PIRROLOBENZODIAZEPINAS.

Un compuesto de fórmula I:

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/GB2006/001456.

Solicitante: SPIROGEN LIMITED.

Nacionalidad solicitante: Reino Unido.

Dirección: 79 GEORGE STREET, RYDE, ISLE OF WIGHT,HAMPSHIRE PO33 2JF.

Inventor/es: GREGSON,STEPHEN J.,UNIVERSITY OF LONDON, CHEN,ZHIZHI,UNIVERSITY OF LONDON, HOWARD,PHILIP WILSON,UNIVERSITY OF LONDON.

Fecha de Publicación: .

Fecha Concesión Europea: 23 de Diciembre de 2009.

Clasificación Internacional de Patentes:

  • C07D519/00 QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › Compuestos heterocíclicos que contienen varios sistemas con varios heterociclos determinantes condensados entre sí o condensados con un sistema carbocíclico común no previstos en los grupos C07D 453/00 ó C07D 455/00.

Clasificación PCT:

  • A61K31/5517 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › condensadas con ciclos de cinco eslabones teniendo el nitrógeno como heteroátomo de un ciclo, p. ej. imidazobenzodiazepinas, triazolam.
  • A61P35/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.Agentes antineoplásicos.
  • C07D519/00 C07D […] › Compuestos heterocíclicos que contienen varios sistemas con varios heterociclos determinantes condensados entre sí o condensados con un sistema carbocíclico común no previstos en los grupos C07D 453/00 ó C07D 455/00.
PIRROLOBENZODIAZEPINAS.

Fragmento de la descripción:

Pirrolobenzodiazepinas.

La presente invención se refiere a pirrolobenzodiazepinas (PBD) y, en particular, a dímeros de pirrolobenzodiazepinas que llevan sustituciones arilo en C2.

Antecedentes de la invención

Algunas pirrolobenzodiazepinas (PBD) tienen la capacidad de reconocer y unirse a secuencias específicas de ADN; la secuencia preferida es PuGPu. El primer antibiótico antitumoral de PBD, la antramicina, fue descubierto en 1965 (Leimgruber y col., J. Am. Chem. Soc., 87, 5793-5795 (1965); Leimgruber y col., J. Am. Chem. Soc., 87, 5791-5793 (1965)). Desde entonces se han notificado varias PBD que se producen naturalmente y se han desarrollado más de 10 rutas de síntesis para una variedad de análogos (Thurston y col., Chem. Rev. 1994, 433-465 (1994)). Los miembros de la familia incluyen abeimicina (Hochlowski y col., J. Antibiotics, 40, 145-148 (1987)), quicamicina (Konishi y col., J. Antibiotics, 37, 200-206 (1984)), DC-81 (patente japonesa 58-180 487; Thurston y col., Chem. Brit., 26, 767-772 (1990); Bose y col., Tetrahedron, 48, 751-758 (1992)), mazetramicina (Kuminoto y col., J. Antibiotics, 33, 665-667 (1980)), neotramicinas A y B (Takeuchi y col., J. Antibiotics, 29, 93-96 (1976)), porotramicina (Tsunakawa y col., J. Antibiotics, 41, 1366-1373 (1988)), protracarcina (Shimizu y col., J. Antibiotics, 29, 2492-2503 (1982); Langley y Thurston, J. Org. Chem., 52, 91-97 (1987)), sibanomicina (DC-102) (Hara y col., J. Antibiotics, 41, 702-704 (1988); Itoh y col., J. Antibiotics, 41, 1281-1284 (1988)), sibiromicina (Leber y col., J. Am. Chem. Soc., 110, 2992-2993 (1988)) y tomamicina (Arima y col., J. Antibiotics, 25, 437-444 (1972)). Las PBD son de la estructura general:


Se diferencian en el número, tipo y posición de los sustituyentes, tanto en los anillos A aromáticos como en los anillos C de pirrolo, y en el grado de saturación del anillo C. En el anillo B hay tanto una imina (N=C), una carbinolamina (NH-CH(OH)) como un éter metílico de carbinolamina (NH-CH(OMe)) en la posición N10-C11 que es el centro electrófilo responsable de la alquilación del ADN. Todos los productos naturales conocidos tienen una configuración (S) en la posición C11a quiral que les proporciona un giro a la derecha cuando se miran desde el anillo C hacia el anillo A. Esto les da la forma tridimensional apropiada para la isohelicidad con el surco menor para el ADN de forma B, conduciendo a un ajuste sin holgura en el sitio de unión (Kohn, en Antibiotics III. Springer-Verlag, New York, páginas 3-11 (1975); Hurley y Needham-VanDevanter, Acc, Chem. Res., 19, 230-237 (1986)). Su capacidad para formar un aducto en el surco menor les permite interferir con el procesamiento de ADN, de ahí su uso como agentes antitumorales.

La solicitud europea EP 1193270 desvela pirrolobenzodiazepinas diméricas que son útiles en el tratamiento de cáncer.

Los presentes inventores han desvelado previamente en el documento WO 2004/043963 compuestos citotóxicos que tienen un grupo arilo en la posición C2, por ejemplo:


Los presentes inventores también han desvelado previamente en la solicitud PCT en tramitación junto con la presente PCT/GB2005/000768 (publicada como el documento WO 2005/085251) compuestos de PBD diméricas que llevan sustituyentes arilo en C2 tales como:


Divulgación de la invención

Los presentes inventores han encontrado algunas discrepancias sobre la solubilidad de compuestos tales como ZC-207 que han resuelto mediante el uso de una forma diferente de estos compuestos.

La presente invención comprende un compuesto con la fórmula 1:


o solvato del mismo, en la que:

quadR2 es un grupo arilo C5-20 opcionalmente sustituido; quadR6 y R9 se seleccionan independientemente de H, R, OH, OR, SH, SR, NH2, NHR, NRR', nitro, Me3Sn y halo; quaden las que R y R' se seleccionan independientemente de alquilo C1-12 opcionalmente sustituido, heterociclilo C3-20 y grupos arilo C5-20; quadR7 se selecciona de H, R, OH, OR, SH, SR, NH2, NHR, NHRR', nitro, Me3Sn y halo; quadR'' es un grupo alquileno C3-12 cuya cadena puede estar interrumpida por uno o más heteroátomos, por ejemplo, O, S, NH, y/o anillos aromáticos, por ejemplo, benceno o piridina; quadX se selecciona de O, S o NH; quadz es 2 ó 3; quadM es un catión monovalente farmacéuticamente aceptable; quadR2', R6', R7', R9', X' y M' se seleccionan de los mismos grupos que R2, R6, R7, R9, X y M respectivamente, o M y M' pueden representar juntos un catión divalente farmacéuticamente aceptable.

Las pirrolobenzodiazepinas que tienen un enlace imina son conocidas por convertirse en la forma de di-carbinolamina en agua, y las pirrolobenzodiazepinas aisladas existen frecuentemente como una mezcla de las formas de imina, mono-carbinolamina y di-carbinolamina. Además, si el compuesto se aísla como un sólido con una mezcla de estas tres formas, el equilibrio entre ellas puede cambiar con el tiempo. Aunque esto no presenta un problema para la administración del compuesto, puede proporcionar dificultades en la evaluación precisa de la cantidad de sustancia activa en una cantidad dada de polvo. Los compuestos de la presente invención, al menos hasta cierto grado, vencen esta dificultad, mientras queda actividad y, por tanto, son adecuados para formulación como productos farmacéuticos.

Las pirrolobenzodiazepinas diméricas ofrecen ventajas respecto a las pirrolobenzodiazepinas monoméricas porque poseen la capacidad de reticular ADN en el surco menor que puede conducir a un aumento en la citotoxicidad.

Otros aspectos de la invención se refieren a compuestos útiles en procedimientos de terapia (particularmente en el tratamiento de enfermedades proliferativas), composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos y a su uso en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad proliferativa.

Definiciones

Sustituyentes

La frase "opcionalmente sustituido" como se usa en este documento se refiere a un grupo principal que puede estar sin sustituir o que puede estar sustituido.

A menos que se especifique lo contrario, el término "sustituido" como se usa en este documento se refiere a un grupo principal que lleva uno o más sustituyentes. El término "sustituyente" se usa en este documento en el sentido convencional y se refiere a un resto químico que está covalentemente unido a o, si es apropiado, condensado a un grupo principal. Se conoce bien una amplia variedad de sustituyentes y también son muy conocidos procedimientos para su formación e introducción en una variedad de grupos principales.

Ejemplos de sustituyentes se describen más abajo en más detalle.

Alquilo C1-12: el término "alquilo C1-12" como se usa en este documento se refiere a un resto monovalente obtenido eliminando un átomo de hidrógeno de un átomo de carbono de un compuesto de hidrocarburo que tiene de 1 a 12 átomos de carbono, que puede ser alifático o alicíclico, y que puede estar saturado o insaturado (por ejemplo, parcialmente insaturado, completamente insaturado). Por tanto, el término "alquilo" incluye las subclases alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, etc., tratadas más adelante.

Ejemplos de grupos alquilo saturados incluyen, pero no se limitan a, metilo (C1), etilo (C2), propilo (C3), butilo (C4), pentilo (C5), hexilo (C6) y heptilo (C7).

 


Reivindicaciones:

1. Un compuesto de fórmula I:


o solvato del mismo, en la que:

quadR2 es un grupo arilo C5-20 opcionalmente sustituido; quadR6 y R9 se seleccionan independientemente de H, R, OH, OR, SH, SR, NH2, NHR, NRR', nitro, Me3Sn y halo; quaden las que R y R' se seleccionan independientemente de alquilo C1-12 opcionalmente sustituido, heterociclilo C3-20 y grupos arilo C5-20; quadR7 se selecciona de H, R, OH, OR, SH, SR, NH2, NHR, NHRR', nitro, Me3Sn y halo; quadR'' es un grupo alquileno C3-12 cuya cadena puede estar interrumpida por uno o más heteroátomos y/o anillos aromáticos; quadX se selecciona de O, S o NH; quadz es 2 ó 3; quadM es un catión monovalente farmacéuticamente aceptable; quadR2', R6', R7', R9', X' y M' se seleccionan de los mismos grupos que R2, R6, R7, R9, X y M respectivamente, o M y M' pueden representar juntos un catión divalente farmacéuticamente aceptable.

2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que X es O.

3. Un compuesto según tanto la reivindicación 1 como la reivindicación 2, en el que R'' representa un grupo alquileno C3-12 saturado lineal.

4. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R9 es H.

5. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R6 es H.

6. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R7 se selecciona de H, OH y OR, en la que R se selecciona de alquilo C1-7 opcionalmente sustituido, heterociclilo C3-10 y grupos arilo C5-10.

7. Un compuesto según la reivindicación 6, en el que R7 es OMe o OCH2Ph.

8. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que R2 es un grupo arilo C5-7 opcionalmente sustituido.

9. Un compuesto según la reivindicación 8, en el que R2 es un grupo fenilo opcionalmente sustituido.

10. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que R2 = R2', R6 = R6', R7 = R7', R9 = R9' y X = X'.

11. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que M y M' son cationes monovalentes farmacéuticamente aceptables.

12. Un compuesto según la reivindicación 11, en el que M y M' son Na+.

13. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en el que z es 3.

14. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 para uso en un procedimiento de terapia.

15. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, y un excipiente farmacéutico.

16. El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad proliferativa.

17. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 para uso en el tratamiento de enfermedades proliferativas.


 

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