AMIDINAS Y DERIVADOS DE LAS MISMAS Y COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS QUE LAS CONTIENEN.

Amidinas y derivados de las mismas y composiciones farmacéuticas que las contienen Breve descripción de la invención. La presente invención se refiere a amidinas y derivados de las mismas y a composiciones farmacéuticas que las contienen, que se usan en la prevención y el tratamiento de daños en los tejidos debidos al reclutamiento exacerbado de neutrófilos polimorfonucleares (leucocitos PMN) en sitios de inflamación. Estado de la técnica. Células sanguíneas particulares (macrófagos, granulocitos, neutrófilos, polimorfonucleares) responden a un estímulo químico (cuando son estimuladas por sustancias denominadas quimiocinas) migrando a los largo del gradiente de concentración del agente estimulador, por un proceso que se llama quimiotaxis. Los principales agentes estimulado- res conocidos o quimiocinas están representados por los productos de rotura del complemento C5a, algunos Nformil péptidos generados a partir de la lisis de la superficie bacteriana o péptidos de origen sintético, tal como formilmetionil-leucil-fenilalanina (f-MLP) y principalmente por una diversidad de citocinas, incluyendo Interleucina-8 (IL-8, también llamada CXCL8). La Interleucina-8 es un factor quimiotáctico endógeno producido por la mayor parte de las células nucleadas, tales como fibroblastos y macrófagos. En algunas condiciones patológicas, marcadas por la exacerbación del reclutamiento de neutrófilos, un daño en los tejidos más severo en el sitio está asociado con la infiltración de células neutrófilas. Recientemente, se ha demostrado el papel de la activación neutrófila en la determinación del daño asociado con la reperfusión post isquemia y la hiperoxia pulmonar. La actividad biológica de la IL-8 está mediada por la interacción de la interleucina con los receptores de la membrana CXCR1 y CXCR2, que pertenecen a la familia de siete receptores transmembrana, expresados en la superficie de los neutrófilos humanos y de ciertos tipos de células T (L. Xu et al., J. Leukocyte Biol., 57, 335, 1995). Se conocen ligandos selectivos que pueden distinguir entre CXCR1 y CXCR2: GRO- es un ejemplo de factor quimiotáctico selectivo de CXCR2. Aun cuando se sabe que la activación de CXCR1 desempeña un papel crucial en la quimiotaxis mediada por IL-8, se ha supuesto recientemente que la activación de CXCR2 podría jugar un papel patofisiológico en enfermedades inflamatorias crónicas tales como la soriasis. De hecho, el papel patofisiológico de IL-8 en la soriasis viene también apoyado por los efectos de IL-8 sobre las funciones de los queratinocitos. En realidad, se ha demostrado que la IL-8 es un potente estimulador de la proliferación de las células epidérmicas así como de la angiogénesis, siendo ambos aspectos importantes de la patogénesis soriásica (A. Tuschil et al. J Invest Dermatol, 99, 294, 1992; Koch A E et al, Science, 258, 1798, 1992). Además, hay cada vez una mayor evidencia de que el papel patofisiológico de la IL-8 en el progreso y metástasis del melanoma podría estar mediado por la activación del CXCR2 (L. R Bryan et al., Am J Surg, 174, 507, 1997). El potencial papel patógeno de la IL-8 en enfermedades pulmonares (lesión pulmonar, síndrome de dificultad respiratoria aguda, asma, inflamación pulmonar crónica, y fibrosis quística) y, específicamente, en la patogénesis de la COPD (chronic obstructive pulmonary disease: enfermedad pulmonar obstructiva crónica) a través de la ruta del receptor CXCR2, ha sido ampliamente descrito (D. W P Hay y H. M. Sarau., Current Opinion in Pharmacology 2001, 1:242-247). Los estudios acerca de la contribución de los enantiómeros individuales (S) y (R) de cetoprofeno a la actividad antiinflamatoria del racemato y sobre su papel en la modulación de la quimiocina, han demostrado (P. Ghezzi et al., J. Exp. Pharm. Ther., 287, 969, 1998) que los dos enantiómeros y sus sales con bases orgánicas quirales y no quirales pueden inhibir la quimiotaxis de una manera dependiente de la dosis y aumentar en concentración intracelular de iones Ca 2+ inducida por IL-8 en los leucocitos PMN humanos (solicitud de patente de EE.UU. nº 6.069.172). Posteriormente se ha demostrado (C. Bizzarri et al., Biochem. Pharmacol. 61, 1429, 2001) que el cetoprofeno comparte la propiedad de inhibir la actividad biológica de IL-8 con otras moléculas pertenecientes a la clase de los fármacos antiinflamatorios no esteroides (non-steroidal anti-inflammatory: NSAIDs) tales como flurbiprofeno, ibuprofeno e indometacina. La actividad de inhibición de la enzima ciclo-oxigenasa (COX) típica de los NSAIDs limita la aplicación terapéutica de estos compuestos en el contexto del tratamiento de estados patológicos y condiciones inflamatorias dependientes de los neutrófilos, tal como soriasis, fibrosis pulmonar idiopática, insuficiencia respiratoria aguda, lesiones por reperfusión y glomerulonefritis. La inhibición de la síntesis de prostaglandina que deriva de la acción sobre enzimas ciclo-oxigenasa implica el aumento de la producción de citocina que, al igual que el TNF-, juega un papel en la amplificación de los efectos pro-inflamatorios no deseados de los neutrófilos. 2   Nuevas clases de inhibidores potentes y selectivos de la actividad biológica de IL-8, adecuados para administración "in vivo", se han descrito amidas del ácido R-2-arilpropiónico y N-acilsulfonamidas como eficaces inhibidores de la quimiotaxis y desgranulación de neutrófilos inducida por IL-8 (documento WO 01/58852; WO 00/24710). Además, recientemente se han descrito en el documento WO 03/043625 nuevos ácidos R y S-2-fenilpropiónicos como potentes inhibidores de IL-8 que carecen completamente del efecto inhibidor de la COX no deseado. Descripción detallada de la invención. Los autores de la presente invención han encontrado ahora que una nueva clase de amidinas y derivados de las mismas muestran la facultad de inhibir eficazmente la quimiotaxis y desgranulación de neutrófilos inducida por IL-8. La presente invención proporciona entonces amidinas y derivados de las mismas de fórmula (I): y sales de las mismas aceptables farmacéuticamente, para su uso en la preparación de medicamentos para el tratamiento de enfermedades que implica la quimiotaxis de leucocitos polimorfonucleares (en adelante denominados PMNs) inducida por interleucina 8, en la que Ar es un grupo fenilo no sustituido o sustituido con uno o más grupos elegidos independientemente entre halógeno, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, hidroxi, aciloxi C1-C4, fenoxi, ciano, nitro, amino, acilamino C1-C4, haloalquilo C1-C3, haloalcoxi C1-C3, benzoílo o un anillo heteroarilo sustituido o no sustituido de 5 ó 6 miembros, elegido entre piridina, pirrol, tiofeno, furano, indol. R se elige entre - H, alquilo C1-C5, fenilo, fenil alquilo C1-C5, cicloalquilo C1-C5, alquenilo C1-C5, alcoxi C1-C5; - un resto de fórmula -(CH2)n -NRaRb en la que n es un número entero de 0 a 5 y cada uno de los grupos Ra y Rb, que pueden ser iguales o diferentes, son alquilo C1-C6, alquenilo C1-C6 o, alternativamente, Ra y Rb, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo de 3 a 7 miembros de fórmula (II) en la que W representa un enlace simple, O, S, N-Rc, en donde Rc es H, alquilo C1-C6 o alquilo C1-C6 -fenilo, n es un número entero de 0 a 4. R' es H, CH3, CH2CH3. R y R' pueden formar alternativamente un heterociclo de 5 a 7 miembros de fórmula (III) 3   en la que X representa un resto -O(CH2)n- en el que n es un número entero de 1 a 3, o un resto -( CH2)n- en el que n es un número entero de 2 a 4, o el resto etileno -H=CH-. Cuando R es alquilo C1-C5, tal grupo alquilo puede estar opcionalmente interrumpido por un heteroátomo tal como oxígeno o azufre. Por ejemplo, R puede ser un resto de fórmula -CH2-CH2-Z-CH2-CH2OR'' en la que R'' es H o alquilo C1-C5. Los compuestos de fórmula (I) son compuestos quirales, y la invención proporciona el uso tanto del racémico como de los enantiómeros (R) y (S) individuales. Cuando Ar es un grupo fenilo, los grupos fenilo preferidos son sustituidos con: - un grupo en la posición 3 (meta) elegido entre un grupo alquilo C1-C5, alquenilo C2-C5 o alquinilo C2-C5 lineal o ramificado, fenilo sustituido o no sustituido, hidroxialquilo C1-C5 lineal o ramificado, acilo C2-C5, benzoílo sustituido o no sustituido; - un grupo en posición 4 (para) elegido entre los grupos alquilo C1-C5, alquenilo C2-C5 o alquinilo C2-C5, cicloalquilo C3-C6, acilamino C1-C5, benzoíloamino sustituido o no sustituido, C1-C5-sulfoniloxi, bencenosulfoniloxi sustituido o no sustituido, alcano C1-C5 sulfonilamino, bencenosulfonilamino sustituido o no sustituido, alcano C1-C5 sulfonilmetilo, bencenosulfonilmetilo sustituido o no sustituido, 2-furilo; 3-tetrahidrofurilo; 2 tiofenilo; 2-tetrahidrotiofenilo o un grupo C1-C8 (alcanoílo, cicloalcanoílo, arilalcanoílo)- C1-C5-alquilamino, p. ej. acetil-N-metil-amino,... [Seguir leyendo]

en la que Ar se elige entre 3-benzoilfenilo, 3-(4-clorobenzoil)fenilo, 3-(4-metilbenzoil)fenilo, 3-acetilfenilo, 3propionilfenilo, 3-isobutanoilfenilo, 4-trifluorometanosulfoniloxi-fenilo, 4-bencenosulfoniloxifenilo, 4-trifluorometanosulfonilaminofenilo, 4-bencenosulfonilaminofenilo, 4-bencenosulfonilmetilfenilo, 4-acetoxifenilo, 4propioniloxi-fenilo, 4-benzoiloxi-fenilo, 4-acetilamino-fenilo, 4-propionilamino-fenilo, 4-benzoilaminofenilo; R se elige entre - H, alquilo C1-C5, fenilo, fenil alquilo C1-C5, cicloalquilo C1-C5, alquenilo C1-C5, alcoxi C1-C5; - un resto de fórmula -(CH2)n -NRaRb en la que n es un número entero de 0 a 5 y cada uno de los grupos Ra y Rb, que pueden ser iguales o diferentes, son alquilo C1-C6, alquenilo C1-C6 o, alternativamente, Ra y Rb, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo de 3 a 7 miembros de fórmula (II) en la que W representa un enlace simple, O, S, N-Rc, en donde Rc es H, alquilo C1-C6 o alquilo C1-C6 -fenilo. R' es H, CH3, CH2CH3; R y R' pueden formar alternativamente un heterociclo de 5 a 7 miembros de fórmula (III) en la que X representa un resto -O(CH2)n- en el que n es un número entero de 1 a 3, o un resto -(CH2)n- en el que n es un número entero de 2 a 4, o el resto etileno -H=CH-. 2ª. Amidinas según la reivindicación 1ª elegidas entre: hidrocloruro de (R,S) 2-(3-benzoilfenil)propionamidina hidrocloruro de (R,S) 2-(3-benzoilfenil)-N-[3-(N,N,-dimetilamino)propil]propionamidina. 3ª. Un compuesto elegido entre: hidrocloruro de (R,S) (2-(4-isobutilfenil)propionamidina hidrocloruro de (+) (2-(4-isobutilfenil)propionamidina hidrocloruro de (-) (2-(4-isobutilfenil)propionamidina 13   hidrocloruro de (R,S) 2-[(3-fluoro-4-fenil)fenil]propionamidina hidrocloruro de (R,S) 2-(4-trifluorometanosulfoniloxifenil)propionamidina hidrocloruro de (R,S) 2-(5-benzoil-2-tiofeno)propionamidina dihidrocloruro de (R,S) 2-(4-isobutilfenil)-N-[3''-(N'-piperidino)propil]propionamidina hidrocloruro de (R,S) 2-(4-isobutilfenil)-N-metil-propionamidina sal acetato de (R,S) 2-(4-isobutilfenil)propionamidina (R,S) 2-(4-isobutilfenil)-N-[3'-(N,N-dimetilamino)propil]propionamidina (R,S) 2-(4-isobutilfenil)-N-bencil propionamidina (R,S) 3-[1-(4-isobutilfenil)etil]-5,6-dihidro-2H-1,2,4-oxadiazina (R,S) 2-[1-(4-isobutilfenil)etil]-4,5-dihidro-2H-1,3-imidazol y sales de los mismos aceptables farmacéuticamente. 4ª. Amidinas según una cualquiera de las reivindicaciones 1ª a 3ª para su uso como medicamentos. 5ª. Composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1ª a 3ª, formando mezcla, y un vehículo adecuado del mismo. 6ª. El uso de a) las amidinas según la reivindicación 3ª, y b) las amidinas de fórmula (I) y sales de las mismas aceptables farmacéuticamente, en la que Ar es un grupo fenilo no sustituido o sustituido con uno o más grupos elegidos independientemente entre halógeno, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, hidroxi, aciloxi C1-C4, fenoxi, ciano, nitro, amino, acilamino C1-C4, haloalquilo C1-C3, haloalcoxi C1-C3, benzoílo o un anillo heteroarilo sustituido o no sustituido de 5 ó 6 miembros, elegido entre piridina, pirrol, tiofeno, furano, indol, R se elige entre - H, alquilo C1-C5, fenilo, fenil alquilo C1-C5, cicloalquilo C1-C5, alquenilo C1-C5, alcoxi C1-C5; - un resto de fórmula -(CH2)n -NRaRb en la que n es un número entero de 0 a 5 y cada uno de los grupos Ra y Rb, que pueden ser iguales o diferentes, son alquilo C1-C6, alquenilo C1-C6 o, alternativamente, Ra y Rb, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo de 3 a 7 miembros de fórmula (II) en la que W representa un enlace simple, O, S, N-Rc, en donde Rc es H, alquilo C1-C6 o alquilo C1-C6 fenilo; R' es H, CH3, CH2CH3. R y R' pueden formar alternativamente un heterociclo de 5 a 7 miembros de fórmula (III) 14   en la que X representa un resto -O(CH2)n- en el que n es un número entero de 1 a 3, o un resto -( CH2)n- en el que n es un número entero de 2 a 4, o el resto etileno -H=CH-, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades que implican la quimiotaxis de leucocitos polimorfonucleares humanos (PMNs) inducida por interleucina-8. 7ª. El uso según la reivindicación 6ª, en el que, en las amidinas de fórmula (I), R se elige entre: - hidrógeno; - un resto de fórmula -(CH2)n-NRaRb, en la que n es un número entero de 2 a 3, y el grupo NRaRb se elige entre N,N-dimetilamina o 1-piperidilo, y R es H, o R y R' forman un heterociclo de fórmula (III), en la que X representa un resto -O(CH2)n- en el que n es el número entero 1 o 2, o un resto -( CH2)2-. 8ª. El uso según la reivindicación 6ª, en el que, en las amidinas de fórmula (I), Ar se elige entre: 3-benzoilfenilo, 3-(4-clorobenzoil)fenilo, 3-(4-metilbenzoil)fenilo, 3-acetilfenilo, 3-propionilfenilo, 3-isobutanoil fenilo, 4-trifluorometanosulfoniloxifenilo, 4-bencenosulfoniloxifenilo, 4-trifluorometanosulfonilaminofenilo, 4bencenosulfonilaminofenilo, 4-bencenosulfonilmetilfenilo, 4-acetoxifenilo, 4-propioniloxifenilo, 4-benzoiloxifenilo, 4acetilaminofenilo, 4-propionilaminofenilo, 4-benzoilaminofenilo. 9ª. El uso según una cualquiera de las reivindicaciones 6ª a 8ª, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de la soriasis, colitis ulcerosa, melanoma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), penfigoide ampolloso, artritis reumatoide, fibrosis idiopática, glomerulonefritis, y en la prevención y el tratamiento de daños causados por isquemia y reperfusión. 10ª. Procedimiento para la preparación de amidinas de fórmula (I) según la reivindicación 1ª, que comprende la reacción de un derivado nitrilo de fórmula (IV) en la que Ar tiene el mismo significado que se definió en la reivindicación 1ª, con una amina de fórmula NHR, en la que R tiene el mismo significado que se definió en la reivindicación 1ª. 11ª. Procedimiento para la preparación de amidinas de fórmula (I) según la reivindicación 1ª, en la que los grupos R y R' forman un heterociclo de fórmula (III), que comprende la reacción de amidinas de fórmula (I) en la que R' es H y R es H o OH, con un reactivo de fórmula L-K-L', en presencia de una base, en la que L y L' son grupos lábiles y, cuando R y R' son ambos H, K representa un resto -(CH2)n-, en el que n es un número entero de 2 a 4; cuando R es OH y R' es H, K representa un resto -( CH2)n-, en el que n es un número entero de 1 a 3.