, R, OH, OR, SH, SR, NH2, NHR, NRR', nitro, Me3Sn y halógeno; siendo el compuesto un dímero teniendo cada monómero la fórmula (III) , en la que los grupos R8 de cada monómero forman juntos un puente dímero que tiene la fórmula -X-R"-X- que une los monómeros, en la que R" es un grupo alquileno C3-12, cuya cadena puede estar interrumpida por uno o más heteroátomos y/o anillos aromáticos, y cada X se selecciona independientemente entre O, S, o NH; R10 y R16 forman juntos un doble enlace entre N10 y C11, o R10 es H y R16 es OH; y R15 se selecciona entre:

(i) grupos alquilo C2 sustituidos; y (ii) grupos alquilo C3-7 opcionalmente sustituidos; cuyos grupos tienen un doble o triple enlace carbono-carbono conjugado al de entre C2 y C3.

2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que el dímero tiene la fórmula -O- (CH2) n-O- que une los monómeros, en la que n es de 3 a 12.

3. Compuesto según la reivindicación 2, en el que n es de 3 a 7.

4. Compuesto según la reivindicación 3, en el que n = 3.

5. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R9 es H.

6. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R6 se selecciona entre H, OH, OR, SH, NH2, nitro y halógeno.

7. Compuesto según la reivindicación 6, en el que R6 es H.

8. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R7 se selecciona entre H, OH, OR, SH, NH2, NHR, NRR' y halógeno.

9. Compuesto según la reivindicación 8, en el que R7 es OR.

10. Compuesto según la reivindicación 9, en el que R7 es OMe.

11. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R15 es un grupo alquilo C3-7 opcionalmente sustituido.

12. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que R15 es un grupo alquilo sustituido en C2.

13. Compuesto de fórmula III

y sales y solvatos del mismo, en la que:

R6 y R9 se seleccionan independientemente entre H, R, OH, OR, SH, SR, NH2, NHR, NRR', nitro, Me3Sn y halógeno; R y R' se seleccionan independientemente entre grupos alquilo C1-12, heterociclilo C3-20 y arilo C5-20 opcionalmente sustituidos; siendo el compuesto un dímero teniendo cada monómero la fórmula (III) , en la que los grupos R8 de cada monómero forman juntos un puente dímero que tiene la fórmula -X-R"-X- que une los monómeros, en la que R" es un grupo alquileno C3-12, cuya cadena puede estar interrumpida por uno o más heteroátomos y/o anillos aromáticos, y cada X se selecciona independientemente entre O, S, o NH, y R7 se selecciona entre H, R, OH, OR, SH, SR, NH2, NHR, NRR'', nitro, Me3Sn y halógeno; R10 es un grupo protector de nitrógeno de base carbamato; R16 es -O-R11; R11 es un grupo protector de oxígeno o H; y R15 se selecciona entre:

(i) grupos alquilo C2 sustituidos; y (ii) grupos alquilo C3-7 opcionalmente sustituidos; cuyos grupos tienen un doble o triple enlace carbono-carbono conjugado al de entre C2 y C3.

14. Compuesto según la reivindicación 13, en el que R10 es Troc.

15. Compuesto según la reivindicación 13 ó 14, en el que R11 es un grupo protector de oxígeno de sililo o THP.

16. Método de síntesis de un compuesto de fórmula III:

con un compuesto de fórmula z-R15 en una reacción de acoplamiento, en la que: R6 y R9 se seleccionan independientemente entre H, R, OH, OR, SH, SR, NH2, NHR, NRR', nitro, Me3Sn y halógeno; R y R' se seleccionan independientemente entre grupos alquilo C1-12, heterociclilo C3-20 y arilo C5-20 opcionalmente sustituidos; R7 y R8 se seleccionan independientemente entre H, R, OH, OR, SH, SR, NH2, NHR, NRR', nitro, Me3Sn y halógeno,

o siendo el compuesto un dímero teniendo cada monómero la fórmula (III) , en la que los grupos R7 o grupos R8 de cada monómero forman juntos un puente dímero que tiene la fórmula -X-R"-X- que une los monómeros, en la que R" es un grupo alquileno C3-12, cuya cadena puede estar interrumpida por uno o más heteroátomos y/o anillos aromáticos, y cada X se selecciona independientemente entre O, S, o NH;

o cualquier pareja de grupos adyacentes de R6 a R9 juntos forman un grupo -O- (CH2) p-O-, en la que p es 1 ó 2; R10 es un grupo protector de nitrógeno de base carbamato; R2 es un grupo saliente lábil; R16 es O-R11, en la que R11 es un grupo protector de oxígeno, o OH, o R10 y R16 juntos forman un doble enlace entre N10 y C11; z-R15 es cualquier reactivo adecuado para la reacción de acoplamiento; y R15 se selecciona entre:

(i) grupos alquilo C2 sustituidos; y

(ii) grupos alquilo C3-7 opcionalmente sustitudos;

cuyos grupos tienen un doble o triple enlace carbono-carbono conjugado al de entre C2 y C3.

17. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para utilizar en un método de terapia.

18. Composición farmacéutica que contiene un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, y un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable.

19. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para utilizar en el tratamiento de una enfermedad proliferativa.