Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en: 4-[4- (2-metilamino-etil) -fenoxi]-fenol,

4-{4-[2- (benzil-metil-amino) -etil]-fenoxi}-fenol, Éster 4-[4- (2-benzilamino-etil) -fenoxi]-fenílico de ácido acético, 6-[4- (benzilamino-metil) -fenilsulfanil]-nicotinamida, 6-{4-[ (3-metil-butilamino) -metil]-fenilsulfanil}-nicotinamida, 6-{4-[ (2-piridin-4-il-etilamino) -metil]-fenilsulfanil}-nicotinamida, 6-[4- (fenetilamino-metil) -fenilsulfanil]-nicotinamida, 6-{4-[ (ciclopropilmetil-amino) -metil]-fenilsulfanil}-nicotinamida, 6-{4-[ (2-tiofen-2-il-etilamino) -metil]-fenilsulfanil}-nicotinamida, 6-{4-[ (3-fenil-propilamino) -metil]-fenilsulfanil}-nicotinamida, 6-{4-[ (3-metil-butilamino) -metil]-fenilsulfanil}-nicotinamida, 4-[4- (fenetilamino-metil) -bencenosulfonil]-benzamida, 4-[4- (fenetilamino-metil) -bencenosulfinil]-benzamida, 6-[4- (2-benzilamino-etil) -fenilamino]-nicotinamida, 6-{4-[2- (ciclohexilmetil-amino) -etil]-fenilamino}-nicotinamida, 6-{4-[ (2-piridin-4-il-etilamino) -metil]-fenilsulfanil}-nicotinamida, 6-[4- (benzilamino-metil) -fenilamino]-nicotinamida, 6-{4-[ (ciclohexilmetil-amino) -metil]-fenilamino}-nicotinamida, 6-[4- (fenetilamino-metil) -fenilamino]-nicotinamida, 6-{4-[ (3-metil-butilamino) -metil]-fenilamino}-nicotinamida, N-{4-[4- (2-benzilamino-etil) -fenoxi]-fenil}-acetamida, N-{4-[4- (2-hexilamino-etil) -fenoxi]-fenil}-acetamida, N-[4- (4-{2-[ (tiofen-2-ilmetil) -amino]-etil}-fenoxi) -fenil]-acetamida, N- (4-{4-[2- (3-fenil-propilamino) -etil]-fenoxi}-fenil) -acetamida, N- (4-{4-[2- (2-ciclohexil-etilamino) -etil]-fenoxi}-fenil) -acetamida, N-{4-[4- (2-fenetilamino-etil) -fenoxil-fenil}-acetamida, N-{4-[4- (2-propilamino-etil) -fenoxi]-fenil}-acetamida, N-{4-[4- (2-pentilamino-etil) -fenoxi]-fenil -acetamida, N- (4-{4-[2- (ciclohexilmetil-amino) -etil]-fenoxi}-fenil) -acetamida, N- (4-{4-[2- (2-trifluorometil-benzilamino) -etil]-fenoxi}-fenil) -acetamida, N-[4- (4-{2-[ (furan-2-ilmetil) -amino]-etil}-fenoxi) -fenil]-acetamida, N- (4-{4-[2- (3-cloro-benzilamino) -etil]-fenoxi}-fenil) -acetamida, 4-[4- (2-benzilamino-etil) -fenoxi]-fenilamina, N-{4-[4- (2-benzilamino-etil) -fenoxi]-fenil}-benzamida, {4-[4- (2-benzilamino-etil) -fenoxi]-fenil}-amida de ácido morfolina-4-carboxílico, N-{4-[4- (2-benzilamino-etil) -fenoxi]-fenil}-2-metoxi-acetamida, {4-[4- (2-benzilamino-etil) -fenoxi]-fenil}-amida de ácido furan-2-carboxílico, {4-[4- (2-benzilamino-etil) -fenoxi]-fenil}-amida de ácido isoxazol-5-carboxílico, {4{4-[4- (2-benzilamino-etil) -fenoxi]-fenil}-amida de ácido tiofen-2-carboxílico, N-{4-[4- (2-benzilaminoetil) -fenoxi]-fenil}-isonicotinamida, {4-[4- (2-benzilamino-etil) -fenoxi]-fenil}-amida de ácido3, 5-dimetil-isoxazol-4-carboxílico, {4-[4- (2-benzilamino-etil) -fenoxi]-fenil}-amida de ácido 2-terc-butil-5-metil-2H-pirazol-3-carboxílico, {4-[4- (2-benzilamino-etil) -fenoxi]-fenil}-amida de ácido 5-metil-isoxazol-3-carboxílico, {4-[4- (2-benzilamino-etil) -fenoxi]-fenil}-amida de ácido4-metil-[1, 2, 3]tiadiazol-5-carboxílico, N-{4-[4- (2-benzilamino-etil) -fenoxi]-fenil}-3-metilsulfanil-propionamida, {{4-[4- (2-benzilamino-etil) -fenoxi]-fenil}-amida de ácido quinoxalina-2-carboxílico, N-{4-[4- (2-benzilaminoetil) -fenoxi]-fenil}-nicotinamida, {4-[4- (2-benzilamino-etil) -fenoxi]-fenil}-amida de ácido piridina-2-carboxílico, N- (6-{4-[ (3-metil-butilamino) -metil]-fenoxi}-piridin-3-il) -acetamida, N-{4-[4- (2-isobutilamino-etil) -fenoxi]-fenil}-acetamida N-{4-[4- (2-ciclohexilamino-etil) -fenoxi]-fenil} -acetamida N- (4-{4-[2- (2-metil-benzilamino) -etil]-fenoxi}-fenil) -acetamida N- (4-{4-[2- (3-fluoro-benzilamino) -etil]-fenoxi}-fenil) -acetamida N-[4- (4-{2-[ (3-metil-tiofen-2-ilmetil) -amino]-etil}-fenoxi) -fenil]-acetamida N- (4-{4-[2- (3-metil-butilamino) -etil]-fenoxi}-fenil) -acetamida N- (4-{4-[2- (3, 5-difluoro-benzilamino) -etil]-fenoxi}-fenil) -acetamida N-[4- (4-{2-[ (piridin-3-ilmetil) -amino]-etil}-fenoxi) -fenil]-acetamida 4-[4- (2-benzilaminoetil) fenoxi]bencenosulfonamida o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

Antagonistas del receptor opioide La presente invención es en el campo de química médica. La invención se refiere específicamente a compuestos útiles como antagonistas opioides, a procedimientos de tratamiento, a procedimientos de utilización, y a 5 composiciones farmacéuticas de los mismos.

Antecedentes En general se informa de tres tipos de receptores opioides, mu, kappa y delta. Pruebas recientes señalan las interacciones entre las combinaciones de dímeros receptores de receptores mu, kappa y/o delta (denominados heterodímeros) también contribuyen con la actividad opioide. Los receptores opioides y su regulación normal o falta de la misma, han estado implicados en estados de enfermedad que incluyen síndrome del intestino irritable, náuseas, vómitos, dermatosis prurítica, depresión, adicción al tabaco y al alcohol, disfunción sexual, apoplejía y traumatismo en animales. Por lo tanto, no sorprende que la capacidad para unirse antagonísticamente a los receptores opioides haya demostrado producir efectos de mejora, preventivos y/o de tratamiento en animales que incluyen seres humanos que padecen uno o más de estos estados de enfermedad.

Más recientemente, se ha descubierto que ciertos antagonistas de los receptores opioides aumentan el consumo de energía metabólica y reducen el peso en ratas obesas mientras se mantiene la masa muscular. Estos descubrimientos indican que un antagonista opioide eficaz puede ser útil en la prevención, tratamiento y/o mejora del efecto de la obesidad. Considerando el porcentaje de la población que es obesa en las sociedades occidentales y los costos indirectos asociados al tratamiento de los efectos y síntomas de la obesidad y de enfermedades relacionadas, la importancia de estos descubrimientos no puede exagerarse.

Aunque se han divulgado muchos antagonistas opioides, continúa la búsqueda de antagonistas alternativos y/o mejores o más eficaces que tengan un beneficio total para el paciente con pocos efectos secundarios o de poca importancia. La Patente Estadounidense Núm. 4.891.379 divulgó antagonistas opioides de fenilpiperidina útiles para el tratamiento de la diabetes y de la obesidad. En particular, la Patente Estadounidense Núm. 4.891.379 divulgó el compuesto LY 255582 representado por la estructura.

La Patente Estadounidense Núm. 6.140.352 divulga el compuesto de fórmula Fórmula 1

en la que las variables X1, X2, X3 R1, R3, R4, R5 y R6 son según se describen en la misma, como agonistas del receptor beta adrenérgico útil para el tratamiento de diabetes y obesidad.

La solicitud PCT WO 9215304 divulga los compuestos de fórmula I

El compuesto 1 anterior, engloba los compuestos azacíclicos y heterocíclicos para el tratamiento de isquemia cerebral.

Independientemente de estas y otras divulgaciones de compuestos útiles como antagonistas del receptor opioide, o útiles para el tratamiento de obesidad, y/o diabetes mediante otros mecanismos, o que tienen estructuras parcialmente cercanas a los compuestos de la presente invención, sigue existiendo una necesidad médica no satisfecha de tratamientos o profilaxis útiles, seguros, efectivos y/o alternos o profilaxis de enfermedades asociadas a receptores opioides, particularmente obesidad y enfermedades relacionadas.

10 Sumario de la invención

La presente invención proporciona un compuesto en conformidad con la reivindicación 1 o una sal o disolvente farmacéuticamente aceptable del mismo.

La siguiente fórmula I se proporciona con el fin de referencia solamente y no forma parte de la invención.

p es 0, 1, o 2; q es 0, 1, 2, o 3; y es 0, 1, o 2; y z es 0, 1, o 2; X1 y X2 son cada uno independientemente CH, o N; B es O, NRt S, SO, SO2 o CH2;

D es OH, CONR6R7, SO2NR6R7, NR6COR7, o NR6R7; con la condición de que cuando B es O, D no es CONR6R7;

R1 y R2 independientemente se seleccionan de hidrógeno, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, fenilo, alquilarilo C1-C10, alquilcicloalcano C4-C10, y (CH2) nC (O) R8; en la que cada uno de los grupos alquilo, alquenilo y arilo están opcionalmente sustituidos con uno o dos grupos independientemente seleccionados de alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, fenilo, cicloalquilo C3-C8, alquilarilo C1-C8, y C (O) alquilo C1-C8; y en la que R1 y R2 pueden combinarse opcionalmente uno con otro para formar un heterociclo que contiene nitrógeno de 4, 5, 6, o 7 miembros cuyo heterociclo que contiene nitrógeno además puede tener sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en oxo, amino, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, fenilo, Alquilarilo C1-C3, C (O) alquilo C1-C8, CO (O) alquilo C1-C8, halo, haloalquilo C1-C3;

R3 y R3' cada uno se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, 30 fenilo, arilo, alquilcicloalquilo C1-C8, y alquilarilo C1-C8; R4 y R5 cada uno se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, alcoxi C1-C8, halo, haloalquilo C1-C8, fenilo, arilo, alquilarilo C1-C8, (CH2) mNSO2alquilo C1-C8, (CH2) mNSO2fenilo, (CH2) mNSO2arilo, -C (O) alquilo C1-C8, y -C (O) Oalquilo C1-C8; en la que cada R4 y R5 está unido a su respectivo anillo solamente en átomos de carbono; en la que m es 1 o 2; y n es 1, 2, o 3;

R6 y R7 cada uno se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, C (O) alquilo C1-C8, arilo, alquilarilo C1-C8l, cicloalcano C3-C7, alquilcicloalcano C1-C6, (CH2) mC (O) OR8, y (CH2) mNSO2R8; en la que cada uno de los grupos alquilo, alquenilo y arilo están opcionalmente sustituidos con uno o dos grupos independientemente seleccionados de alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, fenilo, y alquilarilo C1-C8; y en la que cuando D es NR6R7 o SO2NK6R7, los grupos R6 y R7 pueden combinarse independientemente uno con otro, y con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo que contiene nitrógeno de 4, 5, 6, o 7 miembros cuyo heterociclo que contiene nitrógeno puede tener opcionalmente sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en oxo, amino, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, fenilo, y alquilarilo C1-C8;

Rt se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, fenilo, y alquilarilo C1-C8;

R8 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, fenilo, bencilo, y alquiarilo C5-C8.

La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención en asociación con un vehículo, diluyente y/o excipiente.

La presente invención también se refiere al uso de un compuesto de la invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o mejora de la obesidad y enfermedades relacionadas.

La presente invención se refiere al uso de un compuesto de la invención en la fabricación de un medicamento para suprimir el apetito.

En otra realización, la presente invención se refiere a un procedimiento no terapéutico para suprimir el apetito en un paciente que necesita el mismo que comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de la invención.

La presente invención se refiere a un compuesto de la invención para el uso en el tratamiento y/o mejora de la obesidad y enfermedades relacionadas.

La presente invención proporciona un compuesto de la invención para el uso en la supresión del apetito.

Descripción detallada de la invención Según lo que se utiliza en la presente memoria, el término "paciente" incluye animales humanos y no humanos tales como animales de compañía (perros y gatos y similares) y ganado.

El paciente preferente para el tratamiento, mejora y/o prevención de la obesidad y enfermedades relacionadas es un ser humano.

Los términos "que trata" y "tratar", según lo que se utiliza en la presente memoria, incluyen sus significados aceptados generalmente, por ejemplo, prevenir, prohibir, restringir, aliviar, mejorar, retardar, interrumpir o revertir el progreso o gravedad de una afección patológica, o una secuela de la misma, descrita en la presente memoria.

En este documento, los términos " que mejora", "que previene", "prevención de", "profilaxis", "profiláctico" y "prevenir" se usan indistintamente y se refieren a la reducción de gravedad de la obesidad y enfermedades relacionadas y los síntomas... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en: 4-[4- (2-metilamino-etil) -fenoxi]-fenol, 4-{4-[2- (benzil-metil-amino) -etil]-fenoxi}-fenol, Éster 4-[4- (2-benzilamino-etil) -fenoxi]-fenílico de ácido acético, 6-[4- (benzilamino-metil) -fenilsulfanil]-nicotinamida, 6-{4-[ (3-metil-butilamino) -metil]-fenilsulfanil}-nicotinamida, 6-{4-[ (2-piridin-4-il-etilamino) -metil]-fenilsulfanil}-nicotinamida, 6-[4- (fenetilamino-metil) -fenilsulfanil]-nicotinamida, 6-{4-[ (ciclopropilmetil-amino) -metil]-fenilsulfanil}-nicotinamida, 6-{4-[ (2-tiofen-2-il-etilamino) -metil]-fenilsulfanil}-nicotinamida, 6-{4-[ (3-fenil-propilamino) -metil]-fenilsulfanil}-nicotinamida, 6-{4-[ (3-metil-butilamino) -metil]-fenilsulfanil}-nicotinamida, 4-[4- (fenetilamino-metil) -bencenosulfonil]-benzamida, 4-[4- (fenetilamino-metil) -bencenosulfinil]-benzamida, 6-[4- (2-benzilamino-etil) -fenilamino]-nicotinamida, 6-{4-[2- (ciclohexilmetil-amino) -etil]-fenilamino}-nicotinamida, 6-{4-[ (2-piridin-4-il-etilamino) -metil]-fenilsulfanil}-nicotinamida, 6-[4- (benzilamino-metil) -fenilamino]-nicotinamida, 6-{4-[ (ciclohexilmetil-amino) -metil]-fenilamino}-nicotinamida, 6-[4- (fenetilamino-metil) -fenilamino]-nicotinamida, 6-{4-[ (3-metil-butilamino) -metil]-fenilamino}-nicotinamida, N-{4-[4- (2-benzilamino-etil) -fenoxi]-fenil}-acetamida, N-{4-[4- (2-hexilamino-etil) -fenoxi]-fenil}-acetamida, N-[4- (4-{2-[ (tiofen-2-ilmetil) -amino]-etil}-fenoxi) -fenil]-acetamida, N- (4-{4-[2- (3-fenil-propilamino) -etil]-fenoxi}-fenil) -acetamida, N- (4-{4-[2- (2-ciclohexil-etilamino) -etil]-fenoxi}-fenil) -acetamida, N-{4-[4- (2-fenetilamino-etil) -fenoxil-fenil}-acetamida, N-{4-[4- (2-propilamino-etil) -fenoxi]-fenil}-acetamida, N-{4-[4- (2-pentilamino-etil) -fenoxi]-fenil -acetamida, N- (4-{4-[2- (ciclohexilmetil-amino) -etil]-fenoxi}-fenil) -acetamida, N- (4-{4-[2- (2-trifluorometil-benzilamino) -etil]-fenoxi}-fenil) -acetamida, N-[4- (4-{2-[ (furan-2-ilmetil) -amino]-etil}-fenoxi) -fenil]-acetamida, N- (4-{4-[2- (3-cloro-benzilamino) -etil]-fenoxi}-fenil) -acetamida, 4-[4- (2-benzilamino-etil) -fenoxi]-fenilamina, N-{4-[4- (2-benzilamino-etil) -fenoxi]-fenil}-benzamida, {4-[4- (2-benzilamino-etil) -fenoxi]-fenil}-amida de ácido morfolina-4-carboxílico, N-{4-[4- (2-benzilamino-etil) -fenoxi]-fenil}-2-metoxi-acetamida, {4-[4- (2-benzilamino-etil) -fenoxi]-fenil}-amida de ácido furan-2-carboxílico, {4-[4- (2-benzilamino-etil) -fenoxi]-fenil}-amida de ácido isoxazol-5-carboxílico, {4{4-[4- (2-benzilamino-etil) -fenoxi]-fenil}-amida de ácido tiofen-2-carboxílico, N-{4-[4- (2-benzilaminoetil) -fenoxi]-fenil}-isonicotinamida, {4-[4- (2-benzilamino-etil) -fenoxi]-fenil}-amida de ácido3, 5-dimetil-isoxazol-4-carboxílico, {4-[4- (2-benzilamino-etil) -fenoxi]-fenil}-amida de ácido 2-terc-butil-5-metil-2H-pirazol-3-carboxílico, {4-[4- (2-benzilamino-etil) -fenoxi]-fenil}-amida de ácido 5-metil-isoxazol-3-carboxílico, {4-[4- (2-benzilamino-etil) -fenoxi]-fenil}-amida de ácido4-metil-[1, 2, 3]tiadiazol-5-carboxílico, N-{4-[4- (2-benzilamino-etil) -fenoxi]-fenil}-3-metilsulfanil-propionamida, {{4-[4- (2-benzilamino-etil) -fenoxi]-fenil}-amida de ácido quinoxalina-2-carboxílico, N-{4-[4- (2-benzilaminoetil) -fenoxi]-fenil}-nicotinamida, {4-[4- (2-benzilamino-etil) -fenoxi]-fenil}-amida de ácido piridina-2-carboxílico, N- (6-{4-[ (3-metil-butilamino) -metil]-fenoxi}-piridin-3-il) -acetamida, N-{4-[4- (2-isobutilamino-etil) -fenoxi]-fenil}-acetamida N-{4-[4- (2-ciclohexilamino-etil) -fenoxi]-fenil} -acetamida N- (4-{4-[2- (2-metil-benzilamino) -etil]-fenoxi}-fenil) -acetamida N- (4-{4-[2- (3-fluoro-benzilamino) -etil]-fenoxi}-fenil) -acetamida N-[4- (4-{2-[ (3-metil-tiofen-2-ilmetil) -amino]-etil}-fenoxi) -fenil]-acetamida N- (4-{4-[2- (3-metil-butilamino) -etil]-fenoxi}-fenil) -acetamida N- (4-{4-[2- (3, 5-difluoro-benzilamino) -etil]-fenoxi}-fenil) -acetamida N-[4- (4-{2-