Un compuesto de fórmula (I) **Fórmula**

los N-óxidos, las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables y las formas estereoquímicamenteisoméricas de la misma,

donde

es hidrógeno, alquilo C1-4, halo o polihaloalquiloC1-4;

es hidrógeno, alquilo C1-4, halo o polihaloalquilo C1-4;

R3 es hidrógeno o alquilo C1-4;

es hidrógeno, alquilo C1-4 o halo;

n es el número entero 1;

X1 es carbono y X2 es carbono; o X1 es nitrógeno y X2 es carbono;

X1 es carbono y X2 es nitrógeno;

X3 es carbono o nitrógeno;

Y representa O, o NR6 donde R6 es hidrógeno o alquilo C1-4;

R5 representa un radical de fórmula

donde:

m es un número entero entre 0, 1 o 2;

Z es O o NH;

R7 es hidrógeno; alquilo C1-6; alquilo C1-6 sustituido con hidroxi, amino, mono o di(alquilo C1-4)amino,alquiloxicarbonilo C1-4 , aminocarbonilo, arilo o heteroarilo; alquilo C1-4-O-alquilo C1-4; alquilo C1-4-S-alquilo C1-4o arilo;

R8 es hidrógeno o alquilo C1-6;

Bifenilcarboxamidas sustituidas con n-aril piperidina como inhibidores de la apolipoproteína B

La presente invención se refiere a compuestos bifenilcarboxamida sustituidos con N-arilpiperidina que tienen una actividad inhibidora de apolipoproteínas B y una actividad concomitante de reducción del nivel de lípidos. La invención además se refiere a procedimientos para preparar estos compuestos, composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos así como el uso de dichos compuestos como medicamento para el tratamiento de hiperlipidemias, obesidad y diabetes de tipo II.

La obesidad es la causa de gran número de problemas de salud graves como el desarrollo durante la edad adulta de diabetes y cardiopatías. Además, la pérdida de peso se está convirtiendo en una obsesión entre una proporción creciente de la población humana.

Ahora se reconoce ampliamente la relación causal entre la hipercolesterolemia, especialmente que aquella asociada con el aumento de las concentraciones plasmáticas de las lipoproteínas de baja densidad (denominadas a partir de ahora en este documento LDL) y las lipoproteínas de muy baja densidad (denominadas a partir de ahora en este documento VLDL) , y la aterosclerosis prematura y/o las cardiopatías. Sin embargo, actualmente se dispone de un número limitado de fármacos para el tratamiento de las hiperlipidemias.

Entre los fármacos utilizados principalmente para el tratamiento de la hiperlipidemia se incluyen resinas secuestradoras de ácidos biliares como colestiramina y colestipol, derivados de ácido fíbrico como bezafibrato, clorfibrato, fenofibrato, ciprofibrato y gemfibrozil, ácido nicotínico e inhibidores de la síntesis de colesterol como inhibidores de la HMG Coenzima A reductasa. Sigue existiendo la necesidad de nuevos fármacos reductores de lípidos con una mejora de la eficacia y/o que actúen a través de mecanismos distintos a los de los fármacos mencionados anteriormente.

Las lipoproteínas plasmáticas son complejos hidrosolubles de alto peso molecular formados por lípidos (colesterol, triglicéridos, fosfolípidos, etc.) y apolipoproteínas. Se han definido cinco clases principales de lipoproteínas según su 30 densidad (determinada por ultracentrifugación) que difieren en la proporción de lípidos y el tipo de apolipoproteínas, que tienen todas su origen en el hígado y/o en el intestino. Incluyen LDL, VLDL, lipoproteínas de densidad intermedia (denominada a partir de ahora en este documento IDL) , lipoproteínas de alta densidad (denominadas a partir de ahora en este documento HDL) y quilomicrones. Se han identificado diez apolipoproteínas plasmáticas humanas principales. La VLDL, que es secretada por el hígado y contiene apolipoproteína B (denominados a partir 35 de ahora en este documento Apo-B) , se degrada a LDL que transporta del 60 al 70 % del colesterol sérico total. Apo-B también es el componente proteico principal de la LDL. El aumento del colesterol de LDL en suero, debido a la síntesis excesiva o a una disminución del metabolismo, está causalmente relacionado con la aterosclerosis. Al contrario que las lipoproteínas de alta densidad (denominada a partir de aquí en este documento HDL) , que contienen apolipoproteína A1, tienen un efecto protector y están inversamente correlacionados con el riesgo de una cardiopatía coronaria. La proporción HDL / LDL es, por tanto, un procedimiento conveniente para evaluar el potencial aterogénico del perfil lipídico plasmático del individuo.

Las dos isoformas de la apolipoproteína (apo) B, apo B-48 y apo B-100, son proteínas importantes en el metabolismo humano de lipoproteínas. Apo B-48, denominada así porque parece tener aproximadamente el 48 % 45 del tamaño de la apo B-100 en geles de poliacrilamida con dodecil sulfato sódico, se sintetiza en el intestino de humanos. Apo B-48 es necesario para el ensamblaje de los quilomicrones y, por tanto, tiene un papel obligatorio en la absorción intestinal de las grasas de la dieta. Apo B-100, que se produce en el hígado de humanos, se requiere para la síntesis y secreción de VLDL. LDL, que contiene aproximadamente 2/3 del colesterol en el plasma humano, son productos metabólicos de VLDL. Apo B-100 es prácticamente el único componente proteico de LDL. Las 50 concentraciones elevadas de apo B-100 y colesterol LDL en el plasma son factores de riesgo reconocidos para el desarrollo de la cardiopatía coronaria aterosclerótica.

Un gran número de enfermedades genéticas y adquiridas pueden dar lugar a hiperlipidemia. Pueden clasificarse en estados hiperlipidémicos primarios y secundarios. Las causas más frecuentes de las hiperlipidemias secundarias son 55 diabetes mellitus, consumo de alcohol, drogas, hipotiroidismo, insuficiencia renal crónica, síndrome nefrótico, colestasis y bulimia. Las hiperlipidemias primarias también se clasifican en hipercolesterolemia común, hiperlipidemia combinada familiar, hipercolesterolemia familiar, hiperlipidemias residual, síndrome de quilomicronemia e hipertrigliceridemia familiar.

60 La proteína de transferencia de triglicéridos microsomal (denominada a partir de ahora en este documento MTP) es conocida porque cataliza el transporte de triglicéridos y colesterilésteres preferentemente a fosfolípidos como fosfatidilcolina. D. Sharp y col., Nature (1993) 365: 65 demostraron que el defecto que causa abetalipoproteínemia está en el gen de MTP. Esto indica que es necesaria la MTP para la síntesis de lipoproteínas que contienen Apo B, como VLDL, el precursor de LDL. Por tanto, esto va seguido de que un inhibidor de la MTP podría inhibir la síntesis 65 de VLDL y LDL, reduciendo de este modo los niveles de VLDL, LDL, colesterol y triglicéridos en humanos.

Uno de los objetivos de la presente invención es proporcionar una mejora del tratamiento para pacientes que sufran obesidad o aterosclerosis, especialmente ateroesclerosis coronaria y, más generalmente, de enfermedades que están relacionadas con la aterosclerosis, como cardiopatía isquémica, enfermedad vascular periférica y enfermedad vascular cerebral. Otro objetivo de la presente invención es producir la regresión de la aterosclerosis e inhibir sus consecuencias clínicas, especialmente morbilidad y mortalidad.

Los inhibidores de MTP se han descrito en los documentos WO-00/32582, WO-01/96327, WO-02/81460 y WO-02/20501.

La presente invención se basa en el descubrimiento inesperado de que una clase de nuevos compuestos bifenilcarboxamida sustituidos con N-arilpiperidina actúan como inhibidores de MTP selectivos, es decir, es capaz de bloquear MTP selectivamente a nivel de la pared intestinal en mamíferos y, por tanto, es un candidato prometedor como medicamento, en concreto para el tratamiento de la hiperlipidemia. La presente invención adicionalmente proporciona varios procedimientos para preparar estos compuestos bifenilcarboxamida sustituidos con N

arilpiperidina, así como composiciones farmacéuticos que incluyen estos compuestos. Además, la invención proporciona un determinado número de compuestos novedosos que son compuestos intermedios útiles para la preparación de los compuestos bifenilcarboxamida sustituidos con N-arilpiperidina terapéuticamente activos, así como procedimientos para preparar estos compuestos intermedios. Finalmente, la invención proporciona un procedimiento para el tratamiento de una afección seleccionada entre aterosclerosis, pancreatitis, obesidad, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, hiperlipidemias, diabetes y diabetes de tipo II, que comprende la administración de un compuesto terapéuticamente activo de un compuesto de fórmula (I) a un mamífero.

La presente invención se refiere a una familia de compuestos novedosos de fórmula (I)

R

R

XXR

los N-óxidos, las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables y las isoméricas de la misma, donde:

R1 es hidrógeno, alquilo C1-4, halo o polihaloalquiloC1-4; R2 es hidrógeno, alquilo C1-4, halo o polihaloalquilo C1-4; R3 es hidrógeno o alquilo C1-4;

R4 es hidrógeno, alquilo C1-4 o halo; n es el número entero 1;

121 2

Xes carbono y Xes carbono; o Xes nitrógeno y Xes carbono;

X1 es carbono y X2 es nitrógeno;

X3 es carbono o nitrógeno;

45 Y representa O, o NR6 donde R6 es hidrógeno o alquilo C1-4;

R5 representa un radical de fórmula O

(CH2) C Y R (I) , n

1. Un compuesto de fórmula (I)

R

4 3

O 5

(CH2) C Y R (I) , n

R

XXR

los N-óxidos, las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables y las formas estereoquímicamente isoméricas de la misma, donde R1 es hidrógeno, alquilo C1-4, halo o polihaloalquiloC1-4; R2 es hidrógeno, alquilo C1-4, halo o polihaloalquilo C1-4; R3 es hidrógeno o alquilo C1-4;

R4 es hidrógeno, alquilo C1-4 o halo; n es el número entero 1;

121 2

Xes carbono y Xes carbono; o Xes nitrógeno y Xes carbono;

X1 es carbono y X2 es nitrógeno;

X3 es carbono o nitrógeno; 25 Y representa O, o NR6 donde R6 es hidrógeno o alquilo C1-4;

R5 representa un radical de fórmula ó

donde: m es un número entero entre 0, 1 o 2; 40 ZesOoNH; R7 es hidrógeno; alquilo C1-6; alquilo C1-6 sustituido con hidroxi, amino, mono o di (alquilo C1-4) amino, alquiloxicarbonilo C1-4 , aminocarbonilo, arilo o heteroarilo; alquilo C1-4-O-alquilo C1-4; alquilo C1-4-S-alquilo C1-4

o arilo;

45 R8 es hidrógeno o alquilo C1-6;

R9 es alquilo C1-4;

o cuando Y representa NR6, los radicales R5 y R6 pueden tomarse conjuntamente con el nitrógeno al cual están unidos para formar pirrolidinilo sustituido con alquiloxicarbonilo C1-4 y, opcionalmente, además sustituido con hidroxi; 5 o piperidinilo sustituido con alquiloxicarbonilo C1-4;

arilo es fenilo; fenilo sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente entre alquilo C1-4, alquiloxi C1-4, halo, hidroxi, nitro, ciano, alquiloxicarbonilo C1-4, trifluorometilo o trifluorometoxi o benzo[1, 3]dioxolilo; y heteroarilo es imidazolilo, tiazolilo, indolilo o piridinilo.

2. Un compuesto como se reivindica en la reivindicación 1 donde X1, X2 y X3 son carbono.

1 23

3. Un compuesto según se reivindica en la reivindicación 1 donde Res trifluorometilo; Res hidrógeno; Res 4 123 66

hidrógeno; Res hidrógeno; X, Xy Xson carbono; n es el número entero 1; Y representa NRdonde Res hidrógeno o metilo y R5 es un radical de fórmula (a-1) donde m es el número entero 0.

1 23

4. Un compuesto según se reivindica en la reivindicación 1 donde Res trifluorometilo; Res hidrógeno; Res 4 123 66

hidrógeno; Res hidrógeno; X, Xy Xson carbono; n es el número entero 1; Y representa NRdonde Res hidrógeno o metilo y R5 es un radical de fórmula (a-1) donde m es el número entero 1.

1 23

5. Un compuesto según se reivindica en la reivindicación 1 donde Res trifluorometilo; Res hidrógeno; Res 4 123 66

hidrógeno; Res hidrógeno; X, Xy Xson carbono; n es el número entero 1; Y representa NRdonde Res 25 hidrógeno o metilo y R5 es un radical de fórmula (a-2) donde m es el número entero 1.

1 23

6. Un compuesto según se reivindica en la reivindicación 1 donde Res trifluorometilo; Res hidrógeno; Res 4 123 656

hidrógeno; Res hidrógeno; X, Xy Xson carbono; n es el número entero 1; Y representa NRy Ry Rse toman conjuntamente con el nitrógeno al que están unidos para formar pirrolidinilo sustituido con alquilooxicarbonilo C1-4 y, 30 opcionalmente, sustituido adicionalmente con hidroxi, o piperidinilo sustituido con alquiloxicarbonilo C1-4.

7. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente activa de un compuesto según se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6.

8. Un proceso para preparar una composición farmacéutica según se reivindica en la reivindicación 7 donde una cantidad terapéuticamente activa de un compuesto según se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 se mezcla íntimamente con un vehículo farmacéuticamente aceptable.

9. Un compuesto según se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para su uso como medicamento. 40

10. Un proceso para preparar un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, donde:

a) un producto intermedio de fórmula (II) , donde R3, R4, R5, Y, n, X1, X2 y X3 son como se define en la reivindicación 1, 45

O 5

(CH2) C Y R (II)

n se hace reaccionar con un ácido bifenilcarboxílico o haluro de fórmula (III) , donde R1 y R2 son como se define en la fórmula (I) y Q1 se selecciona entre hidroxi y halo, en al menos un solvente inerte a la reacción y, opcionalmente, en 50 presencia de una base adecuada RO

(III)

Q1

R

b) o los compuestos de fórmula (I) se convierten unos en otros siguiendo reacciones de transformación conocidas en la técnica, o si se desea, un compuesto de fórmula (I) se convierte en una sal de adición de ácido, o por el contrario, una sal de adición de ácido de un compuesto de fórmula (I) se convierte en una forma base libre con álcali; y, si se desea, se preparan formas estereoquímicamente isoméricas de los mismos.