Compuestos de heteroarilo bicíclicos que contienen nitrógeno para el tratamiento de enfermedades mediadas por proteína cinasa raf.

Un compuesto de Fórmula 1: **Fórmula**

o un estereoisómero,

tautómero, sOlvato, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que Z es:**Fórmula**

l' es un anillo de átomos de carbono aromático de 5 ó 6 miembros que comprende opcionalmente 1-3

heteroátomos seleccionados de N, O o S, de modo que l y l' tomados conjuntamente forman un anillo

heterocíclico o de heteroarilo de 8, 9 ó 10 miembros condensado; **Fórmula**

es

en el que

cada uno de Al, A2 Y A3es, independientemente, CR6 o N;

R es halo, haloal~uilo, N02, CN, R, NRR, NRR, OR, SR, OR, SR, C (O) R, OC (O) R, COOR, C (O~R8,

OC (O) R8, COOR, C (O) NR7R7, C (S) NR7R7, NR7C (O) R7, NRC (S) R7, NR7C (O) NR R7, NRC (S) NR R7,

NRt (COOR\ OC (O) NR7R7, C (O) NR7R8, C (S) NR7R8 N R7C (O) R8, NR"C (S) R8 NR7C (O) NRR8, NRC (S) NR7R8,

NR (COOR8) OC (O) NRR8, S (O) 2R, S (O) 2NRR, NRS (O) 2NRR7, NRS (O) 2R, S (O) 2R, S (O) 2NR7R8,

NRS (OhNR7R8º NRS (O) 2R8;

es H, halo, haloalquilo, N~, CN, OR7, SR7, NRR7, NRR8, C (O) R7, COOR7, C (O) NRR, C (O) NR7R8,

NRC (O) NRR, NRC (O) NRR, OC (O) NRR8, S (O) 2R, S (O) 2NRR7, S (O) 2NRR8, NRS (O) 2R7, NRS (O) 2R8, alquilo-CHO, alquenilo-C2-l0, alquinilo-C2-l0, cicloalquilo-C3-lo o cicloalquenilo-C4-lo, cada uno de alquilo-Cl -l0, alquenilo-C2-l0, alquinilo-C2-l0, cicloalquilo-C3-l0 y cicloalquenilo-C4-lo comprendiendo opcionalmente 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O o S y opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes de R8 o R9;

cada R6 es, independientemente, H, halo, haloalquiloN~, CN, NRR7, NR7R8, OR7, SR, C (O) R, OC (O~R7,

COOR7 C (O) NR7R7 C (O) NR7R, N R7C (O) R7, NR C (O) R8, NR8C (O) NR7R8, NR7 (COOR\ OC (O) NR R8,

S (O) 2R, S (O) 2NR R, NRS (O) 2NR7R, NRS (O) 2R, NRS (O) 2R7, alquilo-Cl -l0, alquenilo-C2-l0, alquinilo-C2-lo, cicloalquilo-C3-lo o cicloalquenilo C4-l0, cada uno de alquilo-Cl-l0, alquenilo-C2-l0, alquinilo-C2-l0, cicloalquilo-C3_l0 y cicloalquenilo-C4-l0 comprendiendo opcionalmente 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O o S y opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes de R8 o R9;

Res halo, haloalquilo, N02, CN, NRR, OR7, SR, C (O) R7, S (O) 2R7, alquilo-Cl-l0 o cicloalquilo-C3-1O;

R3 es NR10Rll, NR10C (O) Rll, NR1°C (S) Rll, NR1°C (O) NR10Rll, NR10 (COORll), NR10S (O) 2NR10Rll o

es H, alquilo-Cl-10, alquenilo-C2-l0, alquinilo-C2-l0, cicloalquilo-C3-l0 o cicloalquenilo-C4-l0, cada uno de alquilo-Cl_l0, alquenilo-C2-l0, alquinilo-C2-l0, cicloalquilo-C3-l0 y cicloalquenilo-C4-l0 comprendiendo opcionalmente 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O o S y opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes de NR8R9, NR9R9, OR8, SR8, OR9, SR9, C (O) R8, OC (O) R8, COOR8, C (O) R9, OC (O) R9, COOR9, C (O) NR8R9, C (O) NR9R9, NR9C (O) R8, NR9C (O) R9, NR9C (O) NR8R9, NR6C (O) NR9R9, NR9 (COOR8), NR9 (COOR\ OC (O) NR8R9, OC (O) NR9R9, S (O) 2R8, S (O) 2NR8R9, S (O) 2R9, S (O) 2NR9R9, NR9S (O) 2NR8R9, NR9S (O) 2NR9 R6, NR~S (O) 2R8, NR9S (O) 2R9 o R9.

Compuestos de heteroarilo bicíclicos que contienen nitrógeno para el tratamiento de enfermedades mediadas por proteína cinasa raf

Campo de la invención

En general la invención se refiere al campo de los agentes farmacéuticos y, específicamente a compuestos y composiciones farmacéuticas útiles para tratar enfermedades mediadas por proteína cinasa raf, y a segundos usos médicos para tratar enfermedades mediadas por raf.

Antecedentes de la invención

El cáncer es una de las enfermedades más extendidas del género humano y una causa principal de muerte en todo el mundo. En un esfuerzo por encontrar un tratamiento eficaz o una cura para uno o más de los muchos tipos diferentes de cánceres y enfermedades cancerosas, durante el último par de décadas, numerosos grupos han invertido una enorme cantidad de tiempo, esfuerzo y recursos económicos. Sin embargo, hasta la fecha, de los tratamientos y terapias de cáncer disponibles, sólo unos pocos ofrecen un grado considerable de éxito.

El cáncer está provocado en muchos casos por los efectos de las oncoproteínas. Éstas son proteínas que tienen estructuras diferentes en comparación con sus proteínas homólogas en organismos sanos normales. Estas oncoproteínas pueden transformar una célula normal en una célula proliferante, incontrolable, es decir, una célula cancerosa, lo que conduce a la formación y al crecimiento de tumores cancerosos. Las oncoproteínas se forman y se expresan en un organismo como un producto de oncogenes, cuya secuencia de nucleótidos codifica la oncoproteína. Los oncogenes se producen como resultado de una mutación de un gen sano "normal", denominado normalmente "proto-oncogén". Estas mutaciones en proto-oncogenes producir productos proteicos, que alteran los programas normales de proliferación, diferenciación y muerte celular. En una célula cancerosa humana, una ruta de señalización celular en la que se muta un proto-oncogén es la ruta de señalización de MAP cinasas RAS-RAF-MEK-ER. Se ha encontrado que esta ruta media en las respuestas celulares a señales de crecimiento. (Peyssonnaux et al., Biol. Cell, 93:53-62 (2001».

La ruta de señalización celular implica la unión de un sustrato de RAS para activar una enzima Raf cinasa, que a su vez activa la MEK cinasa y así sucesivamente. Hay tres proteínas RAF cinasas de serina/treonina citoplásmicas, que son polipéptidos codificados por la secuencia de nucleótidos de tres genes Raf. Las tres proteínas Raf encontradas en mamíferos son A-Raf, B-Raf y C-Raf (C-raf también se conoce como Raf-1) . (Biol. Cell, 93:53-62 (2001». Una característica en común entre las tres proteínas es que todas comparten regiones altamente conservadas, denominadas CR1, CR2 y CR3. El dominio de CR1 es rico en residuos de cisteína, mientras que la región de CR2 contiene muchos residuos de treonina y serina. El dominio de CR3 contiene la actividad cinasa. Las tres proteínas Raf naturales también muestran diferencias de tamaño. En promedio, las proteínas B-raf son más grandes que las otras dos, teniendo un peso molecular de aproximadamente 90 kDa, mientras que la A-raf y C-raf tienen un peso molecular promedio de aproximadamente 70 kDa. Las tres proteínas RAF funcionan fosforilando MEK-1/2, que a su vez fosforila Erk-1/2, activando de este modo la porción de MAP cinasa MEK-ERK de la ruta de señalización descrita anteriormente. La estructura, actividad y función de los miembros de la familia de cinasas Raf se describen adicionalmente en detalle en Morrison y Cutler, Current Opinion in Cell Biology, 9:174-179 (1997) y en la patente de EE. UU. N.o 5.618.670, 5.156.841 Y 6.566.581.

Se ha encontrado que la proteína B-raf puede fosforilar mejor que las proteínas A-raf y C-raf, las proteínas MEK-1 y MEK-2. Más específicamente, la actividad de fosforilación de B-raf es aproximadamente 500x más fuerte que la de A-raf y aproximadamente 10x más fuerte que la de C-raf. (Mol. Cell Biol., 15 (1997». En consecuencia, B-raf se ha convertido en un objetivo potencial para regular la ruta de señalización RAS-RAF-MEK-ERK-MAP y, a su vez, para regular la proliferación celular programada, la diferenciación celular y la muerte celular.

La cinasa B-raf se activa comúnmente por mutaciones puntuales somáticas en células cancerosas. Por ejemplo, se producen mutaciones con pérdida de sentido somáticas de B-raf aproximadamente en un 66% de los melanomas malignos y a una frecuencia menor en una amplia variedad de cánceres humanos. Se han encontrado mutaciones de B-raf en 28 cánceres primarioslSTC, incluyendo 6 de 9 melanomas primarios, 12 de 15 STC de melanoma, 4 de 33 carcinomas colorrectales, 5 ó 35 neoplasias de ovario, y 1 de 182 sarcomas. Aunque las mutaciones de B-raf se producen en una amplia variedad de cánceres, existe una tendencia hacia la aparición de mutaciones en los tipos de cáncer en los que se sabe que una parte sustancial de los casos albergan mutaciones RAS (por ejemplo, melanomas malignos, cáncer colorrectal, y cánceres ováricos inciertos) . Las proternas B-raf mutadas tienen una actividad cinasa elevada y se transforman en células NIH3T3. Se ha encontrado que todas las mutaciones de B-raf son dentro del dominio cinasa, con una única sustitución (V600E) que supone aproximadamente un 80% de las proteínas B-raf mutadas descubiertas hasta la fecha. Hay que señalar que no se requiere la función de Ras para el cr~cimiento de líneas celulares de cáncer con la mutación V599E. La alta frecuencia de las mutaciones de B-raf en melanomas y la relativa falta de tratamientos eficaces para estadios avanzados de esta enfermedad sugieren que la inhibición de la actividad de B-raf natural y/o de B-raf mutada puede proporcionar nuevas oportunidades terapéuticas para melanomas metastásicos y/o malignos.

Diversos grupos han propuesto diferentes clases de compuestos para modular en general, o inhibir específicamente, la actividad de cinasa Raf, para su uso para tratar trastornos mediados por Raf. Por ejemplo, la publicación PCT, WO 99/32106, describe ureas heterocíclicas sustituidas para la inhibición de cinasa Raf, el documento WO 03/047523 describe procedimientos para tratar cánceres que resultan de la regulación por aumento de la ruta RAF-MEK-ERK usando GleeveC® y compuestos "de tipo GleeveC®", el documento WO 00/42012 describe ureas de difenilo sustituido con delta-carboxiarilo como inhibidores de cinasa Raf, el documento WO 01/38324, describe compuestos de heteroarilo sustituidos para la inhibición de la cinasa B-Raf, la publicación de EE. UU. N.o 2001/006975 describe procedimientos de tratamiento de tumores mediados por cinasa raf usando compuestos de urea sustituidos, y la patente de EE. UU. N.o 6.187.799 describe procedimientos de tratamiento de tumores mediados por cinasa raf usando compuestos de aril urea.

El documento W02005/037285 da a conocer inhibidores de cinasa Raf de una estructura diferente de la presente invención.

Breve descripción de la invención

La presente invención proporciona una nueva clase de compuestos de heteroarilo bicíclicos que contiene nitrógeno útiles para modular proteínas cinasas Raf y, de este modo, útiles para tratar enfermedades y afecciones mediadas por cinasa Raf. En particular, los compuestos son útiles para tratar tumores, melanomas y otras formas de cáncer. Los compuestos proporcionados por la invención, incluyendo estereoisómeros, tautómeros, sol vatos , sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se definen por la Fórmula I general

1 en la que l, l', R1, R2, R3 Y n son como se describe a continuación. En otra realización, la invención proporciona compuestos definidos generalmente por la Fórmula"

D

en la que A1, A2, A3, R1, R2, R3, R4, RS, R6, l Y n son como se describe a continuación.

La invención también proporciona procedimientos para preparar compuestos de Fórmulas 1-", así como intermedios útiles en estos procedimientos.

Los compuestos proporcionados por la invención pueden modular la actividad de cinasa Raf, y más en particular modular la actividad de la cinasa B-raf. Con este fin, la invención proporciona además estos compuestos para su uso en el tratamiento terapéutico, profiláctico, agudo y/o crónico de enfermedades mediadas por cinasa raf, tales como las descritas en el presente documento. Por ejemplo, la invención proporciona el uso y la preparación de un medicamento, que contiene uno o más de los compuestos, útiles para atenuar, aliviar o tratar trastornos a través de la inhibición... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de Fórmula 1:

o un estereoisómero, tautómero, sOlvato, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que

les

R"~

N-N

\

R3

l' es un anillo de átomos de carbono aromático de 5 ó 6 miembros que comprende opcionalmente 1-3

heteroátomos seleccionados de N, O o S, de modo que l y l' tomados conjuntamente forman un anillo

heterocíclico o de heteroarilo de 8, 9 ó 10 miembros condensado;

Rl

es

en el que

cada uno de Al, A2 Y A3es, independientemente, CR6 o N;

4 77778778877 7

Res halo, haloal~uilo, N02, CN, R, NRR, NRR, OR, SR, OR, SR, C (O) R, OC (O) R, COOR, C (O~R8,

OC (O) R8, COOR, C (O) NR7R7, C (S) NR7R7, NR7C (O) R7, NRC (S) R7, NR7C (O) NR R7, NRC (S) NR R7,

NRt (COOR\ OC (O) NR7R7, C (O) NR7R8, C (S) NR7R8 N R7C (O) R8, NR"C (S) R8 NR7C (O) NRR8, NRC (S) NR7R8,

777 7f77778

NR (COOR8) OC (O) NRR8, S (O) 2R, S (O) 2NRR, NRS (O) 2NRR7, NRS (O) 2R, S (O) 2R, S (O) 2NR7R8,

NRS (OhNR7R8º NRS (O) 2R8;

R5 7777

es H, halo, haloalquilo, N~, CN, OR7, SR7, NRR7, NRR8, C (O) R7, COOR7, C (O) NRR, C (O) NR7R8,

NRC (O) NRR, NRC (O) NRR, OC (O) NRR8, S (O) 2R, S (O) 2NRR7, S (O) 2NRR8, NRS (O) 2R7, NRS (O) 2R8, alquilo-CHO, alquenilo-C2-l0, alquinilo-C2-l0, cicloalquilo-C3-lo o cicloalquenilo-C4-lo, cada uno de alquilo-Cl -l0, alquenilo-C2-l0, alquinilo-C2-l0, cicloalquilo-C3-l0 y cicloalquenilo-C4-lo comprendiendo opcionalmente 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O o S y opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes de R8 o R9;

cada R6 es, independientemente, H, halo, haloalquiloN~, CN, NRR7, NR7R8, OR7, SR, C (O) R, OC (O~R7,

8t

COOR7 C (O) NR7R7 C (O) NR7R, N R7C (O) R7, NR C (O) R8, NR8C (O) NR7R8, NR7 (COOR\ OC (O) NR R8,

7 7 878777

S (O) 2R, S (O) 2NR R, NRS (O) 2NR7R, NRS (O) 2R, NRS (O) 2R7, alquilo-Cl -l0, alquenilo-C2-l0, alquinilo-C2-lo, cicloalquilo-C3-lo o cicloalquenilo C4-l0, cada uno de alquilo-Cl-l0, alquenilo-C2-l0, alquinilo-C2-l0, cicloalquilo-C3_l0 y cicloalquenilo-C4-l0 comprendiendo opcionalmente 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O o S y opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes de R8 o R9;

2 777

Res halo, haloalquilo, N02, CN, NRR, OR7, SR, C (O) R7, S (O) 2R7, alquilo-Cl-l0 o cicloalquilo-C3-1O;

R3 es NR10Rll, NR10C (O) Rll, NR1°C (S) Rll, NR1°C (O) NR10Rll, NR10 (COORll) , NR10S (O) 2NR10Rll o

10ll

NRS (O) 2R;

R7

es H, alquilo-Cl-10, alquenilo-C2-l0, alquinilo-C2-l0, cicloalquilo-C3-l0 o cicloalquenilo-C4-l0, cada uno de alquilo-Cl_l0, alquenilo-C2-l0, alquinilo-C2-l0, cicloalquilo-C3-l0 y cicloalquenilo-C4-l0 comprendiendo opcionalmente 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O o S y opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes de NR8R9, NR9R9, OR8, SR8, OR9, SR9, C (O) R8, OC (O) R8, COOR8, C (O) R9, OC (O) R9, COOR9, C (O) NR8R9, C (O) NR9R9, NR9C (O) R8, NR9C (O) R9, NR9C (O) NR8R9, NR6C (O) NR9R9, NR9 (COOR8) , NR9 (COOR\ OC (O) NR8R9, OC (O) NR9R9, S (O) 2R8, S (O) 2NR8R9, S (O) 2R9, S (O) 2NR9R9, NR9S (O) 2NR8R9, NR9S (O) 2NR9 R6, NR~S (O) 2R8, NR9S (O) 2R9 o R9;

Res un sistema de anillo monocíclico de 5-8 miembros, bicíclíco de 6-12 miembros o tricíclico d.

7. 14 miembros parcial o totalmente saturado o insaturado, dicho sistema de anillo formado de átomos de carbono incluyendo opcionalmente 1-3 heteroátomos si es monocíclíco, 1-6 heteroátomos si es bicíclíco o 1-9 heteroátomos si es tricíclíco, dichos heteroátomos seleccionados de O, N o S, y en el que cada anillo de dicho sistema de anillo está opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de R9, oxo, NR9R9, OR9, SR9, C (O) R9 o un anillo de átomos de carbono de 5-6 miembros parcial o totalmente saturado o insaturado, incluyendo opcionalmente 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N o S, y opcionalmente sustituido independientemente con 1-3 sustituyentes de R9;

de forma alternativa, R7 y R8 tomados conjuntamente forman un anillo de átomos de carbono de 5-6 miembros saturado o parcialmente o totalmente insaturado incluyendo opcionalmente 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N o S, y el anillo opcionalmente sustituido independientemente con 1-3 sustituyentes de R9;

R9

es H, halo, haloalquilo, CN, OH, N02, NH2, acetilo, alquilo-Cl-lo, alquenilo-C2-l0, alquinilo-C2_l0, cicloalquilo-C3-l0, cicloalquenilo-C4-l0, alquilamino-Cl-l0, dialquilamino-Cl-lo, alcoxilo-Cl-l0, tioalcoxilo-Cl-l0 o un sistema de anillo monocíclíco de 5-8 miembros, bicíclíco de 6-12 miembros o tricíclíco de 7-14 miembros saturado

o parcial o totalmente insaturado, dicho sistema de anillo formado de átomos de carbono incluyendo opcionalmente 1-3 heteroátomos si es monocíclico, 1-6 heteroátomos si es bicíclico o 1-9 heteroátomos si es tricíclico, dichos heteroátomos seleccionados de O, N o S, en el que cada uno de alquilo-Cl-10, alquenilo-C2-10, alquinilo-C2-10, cicloalquilo-C3-1O, cicloalquenilo-C4-10, alquilamino-Cl-l0, dialquilamino-Cl-l0, alcoxilo-C1-l0, tioalcoxilo-C1-l0 y anillo de dicho sistema de anillo está opcionalmente sustituido independientemente con 1-3 sustituyentes de halo, haloalquilo, CN, N02, NH2, OH" oxo, metilo, metoxilo, etilo, etoxilo, propilo, propoxilo, isopropilo, ciclopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, metilamina, dimetilamina, etilamina, dietilamina, propilamina, isopropilamina, dipropilamina, diisopropilamina, bencilo o fenilo;

Res H, alquilo-C1-10, alquenilo-C2-10, alquinilo-C2-10, cicloalquilo-C3-10 o cicloalquenilo-C4-10, cada uno de alquilo-CHO, alquenilo-C2-10, alquinilo-C2-10, cicloalquilo-C3-10 y cicloalquenilo C4-10 comprendiendo opcionalmente 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O o S y oDcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes de R11, R12

1112SR11 1212 12

o R16, NRR, NR12R12, ORll, OR, SR'2, C (O) Rll, OC (O) Rll, COOR11 C (0) R12, 0C (0) R, COOR, C (Q) NR11R12, NR12C (0) Rll, C (0) NR12R12, NR12CfO) R1l!, NR12C (0) NRllR12 NR12C (0) NR12R12, NR12 (COOR1\ NR1 (COOR12) 0C (0) NR11R12, 0C (0) NR12R'2, S (Q) 2R11, S (0) 2R12, S (0) 2NR11R12, SfO) 2NR12R1, NR12S (0) 2NR{1R12, NR1S (0) 2NR12R12, NR12S (0) 2Rll, NR1S (0) 2R12, NR12S (0) 2R11 o NR12S (0) 2R12;

R11

es un sistema de anillo monocíclico de 5-8 miembros, bicíclico de 6-12 miembros o tricíclico de 7-14 miembros parcial o totalmente saturado o in saturado, dicho sistema de anillo formado de átomos de carbono incluyendo opcionalmente 1-3 heteroátomos si es monocíclico, 1-6 heteroátomos si es bicíclico, o 1-9 heteroátomos si es tricíclico, dichos heteroátomos seleccionados de O, N o S, y en el que cada anillo de dicho

121314 16

sistema de anillo está opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de R, R, Ro R;

11

de forma alternativa, Ry Rtomados conjuntamente forman un anillo de átomos de carbono de 5-6 miembros parcialmente o totalmente saturado o insaturado incluyendo opcionalmente 1-3 heteroátomos seleccionados de

121314 16

O, N o S, y el anillo opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de R, R, Ro R;

Res H, alquilo-C1-l0, alquenilo-C2-10, alquinilo-C2-10, cidoalquilo-C3-lO, cicloalquenilo-C4-10, alquilamino-Cl-lO, dialquilamino-Cl-l0, alcoxilo-CHO o tioalquilo-C!-10, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido

1 1415 16

independientemente con 1-5 sustituyentes de R, R, Ro R;

R13 14

es NRR15, NR15R15 OR14; SR14, OR15; SR15 C (0) R14, 0C (0) R14, COOR14, C (0) R15 0C (0) R15, COOR15, C (0) NR14R15, CfO) NR15R15, NR14C (0) R14, NR15C (0) R14, NR14CfO) R15, NR15CfQ) R15, NRléC (0) NR14R15, NR1{;C (0) NR15Rl~, NR15 (COOR142' NR15 (COOR15) , 0C (0) NR14R'5, 0C (0) NR1~Rf5, S (0) 2R14, S (0) 2R15, S (0) 2NRf4R15, S (0) 2NR15R15, NR1 S (0) 2NR14R15, NR15S (0) 2NR15R15, NR14S (0) 2R14 o NR15S (0) 2R15;

Res un sistema de anillo monocíclico de 5-8 miembros, bicíclico de 6-12 miembros o tricíclico de 7-14 miembros saturado o parcial o totalmente insaturado o de 5-8 miembros parcial o totalmente saturado o insaturado, dicho sistema de anillo formado de átomos de carbono incluyendo opcionalmente 1-3 heteroátomos si es monocíclico, 1-6 heteroátomos si es bicíclico, o 1-9 heteroátomos si es tricíclico, dichos heteroátomos seleccionados de O, N o S, y en el que cada anillo de dicho sistema de anillo está opcionalmente sustituido

16

independientemente con 1-5 sustituyentes de Ro R;

Res H o alquilo-C1-10, alquenilo-~-10, alquinilo-C2-10, cicloalquilo-C3-10, cicloalquenilo-C4-10, alquilamino-C1-10, dialquilamino-CHo, alcoxilo-CHO o tioalcoxilo-C1-10, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de R 16;

R16

es H, halo, haloalquilo, CN, OH, N02, NH2, OH, metilo, metoxilo, etilo, etoxilo, propilo, propoxilo, isopropilo, ciclopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, metilamino, dimetilamino, etilamino, dietilamino, isopropilamino, oxo, acetilo, bencilo, fenilo, ciclopropilo, ciclobutilo o un sistema de anillo monocíclico de 5-8 miembros o bicíclico de 6-12 miembros parcial o totalmente saturado o in saturado, dicho sistema de anillo formado de átomos de carbono incluyendo opcionalmente 1-3 heteroátomos si es monocíclico o 1-6 heteroátomos si es bicíclico, dichos heteroátomos seleccionados de O, N o S, y opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de halo, haloalquilo, CN, N02, NH2, OH, metilo, metoxilo, etilo, etoxilo, propilo, propoxilo, isopropilo, ciclopropilo, butilo, isobutilo, terc -butilo, metilamino, dimetilamino, etilamino, dietilamino, isopropilamino, bencilo o fenilo;

RH

es H, halo, haloalquilo, CN, OH, N02, NH2, acetilo, metilo, metoxilo, etilo, etoxilo, propilo, propoxilo, isopropilo, ciclopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, metilamina, dimetilamina, etilamina, dietilamina, propilamina, isopropilamina, dipropilamina, diisopropilamina, butilamina, bencilo o fenilo; y

n es O, 1, 2 Ó 3.

en el que alquenilo es un radical lineal o ramificado que tiene al menos un doble enlace carbono-carbono en un resto que tiene entre dos y diez átomos de carbono,

en el que alquinilo es un radical lineal o ramificado que tiene al menos un triple enlace carbono-carbono y que tiene de dos a diez átomos de carbono,

en el que arilo es un resto aromático carbocíclico que contiene uno, dos o tres anillos en el que dichos anillos 104

pueden estar unidos conjuntamente de manera condensada, y

en el que cicloalquenilo es un cicloalquilo parcial o totalmente saturado que contiene uno, dos o tres anillos en una estructura que tiene al menos un doble enlace carbono-carbono en la estructura,

siempre que (1) cuando Z y Z' tomados conjuntamente forman un anillo condensado de

en el que n es O y R3 es NHRll, entonces (a) R1 no es un heteroarilo bicíclico que comprenda 1, 2 ó 3 átomos de nitrógeno y opcionalmente sustituido con alquilo Cl.6, alkoxilo-C1-6 o haloalquilo-C1-6, y (b) R11 no es un bencimidazol, benzotiazol, isoquinolina, quinolina o un anillo de fenilo opcionalmente sustituido.

2. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene una Fórmula 11:

en el que cada uno de Al, A2, A3, R2, R3, R4, R5, R6Y Z es como se define en la reivindicación 1; Y

en el que n es un número entero seleccionado de 1, 2 Y 3.

3. El compuesto de la reivindicación 2, en el que R4 es H, halo, haloalquilo, N02, CN, alquilo-CHO, NR7R7, NR7RB, OR7, SR7, ORB, SRB, C (O) R7º C (O) RB; y cada uno de R5 y R6es, independientemente, H, halo, haloalquilo, N02,

CN, -O-alquilo-Cl.lO, -S-alquilo-Cl-lO, NH2, -NH-alquilo-Cl.lO, -NH-cicloalquilo-C3.7, -C (O) -alquilo-Cl.lO o -S (O) 2-alquilo-Cl.l0.

4. El compuesto de la reivindicación 2, en el que Al es N.

5. El compuesto de la reivindicación 2, en el que Al es N y uno de A2y A3 es N.

6. El compuesto de la reivindicación 2, en el que Z es

7. El compuesto de la reivindicación 1, en el que Ra es NR10R1\ NR1°C (O) R11, NR10C (S) R11, NR10C (O) NR10R11, NR10 (COOR11) , NR10S (O) 2NR10R11 o NR10S (O) 2R11;

R10 es H o alquilo-C1-6; y

R11 es fenilo, naftilo, piridilo, pirimidinilo, triazinilo, piridazinilo, tiofenilo, furilo, tetrahidrofurilo, pirrolilo, pirazolilo,

quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, isoquinazolinilo, ftalazinilo, tieno-pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzoxadiazolilo, indolilo, azaindolilo, isoindolilo, indazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, bencimidazolilo, pirrolidinilo, pirazolinilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, ciclopropilo, ciclobutilo, azetidinilo, ciclopentilo y ciclohexilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de R12, R1a, R14 o R16

8. El compuesto de la reivindicación 2, en el que cada R2 independientemente, es halo, haloalquilo, N02, CN, NR4 7R7, NR7R8, OR7, SR7, C (O) R7, alquilo-CHO, alquenilo-C2.10, alquinilo-C2.10 o cicloalquilo-Ca.1º y n es O, 1 ó 2; y Rindependientemente, es H, NÜ2, alquilo-CHO, NR7 R7, NR7 R8, OR7, SR7, OR8, SR8, C (O) R7 o C (O) R8.

9. El compuesto de la reivindicación 8, en el que

R6

es, independientemente, H, halo, haloalquilo, N02, CN, -O-alquilo-CHO, NH2, -NH-alquilo-CHO .

15. NH-cicloalquilo-Ca.7; Z es

N-metil-6- ( 6-metil-1- ( (4- (trifluorometil) -2-piridinil) amino ) -5-isoquinolini 1) -2-quinazolinami na; N-metil-6- ( 6-metil-1- ( (4- (metiloxi) -3- (trifluorometil) fenil) amino ) -5-isoquinolinil) -2-quinazoli namina; 6- ( 1- ( (5-ciclopropil-1 , 3, 4-tiadiazol-2-il) amino ) -6-metil-5-isoquinolini 1) -N-metil-2 -qu inazolinamina; 6- (1- (1 H-indazol-5-ilamino) -6-metil-5-isoquinolinil) -N-metil-2-quinazolinamina;

6- ( 1- (2 , 3-dihidro-1 H-inden-5-ilamino ) -6-metil-5-isoquinolini 1) -N-metil-2-quinazolinamina; N-metil-6- ( 6-metil-1- ( (2-meti 1-1 , 3-benzotiazol-5-il) amino ) -5-isoqui nolinil) -2-quinazolinamina; 6- (1- ( (4-fluoro-3- ( (1-metiletil) oxi) fenil) amino) -6-metil-5-isoquinolinil) -N-metil-2-quinazolinamina; N-meti1-6- (6-metil-1- ( (5- (trifluorometil) -3-pi ridinil) amino ) -5-isoquinolini 1) -2-quinazolinamina; 6- ( 4- (2, 3-dihidro-1 H-inden-5-ilamino ) -7 -metilquinazolin-S-il) -N-meti Iqu inazolin-2-amina;

1 O N2, 7' -dimetil-N4, - (3- ( (trifluorometil) oxi) fenil) -6 , S'-biquinazolin-2, 4' -diamina; N2, 7' -dimetil-N4, - (3- (trifluorometil) feni1) -6, S'-biqu inazolin-2, 4' -diam ina; N2, 7' -dimetil-N4, - (4- (metiloxi) -3- (trifluorometil) fenil) -6, S' -biquinazolin-2, 4' -diamina; N4'- (3- (1 , 1-dimetiletil) -1-metil-1 H-pirazol-5-il) -N2, 7'-dimetil-6, S'-biquinazolin-2, 4'-diamina; N4, - (1-acetil-3, 3-dimeti 1-2, 3-dih idro-1 H-indol-6-il) -N2, 7' -dimetil-6, S' -biqui nazolin-2, 4' -diamina;

N4, - (4-cloro-3- (trifluorometil) fen il) -N2, 7' -di metil-6, S' -biquinazolin-2, 4' -diamina; N2, 7' -di metil-N4, - (5- (trifluorometil) -3-pi ridinil) -6, S' -biquinazolin-2, 4' -diamina; N4'_ (4_ ( 1, 1-dimetiletil) ciclohexil) -N2, 7'-dimetil-6, S'-biquinazolin-2, 4'-diamina; N2, 7' -di metil-N4, - (2-meti-1 , 3-benzotiazol-5-i) -6, ' -biquinazolin-2, 4' -diamina 6- ( 1 , 6-dimeti 1-3- ( (3- (trifluorometil) fen il) amino ) -1 H -indazol-7 -il) -N-metil-2-quinazolinamina;

6- ( 1 , 6-dimetil-3- ( (4- (metiloxi) -3- (trifluorometil) fenil) amino ) -1 H -indazol-7 -il) -N-metil-2-quinazoli namina; 6- ( 1 , 6-dimeti 1-3- ( (3- ( (trifluorometil) oxi) fenil) amino ) -1 H-indazol-7 -il) -N-metil-2-quinazolinamina; N-metil-6- (6-metil-3- ( (3- ( (1-metiletil) oxi) fenil) amino) -1 H-indazol-7 -il) -2-quinazolinamina; 6- ( 1- ( (3, 3-dimeti 1-2, 3-dihidro-1 H-indol-6-i I) amino ) -6-metil-5-isoquinolinil) -N-meti 1-2-qui nazolinamina; N4'- (3, 3-dimetil-2, 3-dihidro-1 H-indol-6-il) -N2, 7'-dimetil-6, S'-biquinazolin-2, 4'-diamina; o

6- (2, 7-dimetil-4- (3- (trifluorometoxi) fenilamino) quinazolin-S-il) -N-metilquinazolin-2-amina.

11. Un medicamento que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-10.

12. Un medicamento que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2, 9 Y 10.

13. Uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-10 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de melanoma, tumor sólido, cáncer ovárico, cáncer pancreático, cáncer de pulmón, cáncer de colon o cáncer de tiroides en un sujeto.

14. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-10 para su uso en el tratamiento de mela noma, tumor sólido, cáncer ovárico, cáncer pancreático, cáncer de pulmón, cáncer de colon o cáncer de tiroides en un sujeto.