Arilimidazolonas y ariltriazolonas sustituidas como inhibidores de receptores de vasopresina.

Compuesto de fórmula (I) **Fórmula**

en la que

A representa N o C-R4,

en el que

R4 significa hidrógeno o alquilo (C1-C4),

R1 representa alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6) o alquinilo (C2-C6), que pueden estar sustituidos respectivamente deuna a tres veces, de forma igual o distinta, con restos seleccionados de la serie halógeno, ciano, oxo, trifluorometilo,cicloalquilo (C3-C7), fenilo, -OR10, -NR11R12, -C(≥O)-OR13 y -C(≥O)-NR14R15, en los que(i) el cicloalquilo (C3-C7) puede estar sustituido hasta dos veces de forma igual o distinta con alquilo (C1-C4),oxo, hidroxilo, alcoxi (C1-C4) y/o amino,

(ii) el fenilo puede estar sustituido hasta tres veces, de forma igual o distinta, con restos seleccionados de laserie halógeno, ciano, nitro, alquilo (C1-C4), trifluorometilo, hidroxilo, hidroximetilo, alcoxi (C1-C4), trifluorometoxi,alcoxi (C1-C4)-metilo, hidroxicarbonilo, alcoxi (C1-C4)-carbonilo, aminocarbonilo, monoalquil (C1-C4)-aminocarbonilo y dialquil (C1-C4)-aminocarbonilo,

(iii) R10, R11, R12, R13, R14 y R15 significan independientemente entre sí en cada aparición individual hidrógeno,alquilo (C1-C6) o cicloalquilo (C3-C7), en los que

el alquilo (C1-C6) puede estar sustituido a su vez hasta dos veces, de forma igual o distinta, con amino, hidroxilo,alcoxi (C1-C4), hidroxicarbonilo y/o alcoxi (C1-C4)-carbonilo

y

el cicloalquilo (C3-C7) puede estar sustituido a su vez hasta dos veces, de forma igual o distinta, con alquilo (C1-C4), oxo, hidroxilo, alcoxi (C1-C4) y/o amino,

y/o

(iv) R11 y R12, así como R14 y R15, forman respectivamente por parejas, junto con el átomo de nitrógeno al queestán unidos, un heterociclo de 4 a 7 miembros que puede contener un heteroátomo adicional de la serie N, O yS y estar sustituido hasta dos veces, de forma igual o distinta, con alquilo (C1-C4), oxo, hidroxilo, alcoxi (C1-C4)y/o amino,

o

R1 representa cicloalquilo (C3-C7) que puede estar sustituido hasta dos veces, de forma igual o distinta, con alquilo(C1-C4), alcoxi (C1-C4), hidroxilo, amino y/u oxo,

R2 representa fenilo, naftilo, tienilo, benzotienilo, furilo o benzofurilo, que pueden estar sustituidos respectivamentede una a tres veces, de forma igual o distinta, con restos seleccionados de la serie halógeno, ciano, nitro, alquilo (C1-C4), trifluorometilo, hidroxilo, alcoxi (C1-C4), trifluorometoxi y fenilo,

en los que el resto fenilo citado por último puede estar sustituido hasta dos veces, de forma igual o distinta, conrestos seleccionados de la serie halógeno, ciano, nitro, alquilo (C1-C4), trifluorometilo, hidroxilo, alcoxi (C1-C4),trifluorometoxi, hidroxialquilo (C1-C4) y alquil (C1-C4)-tio,

L1 representa un grupo de fórmula -(CR5AR5B)m-, en la que

m significa el número 1, 2 ó 3

y

R5A y R5B significan independientemente entre sí hidrógeno o alquilo (C1-C4)

Arilimidazolonas y ariltriazolonas sustituidas como inhibidores de receptores de vasopresina La presente solicitud se refiere a nuevas 4-arilimidazol-2-onas y 5-aril-1, 2-4-triazolonas sustituidas, a procedimientospara su preparación, a su uso solas o en combinaciones para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades, así como a su uso para la preparación de fármacos para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades, particularmente para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades cardiovasculares.

El contenido de fluidos del cuerpo humano está sujeto a distintos mecanismos de control fisiológico que se dirigen asu conservación constante (homeostasis volumétrica) . A este respecto, tanto el contenido volumétrico del sistemavascular sanguíneo como la osmolaridad del plasma sanguíneo se registran continuamente con los correspondientes sensores (barorreceptores y osmorreceptores) . Las informaciones que proporcionan estossensores a los centros competentes del cerebro regulan el comportamiento de ingestión de líquidos y rigen mediante señales humorales y nerviosas la excreción de fluidos por los riñones. En este sentido, le corresponde unaimportancia crucial a la hormona peptídica vasopresina [Schrier R.W., Abraham, W.T., New Engl. J. Med. 341, 577585 (1999) ].

La vasopresina se produce en neuronas endocrinas especializadas en el núcleo supraóptico y el núcleo paraventricular en la pared del tercer ventrículo (hipotálamo) y desde allí pasa a lo largo de sus neuritas al lóbuloposterior de la hipófisis (neurohipófisis) . Allí se libera la hormona en la corriente sanguínea según el estímulo. Unapérdida de volumen, por ejemplo, a consecuencia de hemorragia aguda, fuerte transpiración, sed o diarrea largas, es un estímulo para la liberación elevada de la hormona. A la inversa, se inhibe la secreción de vasopresinamediante un aumento del volumen intravasal, por ejemplo, a consecuencia de una alimentación de líquido elevada.

La vasopresina desarrolla su efecto principalmente mediante la unión a tres receptores, que se clasifican como receptores V1a, V1b y V2 y pertenecen a la familia de los receptores acoplados a proteína G. Los receptores V1a selocalizan predominantemente en las células de musculatura vascular lisa. Su activación causa una vasoconstricción, mediante la que aumentan la resistencia periférica y la presión sanguínea. Además, son detectables receptores V1atambién en el hígado. Los receptores V1b (también citados como receptores V3) son detectables en el sistemanervioso central. Junto con la hormona liberadora de corticotropina (CRH) , la vasopresina regula mediante elreceptor V1b la secreción basal e inducida por estrés de la hormona adrenocorticotrópica (ACTH) . Los receptores V2se encuentran en el epitelo de túbulos distales y en el epitelio de túbulos colectores renales. Su activación hace aestos epitelios permeables al agua. Este fenómeno se basa en la incorporación de acuaporinas (canales de aguaespeciales) en la membrana luminal de células epiteliales.

La importancia que tiene la vasopresina para la reabsorción de agua de la orina en los riñones resulta clara por elsíndrome de la diabetes insípida, que está causado por una falta de la hormona, por ejemplo, a consecuencia deuna lesión hipofisaria. Los pacientes que padecen este síndrome excretan hasta 20 litros de orina cada 24 horas, amenos que se les sustituya la hormona. Este volumen corresponde a aproximadamente un 10 % de la orina primaria.Debido a su gran importancia para la reabsorción de agua de la orina, la vasopresina se designa también comosinónimo hormona antidiurética (ADH) . En consecuencia, una inhibición farmacológica del efecto de vasopresina/ADH en el receptor V2 conduce a una excreción aumentada de orina. Sin embargo, en contraposicióncon el efecto de otros diuréticos (tiazidas y diuréticos de asa) , los antagonistas del receptor V2 producen unaexcreción aumentada de agua sin aumentar significativamente la excreción de electrolitos. Esto significa que, mediante los fármacos antagonistas de V2, puede restablecerse la homeostasis volumétrica sin afectar a este respecto a la homeostasis electrolítica. Por tanto, los fármacos activos como antagonistas de V2 parecen especialmente adecuados para el tratamiento de todos los estados patológicos que están asociados a una sobrecarga del organismo con agua sin aumentar paralelamente de forma adecuada los electrolitos. Es unaanormalidad electrolítica significativa medible en química clínica la hiponatremia (concentración de sodio < 135 mmol/l) ; representa la anormalidad electrolítica más importante en pacientes hospitalizados con una frecuencia deaproximadamente 5 % o 250.000 casos al año sólo en los EE.UU. A una caída de la concentración plasmática desodio por debajo de 115 mmol/, hay peligro de estados comatosos y muerte.

Correspondientemente a las causas subyacentes, se diferencian las hiponatremias hipovolémica, euvolémica ehipervolémica. Son clínicamente significativas las formas de hipervolemia con formación de edema. Son ejemplostípicos de ellas el síndrome de la secreción inadecuada de ADH/vasopresina (SIAD) (por ejemplo, después detraumatismo craneoencefálico o como paraneoplasia en carcinomas) y la hiponatremia hipervolémica en cirrosis hepática, distintas enfermedades renales e insuficiencia cardiaca [De Luca L. et al., Am. J. Cardiol. 96 (suppl.) , 19L23L (2005) ]. Precisamente los pacientes con insuficiencia cardiaca presentan frecuentemente a pesar de suhiponatremia e hipervolemia relativas elevados niveles de vasopresina, lo que se considera la consecuencia de una regulación neurohumoral generalmente perturbada en la insuficiencia cardiaca [Francis G.S. et al., Circulation 82, 1724-1729 (1990) ].

La regulación neurohumoral alterada se manifiesta esencialmente en un aumento del tono simpático y una activación inadecuada del sistema de renina-angiotensina-aldosterona. Aunque la inhibición de estos componentesmediante bloqueantes de receptores beta por un lado y mediante inhibidores de ACE o bloqueantes de receptor deangiotensina por otro lado es actualmente un componente firme del tratamiento farmacológico de la insuficienciacardiaca, el aumento inadecuado de la secreción de vasopresina en la insuficiencia cardiaca avanzada todavía no essuficientemente tratable hoy en día. Además de en la retención de agua mediada por los receptores V2 y lasconsecuencias hemodinámicas adversas unidas a ella en el sentido de un aumento de la postcarga, lavasoconstricción mediada por V1a influye también negativamente en el vaciado del ventrículo izquierdo, la presiónen los vasos pulmonares y el rendimiento cardiaco. Además, basándose en datos experimentales animales, seatribuye también a la vasopresina un efecto potenciador directo de la hipertrofia en el músculo cardiaco. A diferencia del efecto renal de la expansión volumétrica, que está mediado por la activación de receptores V2, el efecto directosobre el músculo cardiaco se desencadena mediante la activación de receptores V1a.

Por estas razones, parecen adecuadas sustancias que inhiben el efecto de la vasopresina en receptores V2 y/o V1apara el tratamiento de insuficiencia cardiaca. Ante todo, los compuestos con actividad combinada en ambos receptores de vasopresina (V1a y V2) deberían producir efectos deseables tanto renales como hemodinámicos, y por tanto ofrecen un perfil particularmente ideal para el tratamiento de pacientes con insuficiencia cardiaca. La5 puesta a disposición de dichos antagonistas de vasopresina combinados se muestra también conveniente en la medida en que una reducción de volumen mediada sólo por el bloqueo del receptor V2 puede conllevar la excitaciónde los osmorreceptores, y en consecuencia un aumento compensatorio adicional de la liberación de vasopresina. Deesta manera, podrían reforzarse más, a falta de un componente bloqueante simultáneo del receptor V1a, los efectos dañinos de la vasopresina como, por ejemplo, vasoconstricción e hipertrofia de músculo cardiaco [Saghi P. et al., Europ. Heart J. 26, 538-543 (2005) ].

Se da cuenta de la síntesis de determinados derivados de imidazolinonacetamida y su efecto antibacteriano en J.J.Bronson et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 13, 873-875 (2003) . Se describen ácidos imidazolinonalcanoicos con actividad farmacológica en el documento EP 051 829-A. Se dan a conocer en el documento WO 99/54315triazolonas sustituidas con efecto neuroprotector, y se describen en el documento WO 2006/117657 derivados de15 triazolona como agentes antiinflamatorios. Además, se reivindican en los documentos EP 503 548-A1 y EP 587 134-A2 derivados cíclicos de urea y su uso para el... [Seguir leyendo]

1. Compuesto de fórmula (I)

O H

L1

R1

N

L2R3 N

N OA

(I) , R2

en la que A representa N o C-R4, en el que R4 significa hidrógeno o alquilo (C1-C4) , R1 representa alquilo (C1-C6) , alquenilo (C2-C6) o alquinilo (C2-C6) , que pueden estar sustituidos respectivamente deuna a tres veces, de forma igual o distinta, con restos seleccionados de la serie halógeno, ciano, oxo, trifluorometilo, 10 cicloalquilo (C3-C7) , fenilo, -OR10, -NR11R12, -C (=O) -OR13 y -C (=O) -NR14R15, en los que (i) el cicloalquilo (C3-C7) puede estar sustituido hasta dos veces de forma igual o distinta con alquilo (C1-C4) , oxo, hidroxilo, alcoxi (C1-C4) y/o amino, (ii) el fenilo puede estar sustituido hasta tres veces, de forma igual o distinta, con restos seleccionados de la serie halógeno, ciano, nitro, alquilo (C1-C4) , trifluorometilo, hidroxilo, hidroximetilo, alcoxi (C1-C4) , trifluorometoxi, 15 alcoxi (C1-C4) -metilo, hidroxicarbonilo, alcoxi (C1-C4) -carbonilo, aminocarbonilo, monoalquil (C1-C4)

aminocarbonilo y dialquil (C1-C4) -aminocarbonilo, (iii) R10, R11, R12, R13, R14 y R15 significan independientemente entre sí en cada aparición individual hidrógeno, alquilo (C1-C6) o cicloalquilo (C3-C7) , en los que el alquilo (C1-C6) puede estar sustituido a su vez hasta dos veces, de forma igual o distinta, con amino, hidroxilo, 20 alcoxi (C1-C4) , hidroxicarbonilo y/o alcoxi (C1-C4) -carbonilo y el cicloalquilo (C3-C7) puede estar sustituido a su vez hasta dos veces, de forma igual o distinta, con alquilo (C1-C4) , oxo, hidroxilo, alcoxi (C1-C4) y/o amino, y/o 25 (iv) R11 y R12, así como R14 y R15, forman respectivamente por parejas, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un heterociclo de 4 a 7 miembros que puede contener un heteroátomo adicional de la serie N, O y S y estar sustituido hasta dos veces, de forma igual o distinta, con alquilo (C1-C4) , oxo, hidroxilo, alcoxi (C1-C4) y/o amino, o R1 representa cicloalquilo (C3-C7) que puede estar sustituido hasta dos veces, de forma igual o distinta, con alquilo (C1-C4) , alcoxi (C1-C4) , hidroxilo, amino y/u oxo, R2 representa fenilo, naftilo, tienilo, benzotienilo, furilo o benzofurilo, que pueden estar sustituidos respectivamente

de una a tres veces, de forma igual o distinta, con restos seleccionados de la serie halógeno, ciano, nitro, alquilo (C1-C4) , trifluorometilo, hidroxilo, alcoxi (C1-C4) , trifluorometoxi y fenilo, en los que el resto fenilo citado por último puede estar sustituido hasta dos veces, de forma igual o distinta, con restos seleccionados de la serie halógeno, ciano, nitro, alquilo (C1-C4) , trifluorometilo, hidroxilo, alcoxi (C1-C4) , trifluorometoxi, hidroxialquilo (C1-C4) y alquil (C1-C4) -tio, L1 representa un grupo de fórmula _ (CR5AR5B) m_, en la que m significa el número 1, 2 ó 3

y R5A y R5B significan independientemente entre sí hidrógeno o alquilo (C1-C4) o dos restos R5A y R5B unidos al mismo átomo de carbono están unidos entre sí y forman conjuntamente un puente - (CH2) n-, en el que n significa el número 2, 3, 4 ó 5, o en el caso de que m represente el número 2 ó 3, dos restos R5A y/o R5B unidos a átomos de carbono adyacentes (1, 2-o 2, 3-) o no adyacentes (1, 3-) están unidosentre sí y forman conjuntamente un puente - (CH2) p-, en el que p significa el número 1, 2, 3 ó 4, _CR5AR5B

en el que en el caso de que el grupo _ aparezca varias veces, los significados individuales de R5A yR5B pueden ser respectivamente iguales o distintos, o L1 representa un grupo de fórmula L2 representa un grupo de fórmulas *_CR6AR6B _ (CR7AR7B) q_ o*_CR6AR6B _CR7AR7B _O_, en las que * significa el sitio de unión con el átomo de N del agrupamiento amida, q significa el número 0, 1 ó 2, R6A significa hidrógeno o alquilo C1-C4, R6B significa hidrógeno, alquilo (C1-C4) , trifluorometilo, cicloalquilo (C3-C6) o fenilo, que puede estar sustituido hasta dos veces, de forma igual o distinta, con halógeno, alquilo (C1-C4) y/o trifluorometilo, o un resto de fórmulas -C (=O) -OR16 o -C (=O) -NR17R18, en las que R16, R17 y R18 representan independientemente entre sí hidrógeno, alquilo (C1-C4) o cicloalquilo (C3-C6) o 20 R17 y R18, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo de 4 a 6 miembros que puede contener un heteroátomo adicional del grupo de N, O y S y estar sustituido hasta dos veces, de

forma igual o distinta, con alquilo (C1-C4) , hidroxilo y/o alcoxi (C1-C4) , o R6A y R6B están unidos entre sí y forman conjuntamente un puente - (CH2) r-, en el que r significa el número 2, 3, 4 ó 5 y un grupo CH2 del puente puede estar intercambiado por -O-, -S-o >N-R19, en el que R19 representa hidrógeno o alquilo (C1-C4) , R7A significa hidrógeno, flúor, alquilo (C1-C4) o alcoxi (C1-C4) , R7B significa hidrógeno, flúor, alquilo (C1-C4) , hidroxialquilo (C1-C4) o un resto de fórmulas -OR20, -NR21R22, C (=O) -OR23 o -C (=O) -NR24R25, en las que R20, R21, R22, R23, R24 y R25 representan independientemente entre sí hidrógeno, alquilo (C1-C4) ocicloalquilo (C3-C69 o R21 y R22, así como R24 y R25, forman respectivamente por parejas, junto con el átomo de nitrógeno al que

están unidos, un heterociclo de 4 a 6 miembros que puede contener un heteroátomo adicional del grupo de N, O y S y estar sustituido hasta dos veces, de forma igual o distinta, con alquilo (C1-C4) , hidroxilo y/o alcoxi (C1-C4) , o R7A y R7B forman conjuntamente un grupo oxo 40 o R7A y R7B están unidos entre sí y forman conjuntamente un puente - (CH2) s-, en el que s significa el número 2, 3, 4 ó 5

y un grupo CH2 del puente puede estar intercambiado por -O-, -S-o >N-R26, en el que R26 representa hidrógeno o alquilo (C1-C4) , _CR7AR7B

en el que en el caso de que el grupo _ aparezca varias veces, los significados individuales de R7A yR7B pueden ser respectivamente iguales o distintos, 5º L2 representa un grupo de fórmula R6B R7B

CC

*

(CH2) x , en la que * significa el sitio de unión con el átomo de N del agrupamiento amida, 10 x significa el número 1, 2, 3 ó 4, pudiendo estar un grupo CH2 del anillo intercambiado por -O-, -S-o >N-R27, en el que R27 representa hidrógeno o alquilo (C1-C4) , y R6B y R7B tienen respectivamente los significados dados anteriormente, R3 representa fenilo, naftilo o heteroarilo de 5 a 10 miembros con hasta tres heteroátomos de la serie N, O y/o S, que pueden estar sustituidos respectivamente de una a tres veces, de forma igual o distinta, con restos seleccionados dela serie halógeno, ciano, nitro, alquilo (C1-C4) , trifluorometilo, hidroxilo, alcoxi (C1-C4) , trifluorometoxi, alquil (C1-C4) -tio, alquil (C1-C4) -sulfinilo, alquil (C1-C4) -sulfonilo, dialquil (C1-C4) -amino y fenilo, en los que el resto fenilo citado en último lugar puede estar sustituido a su vez hasta dos veces, de forma igual o20 distinta, con halógeno, ciano, nitro, alquilo (C1-C4) , alcoxi (C1-C4) , trifluorometilo y/o trifluorometoxi, o el agrupamiento L2-R3 forma conjuntamente un grupo de fórmulas (R8) u (R8) u (CH2)

*

, * t , R9 (CH2) t

(R8)

uo *

* D

E (R8) u , en las que * significa el sitio de unión con el átomo de N del agrupamiento amida, D significa CH2 u O, E significa NH, N-CH3, O o S, t significa el número 0 ó 1, R8 significa un sustituyente seleccionado de la serie halógeno, ciano, nitro, alquilo (C1-C4) , alcoxi (C1-C4) , trifluorometilo y trifluorometoxi, u significa el número 0, 1 ó 2, en las que en el caso de que el sustituyente R8 aparezca varias veces, sus significados pueden ser iguales o distintos, y R9 significa hidrógeno o alquilo (C1-C4) , así como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.

2. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, en la que A representa N o C-R4, en el que R4 significa hidrógeno o alquilo (C1-C4) , R1 representa alquilo (C1-C6) , que puede estar sustituido con hidroxilo, alcoxi (C1-C6) , cicloalquilo (C3-C7) o fenilo, o representa cicloalquilo (C3-C7) , en los que los restos cicloalquilo citados pueden estar sustituidos a su vez hasta dos veces, de forma igual o distinta, con alquilo (C1-C4) , alcoxi (C1-C4) , hidroxilo, amino y/u oxo y el resto fenilo puede estar sustituido hasta tres veces, de forma igual o distinta, con halógeno, ciano, nitro, alquilo (C1-C4) , alcoxi (C1-C4) , trifluorometilo y/o trifluorometoxi, R2 representa fenilo, naftilo, tienilo, benzotienilo, furilo o benzofurilo, que pueden estar sustituidos respectivamente

hasta tres veces, de forma igual o distinta, con halógeno, ciano, nitro, alquilo (C1-C4) , alcoxi (C1-C4) , trifluorometilo, trifluorometoxi y/o fenilo, en los que el resto fenilo citado en último lugar puede estar sustituido a su vez hasta dos veces, de forma igual o

distinta, con halógeno, ciano, nitro, alquilo (C1-C4) , alcoxi (C1-C4) , trifluorometilo y/o trifluorometoxi, L1 representa un grupo de fórmula _ (CR5AR5B) m_, en la que m significa el número 1, 2 ó 3 y R5A y R5B significan independientemente entre sí hidrógeno o alquilo (C1-C4) o dos restos R5A y R5B unidos al mismo átomo de carbono están unidos entre sí y forman conjuntamente un puente - (CH2) n-, en el que n significa el número 2, 3, 4 ó 5, o en el caso en que m represente el número 2 ó 3, dos restos R5A y/o R5B unidos a átomos de carbono adyacentes (1, 2-o 2, 3-) o no adyacentes (1, 3-) están unidosentre sí y forman conjuntamente un puente - (CH2) p-, en el que p significa el número 1, 2, 3 ó 4, _CR5AR5B

en el que en el caso de que el grupo _ aparezca varias veces, los significados individuales de R5A yR5B pueden ser respectivamente iguales o diferentes, o L1 representa un grupo de fórmula _CR7AR7B

L2 representa un grupo de fórmulas *_CR6AR6B _ (CR7AR7B) q_ o *_CR6AR6B _O_ , en las que * significa el sitio de unión con el átomo de N del agrupamiento amida, q significa el número 0, 1 ó 2, R6A significa hidrógeno o alquilo (C1-C4) , R6B significa hidrógeno, alquilo (C1-C4) , trifluorometilo, cicloalquilo (C3-C6) o fenilo, que puede estar sustituido hasta dos veces, de forma igual o distinta, con halógeno, alquilo (C1-C4) y/o trifluorometilo o R6A y R6B están unidos entre sí y forman conjuntamente un puente - (CH2) r-, en el que r significa el número 2, 3, 4, ó 5, y R7A y R7B significan independientemente entre sí hidrógeno o alquilo (C1-C4) , _CR7AR7B

en el que en el caso de que el grupo _ aparezca varias veces, los significados individuales de R7A y10 R7B pueden ser respectivamente iguales o distintos, R3 representa fenilo, naftilo o heteroarilo de 5 ó 10 miembros con hasta tres heteroátomos de la serie N, O y/o S, quepueden estar sustituidos respectivamente hasta tres veces, de forma igual o distinta, con halógeno, ciano, nitro, alquilo (C1-C4) , alcoxi (C1-C4) , trifluorometilo, trifluorometoxi, dialquil (C1-C4) -amino y/o fenilo, en los que el resto fenilo citado por último puede estar sustituido hasta dos veces, de forma igual o distinta, con15 halógeno, ciano, nitro, alquilo (C1-C4) , alcoxi (C1-C4) , trifluorometilo y/o trifluorometoxi, o el agrupamiento L2-R3 forma conjuntamente un grupo de fórmulas (R8) u (R8) u (CH2)

* , * t , R9 (CH2) t (R8) u o *

* D

E

(R8) u , en las que 20 * significa el punto de unión con el átomo de N del agrupamiento amida, D significa CH2 u O, E significa NH, N-CH3, O o S, t significa el número 0 ó 1, R8 significa un sustituyente seleccionado del grupo de halógeno, ciano, nitro, alquilo (C1-C4) , alcoxi (C1-C4) , 25 trifluorometilo y trifluorometoxi, u significa el número 0, 1 ó 2, en los que en el caso de que el sustituyente R8 aparezca varias veces, sus significados pueden ser iguales o distintos, y 30 R9 significa hidrógeno o alquilo (C1-C4) , así como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.

3. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, en la que A representa N o C-R4, en el que R4 significa hidrógeno o alquilo (C1-C4) , R1 representa alquilo (C1-C6) que puede estar sustituido de una a tres veces, de forma igual o distinta, con restosseleccionados de la serie flúor, cloro, ciano, oxo, trifluorometilo, cicloalquilo (C3-C6) , fenilo, -OR10, -NR11R12, -C (=O) -OR13 y -C (=O) -NR14R15, en los que

(i) el cicloalquilo (C3-C6) puede estar sustituido hasta dos veces, de forma igual o distinta, con alquilo (C1-C4) , oxo, hidroxilo, alcoxi (C1-C4) y/o amino,

(ii) el fenilo puede estar sustituido hasta tres veces, de forma igual o distinta, con restos seleccionados de la serie flúor, cloro, ciano, alquilo (C1-C4) , trifluorometilo, hidroxilo, hidroximetilo, alcoxi (C1-C4) , trifluorometoxi, alcoxi (C1-C4) -metilo, hidroxicarbonilo, alcoxi (C1-C4) -carbonilo, monoalquil (C1-C4) -aminocarbonilo y dialquil (C1C4) -aminocarbonilo,

(iii) R10, R11, R12, R13, R14 y R15 significan independientemente entre sí en cada aparición individual hidrógeno, alquilo (C1-C4) o cicloalquilo (C3-C6) , en los que el alquilo (C1-C4) puede estar sustituido a su vez hasta dos veces, de forma igual o distinta, con amino, hidroxilo, alcoxi (C1-C4) , hidroxicarbonilo y/o alcoxi (C1-C4) -carbonilo y el cicloalquilo (C3-C6) puede estar sustituido a su vez hasta dos veces, de forma igual o distinta, con alquilo (C1-C4) , oxo, hidroxilo, alcoxi (C1-C4) y/o amino, y/o (iv) R11 y R12, así como R14 y R15, forman respectivamente por parejas, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un heterociclo de 4 a 6 miembros que puede contener un heteroátomo adicional del grupo de N y O y estar sustituido hasta dos veces, de forma igual o distinta, con alquilo (C1-C4) , oxo, hidroxilo, alcoxi (C1-C4) y/o amino, o R1 representa alquenilo (C2-C6) que puede estar sustituido con hidroxilo, alcoxi (C1-C4) , hidroxicarbonilo o alcoxi (C1C4) -carbonilo, o representa cicloalquilo (C3-C6) que puede estar sustituido hasta dos veces, de forma igual o distinta, con alquilo (C1-C4) , alcoxi (C1-C4) , hidroxilo, amino y/u oxo, R2 representa fenilo o tienilo que pueden estar sustituidos de una a tres veces, de forma igual o distinta, con restos seleccionados de la serie flúor, cloro, ciano, alquilo (C1-C4) , trifluorometilo, hidroxilo, alcoxi (C1-C4) , trifluorometoxi y fenilo, en los que el resto fenilo citado en último lugar puede estar sustituido por su parte hasta dos veces, de forma igual odistinta, con restos seleccionados de la seiie flúor, cloro, ciano, alquilo (C1-C4) , trifluorometilo, alcoxi (C1-C4) ytrifluorometoxi, L1 representa un grupo de fórmula _CR5AR5B _, en la que R5A y R5B significan independientemente entre sí hidrógeno o alquilo (C1-C4) , L2 representa un grupo de fórmula *_CR6AR6B _ (CR7AR7B) q_, en la que * significa el sitio de unión con el átomo de N del agrupamiento amida, q significa el número 0 ó 1, R6A significa hidrógeno o alquilo (C1-C4) , R6B significa hidrógeno, alquilo (C1-C4) , trifluorometilo, cicloalquilo (C3-C6) o fenilo, que puede estar sustituido hasta dos veces, de forma igual o distinta, con flúor, cloro, alquilo (C1-C4) y/o trifluorometilo, o significa un resto de fórmulas -C (=O) -OR16 o-C (=O) -NR17R18 , en las que R16, R17 y R18 representan independientemente entre sí hidrógeno, alquilo (C1-C4) o cicloalquilo (C3-C6)

o R17 y R18, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo de 4 a 6 miembrosque puede contener un heteroátomo adicional de la serie de N y O y estar sustituido hasta dos veces, de forma igual o distinta, con alquilo (C1-C4) , hidroxilo y/o alcoxi (C1-C4) , o R6A y R6B están unidos entre sí y forman conjuntamente un puente - (CH2) r-, en el que r significa el número 2, 3, 4, ó 5

y un grupo CH2 del puente puede estar intercambiado por -O-, R7A significa hidrógeno, flúor o alquilo (C1-C4) , R7B significa hidrógeno, flúor, alquilo (C1-C4) , hidroxialquilo (C1-C4) o un resto de fórmulas -OR20, -NR21R22, C (=O) -OR23 o -C (=O) -NR24R25, en las que R20, R21, R22, R23, R24 y R25 representan independientemente entre sí hidrógeno, alquilo (C1-C4) ocicloalquilo (C3-C6) o R21 y R22, así como R24 y R25, forman respectivamente por parejas, junto con el átomo de nitrógeno al que

están unidos, un heterociclo de 4 a 6 miembros que puede contener un heteroátomo adicional de la serie de N y O y estar sustituido hasta dos veces, de forma igual o distinta, con alquilo (C1-C4) , hidroxilo y/o alcoxi (C1-C4) , o R7A y R7B forman conjuntamente un grupo oxo 15 o R7A y R7B están unidos entre sí y forman conjuntamente un puente - (CH2) s-, en el que s significa el número 2, 3, 4 ó 5 y un grupo CH2 del puente puede estar intercambiado por -O-, o 20 L2 representa un grupo de fórmula R6B R7B

CC

*

(CH2) x , en la que * significa el sitio de unión con el átomo de N del agrupamiento amida, x significa el número 1, 2, 3 ó 4, pudiendo estar un grupo CH2 del anillo intercambiado por -O-, y R6B y R7B tienen respectivamente los significados dados anteriormente, y R3 representa fenilo, naftilo o heteroarilo de 5 a 10 miembros con hasta dos heteroátomos de la serie N, O y/o S, que30 pueden estar sustituidos respectivamente de una a tres veces, de forma igual o distinta, con restos seleccionados de la serie flúor, cloro, ciano, alquilo (C1-C4) , trifluorometilo, hidroxilo, alcoxi (C1-C4) , trifluorometoxi, alquil (C1-C4) -tio, alquil (C1-C4) -sulfonilo, dialquil (C1-C4) -amino y fenilo, en los que el resto fenilo citado en último lugar puede estar sustituido a su vez hasta dos veces, de forma igual o

distinta, con flúor, cloro, ciano, alquilo (C1-C4) , alcoxi (C1-C4) , trifluorometilo y/o trifluorometoxi, 35 así como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.

4. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1 ó 2, en el que A representa N o C-R4, en la que R4 significa hidrógeno o alquilo (C1-C4) , 40 R1 representa alquilo (C1-C6) que puede estar sustituido con hidroxilo, alcoxi (C1-C4) , cicloalquilo (C3-C6) o fenilo, o en los que los restos cicloalquilo citados pueden estar sustituidos a su vez hasta dos veces, de forma igual o distinta, con alquilo (C1-C4) , alcoxi (C1-C4) , hidroxilo y/o amino y el resto fenilo hasta dos veces, de forma igual o distinta, con halógeno, ciano, nitro, alquilo (C1-C4) , alcoxi (C1-C4) , trifluorometilo y/o trifluorometoxi, R2 representa fenilo, naftilo, tienilo o benzotienilo que pueden estar sustituidos respectivamente hasta tres veces, deforma igual o distinta, con halógeno, ciano, nitro, alquilo (C1-C4) , alcoxi (C1-C4) , trifluorometilo, trifluorometoxi y/o fenilo, en los que el resto fenilo citado en último lugar puede estar sustituido a su vez hasta dos veces, de forma igual o distinta, con halógeno, ciano, nitro, alquilo (C1-C4) , alcoxi (C1-C4) , trifluorometilo y/o trifluorometoxi, L1 representa un grupo de fórmula _ (CR5AR5B) m_, en la que m significa el número 1, 2 ó 3 y 15 R5A y R5B significan independientemente entre sí hidrógeno o metilo o dos restos R5A y R5B unidos al mismo átomo de carbono están unidos entre sí y forman conjuntamente un puente - (CH2) n-, en el que n significa el número 2, 3, 4 ó 5, 20 o en el caso de que m represente el número 2 ó 3, dos restos R5A y/o R5B unidos a átomos de carbono adyacentes (1, 2-o 2, 3-) o no adyacentes (1, 3-) están unidosentre sí y forman conjuntamente un puente - (CH2) p-, en el que p significa el número 1, 2, 3 ó 4, _CR5AR5B

en el que en el caso de que el grupo _ aparezca varias veces, los significados individuales de R5A y25 R5B pueden ser respectivamente iguales o distintos, o L1 representa un grupo de fórmula L2 representa un grupo de fórmula *_CR6AR6B _ (CH2) q_, en la que * significa el sitio de unión con el átomo de N del agrupamiento amida, q significa el número 0 ó 1, R6A significa hidrógeno o metilo, R6B significa hidrógeno, alquilo (C1-C4) , trifluorometilo o cicloalquilo (C3-C6) o R6A y R6B están unidos entre sí y forman conjuntamente un puente - (CH2) r-, en el que r significa el número 2, 3, 4 ó 5, y R3representa fenilo, naftilo o heteroarilo de 5 a 10 miembros con hasta dos heteroátomos de la serie N, O y/o S que pueden estar sustituidos respectivamente hasta tres veces, de forma igual o distinta, con halógeno, ciano, nitro, 40 alquilo (C1-C4) , alcoxi (C1-C4) , trifluorometilo, trifluorometoxi y/o fenilo, en los que el resto fenilo citado en último lugar puede estar sustituido a su vez hasta dos veces, de forma igual odistinta, con halógeno, ciano, nitro, alquilo (C1-C4) , alcoxi (C1-C4) , trifluorometilo y/o trifluorometoxi, 5. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1 ó 3, en el que A representa N o C-R4, en la que R4 significa hidrógeno o metilo, R1 representa alquilo (C1-C6) que puede estar sustituido de una a dos veces, de forma igual o distinta, con restos

seleccionados de la serie flúor, oxo, trifluorometilo, cicloalquilo (C3-C6) , fenilo, -OR10, -C (=O) -OR13 y -C (=O) -NR14R15, en los que

(i) el cicloalquilo (C3-C6) puede estar sustituido hasta dos veces, de forma igual o distinta, con alquilo (C1-C4) , hidroxilo y/o alcoxi (C1-C4) ,

(ii) el fenilo puede estar sustituido hasta dos veces, de forma igual o distinta, con restos seleccionados de laserie flúor, cloro, ciano, alquilo (C1-C4) , trifluorometilo, hidroximetilo, alcoxi (C1-C4) , hidroxicarbonilo, alcoxi (C1C4) -carbonilo, aminocarbonilo, monoalquil (C1-C4) -aminocarbonilo y dialquil (C1-C4) -aminocarbonilo,

y (iii) R10, R13, R14 y R15 significan independientemente entre sí en cada aparición individual hidrógeno, alquilo (C1-C4) o cicloalquilo (C3-C6) , en los que el alquilo (C1-C4) puede estar sustituido a su vez hasta dos veces, de forma igual o distinta, con hidroxilo, alcoxi (C1-C4) , hidroxicarbonilo y/o alcoxi (C1-C4) -carbonilo y el cicloalquilo (C3-C6) puede estar sustituido a su vez hasta dos veces, de forma igual o distinta, con alquilo (C1-

C4) , hidroxilo y/o alcoxi (C1-C4) , o R1 representa alquenilo (C2-C6) que puede estar sustituido con hidroxicarbonilo o alcoxi (C1-C4) -carbonilo, o representa cicloalquilo (C3-C6) que puede estar sustituido hasta dos veces, de forma igual o distinta, con alquilo (C1-

C4) , alcoxi (C1-C4) y/o hidroxilo, R2 representa fenilo o tienilo que pueden estar sustituidos hasta dos veces, de forma igual o distinta, con restosseleccionados de la serie flúor, cloro, alquilo (C1-C4) , trifluorometilo, alcoxi (C1-C4) y trifluorometoxi, L1 representa un grupo de fórmula _CR5AR5B _, en la que R5A y R5B significan independientemente entre sí hidrógeno o metilo, L2 representa un grupo de fórmula *_CR6AR6B _ (CR7AR7B) q_, en la que * significa el sitio de unión con el átomo de N del agrupamiento amida, q significa el número 0 ó 1, R6A significa hidrógeno o metilo, R6B significa hidrógeno, metilo, trifluorometilo o un resto de fórmula -C (=O) -OR16 o -C (=O) -NR17R18, en la que R16, R17 y R18 representan independientemente entre sí hidrógeno, alquilo (C1-C4) o cicloalquilo (C3-C6) o R17 y R18, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo de 4 a 6 miembros

que puede contener un átomo de O como heteroátomo adicional, o R6A y R6B están unidos entre sí y forman conjuntamente un puente - (CH2) r-, en el que r significa el número 2, 3, 4 ó 5 y un grupo CH2 del puente puede estar intercambiado por -O-, R7A significa hidrógeno, flúor o metilo, R7B significa hidrógeno, flúor, metilo o un resto de fórmulas -C (=O) -OR23 o -C (=O) -NR24R25, en las que R23, R24 y R25 representan independientemente entre sí hidrógeno, alquilo (C1-C4) o cicloalquilo (C3-C6) o R24 y R25, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo de 4 a 6 miembros

que puede contener un átomo de O como heteroátomo adicional, 5º R7A y R7B forman conjuntamente un grupo oxo o R7A y R7B están unidos entre sí y forman conjuntamente un puente - (CH2) s-, en el que s significa el número 2, 3, 4 ó 5 10 y un grupo CH2 del puente puede estar intercambiado por -O-, o L2 representa un grupo de fórmula R6B R7B

CC

*

(CH2) x , en la que 15 * significa el sitio de unión con el átomo de N del agrupamiento amida, x significa el número 1, 2, 3 ó 4, en la que un grupo CH2 del anillo puede estar intercambiado por -O-, y R6B y R7B tienen respectivamente los significados indicados anteriormente, y R3 representa fenilo, naftilo, piridilo, quinolinilo o isoquinolinilo que pueden estar sustituidos respectivamente una a dos veces, de forma igual o distinta, con restos seleccionados de la serie flúor, cloro, ciano, alquilo (C1-C4) , trifluorometilo, alcoxi (C1-C4) , trifluorometoxi, alquil (C1-C4) -tio y fenilo, en el que el resto fenilo citado por último puede estar sustituido a su vez hasta dos veces, de forma igual o distinta, 25 con flúor, cloro, ciano, alquilo (C1-C4) , alcoxi (C1-C4) , trifluorometilo y/o trifluorometoxi, así como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.

6. Compuesto de fórmula (I) según una de las reivindicaciones 1 a 5, en el que A representa N o CH, R1 representa alquilo (C1-C6) que puede estar sustituido de una a dos veces, de forma igual o distinta, con restos

seleccionados de la serie flúor, oxo, hidroxilo, alcoxi (C1-C4) , trifluorometilo, cicloalquilo (C3-C6) y fenilo, en los que el fenilo puede estar sustituido a su vez hasta dos veces, de forma igual o distinta, con restos seleccionados de la serie flúor, cloro, ciano, alquilo (C1-C4) , trifluorometilo, hidroximetilo, alcoxi (C1-C4) , trifluorometoxi, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo y dialquil (C1-C4) -aminocarbonilo, o R1 representa alquenilo (C2-C4) o cicloalquilo (C3-C6) , R2 representa fenilo o tienilo que pueden estar sustituidos de una a dos veces, de forma igual o distinta, con restosseleccionados de la serie flúor, cloro, bromo, alquilo (C1-C4) y alcoxi (C1-C4) , L1 representa -CH2-, -CH (CH3) -o -CH2CH2-, L2 representa un grupo de fórmula *_CR6AR6B _ (CR7AR7B) q_, en la que * significa el sitio de unión con el átomo de N del agrupamiento amida, q significa el número 0 ó 1, R6A significa hidrógeno o metilo, R6B significa hidrógeno, metilo, trifluorometilo o un resto de fórmula -C (=O) -NR17R18, en la que R17 y R18 representan independientemente entre sí hidrógeno, alquilo (C1-C4) o cicloalquilo (C3-C6)

o R17 y R18, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo de 4 a 6 miembros

que puede contener un átomo de O como heteroátomo adicional, o 10 R6A y R6B están unidos entre sí y forman conjuntamente un puente - (CH2) r-, en el que r significa el número 2, 3, 4 ó 5

y un grupo CH2 del puente puede estar intercambiado por -O-, R7A significa hidrógeno, flúor o metilo, R7B significa hidrógeno, flúor, metilo o un resto de fórmulas -C (=O) -OR23 o -C (=O) -NR24R25, en las que 15 R23, R24 y R25 representan independientemente entre sí hidrógeno o alquilo (C1-C4)

o R24 y R25, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo de 4 a 6 miembros

que puede contener un átomo de O como heteroátomo adicional, o 20 R7A y R7B forman conjuntamente un grupo oxo o R7A y R7B están unidos entre sí y forman conjuntamente un puente - (CH2) s-, en el que s significa el número 2, 3, 4 ó 5 y un grupo CH2 del puente puede estar intercambiado por -O-, 25 o L2 representa un grupo de fórmula R6B R7B

CC

*

(CH2) x , en la que * significa el sitio de unión con el átomo de N del agrupamiento amida, 30 x significa el número 1, 2, 3 ó 4

y R6B y R7B tienen los significados dados anteriormente, y R3 representa fenilo o piridilo que pueden estar sustituidos una a dos veces, de forma igual o distinta, con35 restos seleccionados de la serie flúor, cloro, alquilo (C1-C4) , trifluorometilo, alcoxi (C1-C4) y trifluorometoxi, o naftilo, así como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.

7. Compuesto de fórmula (I) según una de las reivindicaciones 1 a 6, en la que A representa N o CH, R1 representa alquilo (C1-C6) que puede estar sustituido de una a dos veces, de forma igual o distinta, con restos

seleccionados de la serie flúor, oxo, hidroxilo, metoxi, etoxi, trifluorometilo, ciclopropilo y fenilo, 5 en los que el fenilo puede estar sustituido a su vez hasta dos veces, de forma igual o distinta, con restos seleccionados de la serie flúor, cloro, ciano, metilo, hidroximetilo, metoxi, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo y dimetilaminocarbonilo, o R1 representa vinilo, alilo o ciclopropilo, R2 representa fenilo o tienilo que pueden estar sustituidos de una a dos veces, de forma igual o distinta, con restos seleccionados de la serie flúor, cloro, metilo y metoxi, L1 representa -CH2-, L2 representa un grupo de fórmula *_CR6AR6B _ (CR7AR7B) q_, en la que * significa el sitio de unión con el átomo de N del agrupamiento amida, q significa el número 0 ó 1, R6A significa hidrógeno o metilo, R6B significa hidrógeno, metilo, trifluorometilo o un resto de fórmula -C (=O) -NR17R18, en la que R17 y R18 representan independientemente entre sí hidrógeno, metilo, etilo o ciclopropilo o 20 R17 y R18, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de azetidina, pirrolidina, piperidina o morfolina, o R6A y R6B están unidos entre sí y forman, junto con el átomo de carbono al que están unidos, un grupo de fórmula R7A significa hidrógeno, flúor o metilo, R7B significa hidrógeno, flúor, metilo o un resto de fórmulas -C (=O) -OR23 o -C (=O) -NR24R25, en las que R23, R24 y R25 representan independientemente entre sí hidrógeno, metilo o etilo o 30 R24 y R25, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de azetidina, pirrolidina, piperidina o morfolina, o R7A yR7B forman conjuntamente un grupo oxo o R7A y R7B están unidos entre sí y forman conjuntamente un puente - (CH2) s, en el que s significa el número 2, 3, 4 ó 5 y un grupo CH2 del puente puede estar intercambiado por -O-, o L2 representa un grupo de fórmula HH

y R3 representa fenilo que puede estar sustituido de una o dos veces, de forma igual o distinta, con flúor, cloro, trifluorometilo y/o trifluorometoxi, o 1-naftilo, 5 así como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.

8. Compuesto de fórmula (I) según una de las reivindicaciones 1 a 6, en la que A representa N o CH, R1 representa alquilo (C1-C4) , 2-metoxietilo, ciclopropilo, ciclohexilmetilo, bencilo o 1-feniletilo, en los que el anillo fenilo en los restos bencilo y 1-fenetilo citados puede estar sustituido con flúor, cloro, metilo, trifluorometilo, metoxi o trifluorometoxi, R2 representa fenilo o tienilo que están sustituidos respectivamente una o dos veces, de forma igual o distinta, con flúor, cloro, bromo, metilo y/o metoxi, L1 representa -CH2-, -CH2CH2-o -CH (CH3) -, L2 representa -CH2-, -CH (CH3) -o -C (CH3) 2y R3 representa fenilo que está sustituido de una o dos veces, de forma igual o distinta, con flúor, cloro, trifluorometilo

y/o trifluorometoxi, o 1-naftilo, así como sus sales, solvatos y solvatos de las sales. 20

9. Procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula (I) tal como se definen en las reivindicaciones1 a 8, caracterizado porque [A] se acopla un compuesto de fórmula (II)

en la que A, L1, R1 y R2 tienen respectivamente los significados dados en las reivindicaciones 1 a 8, en un disolvente inerte con activación de la función ácido carboxílico con un compuesto de fórmula (III)

R3 L2 NH2 (III) , en la que L2 y R3 tienen los significados dados en las reivindicaciones 1 a 8, o [B] se hace reaccionar un compuesto de fórmula (IV)

O

R1

(IV) , en la que A, R1 y R2 tienen respectivamente los significados dados en las reivindicaciones 1 a 8, en un disolvente inerte en presencia de una base con un compuesto de fórmula (V)

H

en la que L1, L2 y R3 tienen respectivamente los significados dados en las reivindicaciones 1 a 8

y X representa un grupo saliente como, por ejemplo, halógeno, mesilato o tosilato, y los compuestos resultantes de fórmula (I) se transforman eventualmente con los correspondientes (i) disolventesy/o (ii) bases o ácidos en sus solvatos, sales y/o solvatos de las sales.

10. Compuesto de fórmula (I) tal como se define en una de las reivindicaciones 1 a 8 para el tratamiento y/o laprofilaxis de enfermedades.

11. Uso de un compuesto de fórmula (I) tal como se define en una de las reivindicaciones 1 a 8 para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de insuficiencia cardiaca aguda y crónica, hiponatremia hipervolémica y euvolémica, cirrosis hepática, ascitis, edemas y del síndrome de secreción inadecuada de ADH (SIADH) .

12. Medicamento que contiene un compuesto de fórmula (I) tal como se define en una de las reivindicaciones 120 a 8 en combinación con un coadyuvante inerte no tóxico farmacéuticamente adecuado.

13. Medicamento que contiene un compuesto de fórmula (I) tal como se define en una de las reivindicaciones 1a 8 en combinación con uno o varios principios activos adicionales seleccionados del grupo constituido por diuréticos, antagonistas de angiotensina AII, inhibidores de ACE, bloqueantes de receptores beta, antagonistas de receptor mineralocorticoide, nitratos orgánicos, donantes de NO y sustancias con actividad inotrópica positiva.

14. Medicamento según la reivindicación 12 o 13 para el tratamiento y/o la profilaxis de insuficiencia cardiacaaguda y crónica, hiponatremia hipervolémica y euvolémica, cirrosis hepática, ascitis, edemas y del síndrome desecreción inadecuada de ADH (SIADH) .