DENDRIMEROS COMO VEHICULOS NO VIRALES PARA TERAPIA GENICA.

Dendrímeros como vehículos no virales para terapia génica.

La presente invención se refiere a nuevos compuestos de fórmula general (I),

(II) y (III) para su uso en terapia génica como vehículos no virales y su uso para la elaboración de un medicamento. Además se describe el procedimiento de síntesis de dichos compuestos de fórmula general (I), (II) y (III).

Tipo: Patente de Invención. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: P201030325.

Solicitante: UNIVERSIDAD DE CASTILLA-LA MANCHA.

Nacionalidad solicitante: España.

Inventor/es: CEÑA CALLEJO,VALENTÍN, SÁNCHEZ VERDU,María Del Prado, MERINO GUIJARRO,Sonia, GARCIA MARTINEZ,Joquin Calixto, RODRIGUEZ LOPEZ,Julian, VÁZQUEZ FERNÁNDEZ-PACHECO,Ester, HERRERO CHAMORRO,Maria Antonia, CAMPO RODRIGO,Ana, RUBIO CARRERO,Noelia, PEREZ MARTINEZ,Fco. Carlos, GUERRA NAVARRO,Fco. Javier.

Fecha de Publicación: 16 de Noviembre de 2012.

Clasificación Internacional de Patentes:

A61K31/16 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › Amidas, p. ej. ácidos hidroxámicos.
A61K48/00 A61K […] › Preparaciones medicinales que contienen material genético que se introduce en las células del cuerpo vivo para tratar enfermedades genéticas; Terapia génica.
A61K49/10 A61K […] › A61K 49/00 Preparaciones para examen in vivo. › compuestos orgánicos.
A61P31/12 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › A61P 31/00 Antiinfecciosos, es decir antibióticos, antisépticos, quimioterápicos. › Antivirales.
A61P31/18 A61P 31/00 […] › para el VIH.
A61P35/00 A61P […] › Agentes antineoplásicos.
C07C307/00 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07C COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos macromoleculares C08; producción de compuestos orgánicos por electrolisiso electroforesis C25B 3/00, C25B 7/00). › Amidas de ácidos sulfúricos, es decir, compuestos en los que átomos de oxígeno, unidos por enlaces sencillos, de grupos sulfato han sido sustituidos por átomos de nitrógeno que no forman parte de grupos nitro o nitroso.
C12N15/63 C […] › C12 BIOQUIMICA; CERVEZA; BEBIDAS ALCOHOLICAS; VINO; VINAGRE; MICROBIOLOGIA; ENZIMOLOGIA; TECNICAS DE MUTACION O DE GENETICA. › C12N MICROORGANISMOS O ENZIMAS; COMPOSICIONES QUE LOS CONTIENEN; PROPAGACION, CULTIVO O CONSERVACION DE MICROORGANISMOS; TECNICAS DE MUTACION O DE INGENIERIA GENETICA; MEDIOS DE CULTIVO (medios para ensayos microbiológicos C12Q 1/00). › C12N 15/00 Técnicas de mutación o de ingeniería genética; ADN o ARN relacionado con la ingeniería genética, vectores, p. ej. plásmidos, o su aislamiento, su preparación o su purificación; Utilización de huéspedes para ello (mutantes o microorganismos modificados por ingeniería genética C12N 1/00, C12N 5/00, C12N 7/00; nuevas plantas en sí A01H; reproducción de plantas por técnicas de cultivo de tejidos A01H 4/00; nuevas razas animales en sí A01K 67/00; utilización de preparaciones medicinales que contienen material genético que es introducido en células del cuerpo humano para tratar enfermedades genéticas, terapia génica A61K 48/00; péptidos en general C07K). › Introducción de material genético extraño utilizando vectores; Vectores; Utilización de huéspedes para ello; Regulación de la expresión.

PDF original: ES-2370655_A1.pdf

Fragmento de la descripción:

Dendrímeros como vehículos no virales para terapia génica.

La presente invención se refiere a nuevos compuestos de fórmula general (I), (II) y (III) para su uso en terapia génica como vehículos no virales y su uso para la elaboración de un medicamento. Además se describe el procedimiento de síntesis de dichos compuestos de fórmula general (I), (II) y (III).

Estado de la técnica anterior

El uso de vectores no virales en terapia génica es especialmente relevante, ya que la FDA ha suspendido, sine die, los ensayos clínicos usando virus (adenovirus, adenoasociados, etc) debido a que generan reacciones inmunes que han causado la muerte de algunos pacientes que participaban en dichos ensayos. Los vectores víricos poseen varios inconvenientes, tales como, inseguridad en su manejo, toxicidad, provocación de una respuesta inmune que disminuye su efectividad o falta de especificidad celular. Junto a ello, estos sistemas son rápidamente eliminados de la circulación, limitando el proceso de transfección a órganos de primer paso (pulmones, hígado y bazo).

También hay que tener en cuenta que procesos de recombinación pueden originar un virus replicante aunque el peligro es remoto. No obstante, los problemas que plantean los virus como vectores en terapia génica son serios y los ensayos clínicos de terapia génica en, por ejemplo, Estados Unidos, han sido interrumpidos recientemente por la FDA debido a la muerte de varios pacientes por fallo multiorgánico. Este tipo de graves problemas han llevado a la búsqueda y desarrollo de alternativas al uso de los virus como vectores de material génico.

Los vectores no virales poseen una serie de ventajas con respecto a los análogos víricos: a) facilidad en la preparación (incluso a escala multigramo) y modificación, b) mayor flexibilidad con respecto al tamaño del material genético a transfectar, c) son generalmente seguros in vivo y d) no provocan una respuesta inmune específica y por tanto pueden ser administrados repetidamente.

Dentro de los vectores no virales, los dendrímeros representan una de estas alternativas, ya que presentan un tamaño nanométrico, una estructura globular, una baja polidispersidad y una alta densidad funcional en la superficie con un pequeño volumen molecular.

Descripción de la invención

La presente invención se refiere a nuevos compuestos de fórmula general (I), (II) y (III) para su uso en terapia génica como vehículos no virales y su uso para la elaboración de un medicamento o kits de transfección. Además se describe el procedimiento de síntesis de dichos compuestos de fórmula general (I), (II) y (III).

Por lo tanto un primer aspecto de la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula general (I)

o una sal, prodroga o solvato del mismo;

donde:

X se selecciona de entre un grupo alquilo saturado o insaturado (C₂-C₁₂) o cicloalquilo (C₃-C₈), cicloalquenilo, arilo o heteroarilo,

R₁, R₂, R₃, R₄ y R₅ son iguales o diferentes y se seleccionan de entre hidrógeno, alquilo saturado o insaturado (C₂-C₁₂), cicloalquilo (C₃-C₈), cicloalquenilo, arilo o heteroarilo,

Z se selecciona entre cualquier anión cloruro, trifluoroacetato, DNA, RNA, siRNA, miRNA, antagomir, fármaco, anticuerpo, sonda, (radiactiva o no) para el diagnóstico de enfermedades mediante técnicas de imagen (Resonancia Magnética Nuclear, Tomografía por emisión de fotón simple o Tomografía por emisión de positrones) o cualquier combinación de los mismos.

Una realización preferida se refiere a compuesto de fórmula general (II):

o una sal, prodroga o solvato del mismo;

donde:

X se selecciona de entre un grupo alquilo saturado o insaturado (C₂-C₁₂) o cicloalquilo (C₃-C₈) o cicloalquenilo, arilo o heteroarilo,

Según otra realización preferida, se refiere a un compuesto de fórmula general (III):

o una sal, prodroga o solvato del mismo;

donde:

X se selecciona de entre un grupo alquilo saturado o insaturado (C₂-C₁₂) o cicloalquilo (C₃-C₈) o cicloalquenilo, arilo o heteroarilo,

Z se selecciona entre cualquier anión cloruro, trifluoroacetato, DNA, RNA, siRNA, miRNA, antagomir o cualquier combinación de los mismos.

En otra realización preferida, tanto para el compuesto de fórmula general (I), como para el de fórmula general (II) o (III), X se selecciona sin sentido limitativo entre:

Según otra realización preferida, los radicales R₁ a R₅ pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre H, cualquier amina sustituida o no sustituida, aminoácidos básicos como por ejemplo la lisina o la arginina, derivados del colesterol a partir de cloroformiato de colesterilo, ácido fólico, ácido láctico, dexametasona, azúcares como por ejemplo y sin sentido limitativo, la lactosa o la mañosa a partir de su derivado de tosilo, agentes lisosomotrópicos como por ejemplo la cloroquina, heterociclos nitrogenados como la uridina, la piperidina o la piperazina, cadenas hidrofílicas derivadas de poli-etilenglicol, cualquier diacrilato, cualquier aminoácido básico y las siguientes estructuras:

En una realización preferida, dichos compuestos de fórmula general (I), (II) o (III) se selecciona, pero sin limitarse, del grupo que comprende:

El término "alquilo" se refiere, en la presente invención, a cadenas alifáticas, lineales o ramificadas, saturadas o insaturadas, que tienen de 2 a 12 átomos de carbono. Por ejemplo, pero sin limitarse a, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, terc-butilo, sec-butilo, n-pentilo, n-hexilo, n-heptilo etc. Además el término alquilo también se refiere a cadenas alifáticas lineales o ramificadas, saturadas o insaturadas de 2 a 12 átomos de carbono, que pueden estar sustituidas por grupos funcionales como por ejemplo el hidroxilo, carboxilo, carbonilo, amina, amida o que puede contener en su estructura cualquier heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre.

El término "cicloalquilo" se refiere a un radical estable monocíclico o bicíclico de 3 a 8 miembros, que está saturado o parcialmente saturado, y que sólo consiste en átomos de carbono e hidrógeno. Como por ejemplo, pero sin limitarse, ciclobutano, ciclopentano, ciclohexano o cicloheptano. Además el término cicloalquilo también se refiere a un radical estable monocíclico o bicíclico de 3 a 8 miembros, que está saturado... [Seguir leyendo]

Reivindicaciones:

1. Compuesto de fórmula general (I)

o una sal, prodroga o solvato del mismo;

donde:

X se selecciona de entre un grupo alquilo saturado o insaturado (C₂-C₁₂) o cicloalquilo (C₃-C₈), cicloalquenilo, arilo o heteroarilo,

Z se selecciona entre cualquier anión cloruro, trifluoroacetato, DNA, RNA, siRNA, miRNA, antagomir, cualquier fármaco, anticuerpo, sondas para el diagnóstico de enfermedades mediante técnicas de imagen o cualquier combinación de los mismos

2. Compuesto de fórmula general (II) según las reivindicaciones 1

una sal, prodroga o solvato del mismo;

donde:

X se selecciona de entre un grupo alquilo saturado o insaturado (C₂-C₁₂) o cicloalquilo (C₃-C₈) o cicloalquenilo, arilo o heteroarilo,

Z se selecciona entre cualquier anión cloruro, trifluoroacetato, DNA, RNA, siRNA, miRNA, antagomir, cualquier fármaco, anticuerpo, sonda, para el diagnóstico de enfermedades mediante técnicas de imagen o cualquier combinación de los mismos

3. Compuesto de fórmula general (III) según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2

o una sal, prodroga o solvato del mismo;

donde:

X se selecciona de entre un grupo alquilo saturado o insaturado (C₂-C₁₂) o cicloalquilo (C₃-C₈) o cicloalquenilo, arilo o heteroarilo,

Z se selecciona entre cualquier anión cloruro, trifluoroacetato, DNA, RNA, siRNA, miRNA, antagomir, cualquier fármaco, anticuerpo, sonda para el diagnóstico de enfermedades mediante técnicas de imagen o cualquier combinación de los mismos

4. Compuesto de fórmula general (I), (II) o (III) según cualquiera de las reivindicación 1 a 3, donde X se seleccionan entre:

5. Compuesto de fórmula (I), (II) o (III) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde R₁ a R₅ pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre H, cualquier amina sustituida o no sustituida, aminoácidos básicos, derivados del colesterol, ácido fólico, ácido láctico, dexametasona, azúcares, agentes lisosomotrópicos, heterociclos nitrogenados, cadenas hidrofílicas derivadas de poli-etilenglicol, cualquier diacrilato, cualquier aminoácido básico y las siguientes estructuras:

6. Compuesto de fórmula general (I), (II) o (III) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 seleccionado de la lista que comprende:

7. Composición farmacéutica caracterizada porque comprende un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1, 4 y 5, junto con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.

8. Composición farmacéutica caracterizada porque comprende un compuesto de fórmula (II) según una cualquiera de las reivindicaciones 2, 4 y 5, junto con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.

9. Composición farmacéutica caracterizada porque comprende un compuesto de fórmula (III) según una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 5, junto con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.

10. Composición según una cualquiera de las reivindicaciones 7, 8 o 9 caracterizada porque comprende, además, uno o más principios activos.

11. Procedimiento de síntesis de los compuestos de fórmula general (I) caracterizado porque comprende las siguientes etapas:

12. Procedimiento para la obtención de un compuesto de fórmula general (II), donde se parte del compuesto de fórmula general (I) y se repiten todos los pasos a-d según la reivindicación 11.

13. Procedimiento para la obtención de un compuesto de fórmula general (III), donde se parte del compuesto de fórmula general (II) y se repiten todos los pasos a-d según la reivindicación 11.

14. Procedimiento para la obtención de un compuesto de fórmula general (I), (II) y (III) donde X se selecciona de entre un grupo alquilo saturado o insaturado (C₂-C₁₂) o cicloalquilo (C₃-C₈), cicloalquenilo, arilo o heteroarilo, R₁, R₂, R₃, R₄ y R₅ son iguales o diferentes y se seleccionan de entre hidrógeno, alquilo saturado o insaturado (C₂-C₁₂), cicloalquilo (C₃-C₈), cicloalquenilo, arilo o heteroarilo y Z se selecciona entre cualquier anión cloruro, trifluoroacetato, DNA, RNA, siRNA, miRNA, antagomir cualquier fármaco, anticuerpo, sonda, para el diagnóstico de enfermedades mediante técnicas de imagen o cualquier combinación de los mismos.

15. Uso de un compuesto de fórmula general (I), (II) o (III) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para la elaboración de un medicamento.

16. Uso del compuesto de fórmula (I), (II) o (III) según la reivindicación 15 para la elaboración de un medicamento para la prevención y/o tratamiento de patologías como enfermedades del sistema nervioso, como son las enfermedades neurodegenerativas, accidentes cerebrovasculares y cualquier enfermedad que pueda cursar con la aparición de tumores.

17. Uso del compuesto de fórmula (I), (II) o (III) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para la elaboración de un kit de transfección de siRNA en cultivos primarios de células nerviosas, glia, células tumorales y cualquier tipo de células primarias.

18. Uso del compuesto de fórmula (I), (II) o (III) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 en terapia génica como vector no viral.

19. Uso del compuesto de fórmula (I), (II) o (III) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para la elaboración de sondas y para el diagnóstico de enfermedades mediante técnicas de imagen.

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