Uso de enantiómeros (R) de amidas 2-arilpropiónicas de fórmula (I)

(R)-2-aril-propionamidas útiles en la inhibición de la quimiotaxis de neutrófilos inducida por IL-8.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a N-(2-aril-propionil)-amidas, al procedimiento para su preparación y sus preparaciones farmacéuticas útiles en la prevención y el tratamiento del daño tisular debido al reclutamiento exacerbado de neutrófilos polimorfonucleares (leucocitos PMN) en los sitios de inflamación. En particular, la invención se refiere a los enantiómeros R de N-(2-aril-propionil)-amidas para usar en la inhibición de la quimiotaxis de neutrófilos inducida por IL-8.

Antecedentes de la invención

Las quimioquinas constituyen una familia de citoquinas de bajo peso molecular directamente implicadas en la respuesta inflamatoria, en los desplazamientos de las células inmunitarias y en la migración direccional de elementos celulares. El término quimioquinas, que es una contracción de las palabras citoquinas quimiotácticas, subraya la típica función biológica de estos mediadores celulares.

Las quimioquinas se dividen en dos subespecies que difieren en las secuencias de aminoácidos CC y CXC que contienen los dos residuos de cisteína, presentes invariablemente en la porción N-terminal de la proteína. En un caso, por ejemplo en el caso de la proteína quimioatractiva de monocitos-1 (MCP-1), los dos residuos de cisteína están contiguos, en el otro caso, por ejemplo en el caso de la interleuquina-8 (IL-8) y algunos de sus afines más cercanos (GRO-a, ß, ?, ENA-78, NAP-2, GCP-2), entre las dos cisteínas hay un segundo aminoácido.

Desde el punto de vista funcional, las quimioquinas se distinguen de las otras citoquinas por la especificidad celular de su acción: cada una de ellas regula de un modo específico la migración y la funcionalidad de una única especie celular. Por tanto, si la MCP-1 influye y dirige los movimientos de los monocitos, la IL-8 realiza el papel preeminente de factor quimioatractivo de neutrófilos. La confirmación del mismo se proporciona mediante la presencia de concentraciones elevadas de IL-8 en los sitios de inflamación y en los fluidos de alrededor, establecidas durante el curso de muchas enfermedades agudas mediadas por los neutrófilos, así como la prevención de la gravedad del daño tisular y la menor infiltración de los neutrófilos observada tras la administración de anticuerpos anti-IL-8 durante el curso de los experimentos realizados con modelos animales que representan enfermedades dependientes de neutrófilos. Situaciones clínicas típicas son los daños causados por reperfusión cerebral y el daño causado por isquemia y reperfusión del miocardio.

Estas observaciones han corroborado la hipótesis de que la IL-8 constituye el mediador principal del daño tisular inducido por neutrófilos, tanto como para hacer que la interleuquina-8 sea propuesta como diana óptima para intervenciones terapéuticas dirigidas a la resolución de estados inflamatorios agudos mediados por neutrófilos (N. Mukaida y col., Inflammation Research 47 (Suppl.3) S151, 1998). Con este fin, como alternativa al uso de anticuerpos anti-IL8, las sustancias de bajo peso molecular podrían ser de gran interés y de utilidad clínica, que, mediante su inserción en los circuitos intercelulares e intracelulares de transmisión de señal, pueden ser capaces de inhibir la migración de los neutrófilos humanos estimulados por la IL-8 y por sus afines de un modo altamente específico.

Recientemente, la PCT/EP/9907740 describió N-acilsulfonamidas de ácidos (R)-2-arilpropiónico que tienen actividad inhibidora sobre la quimiotaxis de los neutrófilos estimulada por la IL-8 con independencia de los procesos inflamatorios vinculados con la inhibición de la ciclooxigenasa (COX-1 y/o COX-2).

Por otro lado, la inhibición de la síntesis de las prostaglandinas (PG) peculiar a los enantiómeros (S) de ácidos 2-arilpropiónicos y de algunos de sus derivados parecería tener un efecto negativo sobre la dinámica del proceso inflamatorio dependiente de neutrófilos estimulado por la IL-8, tal como para exacerbar la propia enfermedad. En estas circunstancias, con la inhibición de la síntesis de las PG, el factor endógeno, PGE₂, que controla la síntesis del factor de necrosis tumoral alfa (TNF-a), comienza a estar ausente. En consecuencia, en competición con la propia IL-8, el TNF-a puede contribuir, junto con las citoquinas IL-6 e IL-1 y con las moléculas de adhesión (E-selectina, ICAM-1 y proteína C reactiva) a exacerbar el grado y gravedad del daño tisular durante el curso del infarto agudo de miocardio (R. Pudil y col., Clin. Chim. Acta, 280, 127, 1999).

Asimismo, se ha probado que la conocida (R)-2-(4-isobutil-fenil)-propionamida (PCT/EP/9907740) es activa en la prevención e inhibición de la quimiotaxis de leucocitos humanos inducida por IL-8, una propiedad ausente en totalmente en el enantiómero (S) (Tabla 1).

Además, el mismo compuesto y la correspondiente (R)-N-metil-2-(4-isobutilfenil)-propionamida, aunque menos potente [25 pm 9% de inhibición a una concentración de 10-8M] como inhibidor de la quimiotaxis leucocitaria estimulada por la IL-8 (10 ng/ml), se caracterizan porque regulan por disminución la producción de TNF a (estimulada en macrófagos murinos por H₂O₂ y por lipopolisacáridos), así como porque no inhiben la síntesis de PGE₂ en los macrófagos tras estimulación con lipopolisacáridos (LPS) a 1 µg/ml. En su lugar, en las mismas condiciones experimentales, el S-quetoprofeno (tomado como ejemplo típico de (S) enantiómero de ácidos 2-aril-propiónicos, inhibidores de la COX), estimula en los macrófagos la amplificación de la síntesis del TNF-a; inducida por LPS con una variación porcentual de 300% para la síntesis y liberación de TNF-a; de hecho, en presencia de valores control de la citoquina presente en el medio de incubación solo inferiores al mínimo detectable (20 pg/ml) se encuentran valores de 10 pm 5 ng/ml en presencia de LPS, mientras que se encuentran valores de 39 pm 5 ng/ml en presencia de LPS y de S-quetoprofeno 10^-5 M. Ghezzi y col., J. Pharmacol. Exp. Therap., 287, 969-974, 1998) Más recientemente se ha mostrado que este sensible incremento en la liberación de TNF-a es una consecuencia directa de la estimulación del ARNm del TNF-a por S-quetoprofeno (P. Mascagni y col., Eur. Cytokine Netw., 11:185-192,2000).

En el documento ES 500990 y el documento ES 2007236 se describen amidas de ácidos 2-arilpropiónicos con alcoholes amino para la preparación de N-(a-hidroxietil)-d, 1-2-(4-isobutil)propionamidas.

También se conocen amidas de ibuprofeno con L y D, L-aminoácidos (W. Kwapiszewski y col., Acta Pol. Pharm., 42, 545, 1985), y, más generalmente, amidas de racematos y de S-enantiómeros de ácidos 2-aril-propiónicos con glicina (P. Singh y col., Indian J. Chem., sect B, 29B, 551, 1990) y con los aminoácidos siguientes: lisina, ácido glutámico y ácido aspártico [A. Reiner, patente de EE.UU. Nº 4.341.798].

Con más frecuencia, estos compuestos se han evaluado como mezclas de diaestereoisómeros sin que sea posible definir la contribución de los diaestereoisómeros individuales.

Amidas de enantiómeros de ácidos 2-arilpropiónicos con taurina, glutamina, ornitina, arginina, ácido glutámico, ácido aspártico, serina y alanina son conocidos como metabolitos urinarios de estos ácidos en varias especies animales (R.I. Jeffrey y col., Xenobiotica, 4, 253, 1978, referencias citadas en dicho documento).

S. Biniecki y col., PL 114050, H. A. Kguen y col., Arzneim-Forsh., 46, 891, 1986 y G. L. Levitt y col., Russ. J. Org. Chem., 34, 346, 1998 han descrito otras amidas estudiadas como pro-fármacos de ácidos 2-aril-propiónicos. Dichas amidas poseen bastante buena actividad antiinflamatoria asociada con menos efectos secundarios y buena tolerabilidad a nivel gastrointestinal que se cree que compensan la pérdida de potencia observada en comparación con sus precursores.

La pérdida de cada actividad fibrinolítica residual se ha descrito para (pm)-ibuprofeno y otros agentes antiinflamatorios no esteroideos, tales como indometacina, ácido flufenámico y ácido mefenámico tras la conversión en las correspondientes amidas con 2-aminometil-piridina (G. Orzalesi y col., Progress in Fibrinolysis and Thrombolysis, 3, 483, 1978).

En un estudio comparativo, se evaluaron las propiedades antiinflamatorias,...

1. Uso de enantiómeros (R) de amidas 2-arilpropiónicas de fórmula (I)

y sales farmacéuticamente aceptables de las mismos,

en la que:

Arilo es un grupo fenilo opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes, que son iguales o diferentes seleccionados de átomos de halógeno, alquilo C₁-C₄, alcoxi C₁-C₄, hidroxi, aciloxi C₁-C₇, ciano, nitro, amino, acilamino C₁-C₃, haloalquilo C₁-C₃, hidroxialquilo C₁-C₃, haloalcoxi C₁-C₃, hidroxialquilarilo C₁-C₃, benzoílo, 4-(2,2-dimetil)vinilfenilo, (CH₃)₂C=CH-C₆H₄-, 3-fenoxifenilo, 3-bencilfenilo, 3-C₆H₅-CH(OH)-fenilo, 5-benzoil-tien2-ilo, 1-oxo-2-isoindolinilfenilo, 2-fluoro-4-bifenililo, 6-metoxinaftilo, 3-a-metilbencil-fenilo, o arilo es el resto conocido de ácidos 2-arilpropiónicos antiinflamatorios seleccionados de suprofeno, pirprofeno, fenoprofeno:

R representa H, alquilo C₁-C₄, alilo, propargilo, CH₂-CO₂H r (CH₂)₂-CO₂H;

R' es:

- un residuo de aminoácido compuesto de alquilo C₁-C₆ lineal o ramificado, alquenilo, cicloalquilo, fenilaquilo sustituido con uno o más grupos carboxi CO₂H;

- un residuo de aminoácido compuesto de alquilo C₁-C₆ lineal o ramificado, alquenilo, cicloalquilo, fenilaquilo sustituido con uno o más grupos carboxi CO₂H y con un heteroátomo seleccionado de oxígeno o azufre;

- o un residuo de aminoácido seleccionado de ácido ?-aminobutírico, ácido d-aminovalérico, ácido cis-4-amino-ciclohexanocarboxílico, ácido trans-4-ciclohexanocarboxílico, ácido 3-amino-1,5-pentanodioico, L-alanil-glicina, histidina y glutamina;

- un residuo de fórmula -CH₂-CH₂X-(CH₂-CH₂O)_nR, en la que R es como se ha definido en la presente memoria descriptiva en lo que antecede; siendo n un número entero de 0 a 5, mientras que X es oxígeno o azufre;

- un residuo de fórmula (R) o (S)-CH-(CH₃)-CH₂-O-CH₂-CH₂-OH;

- un residuo de fórmula OR, en la que R es como se ha definido en la presente memoria descriptiva en lo que antecede;

- un residuo de fórmula (III).

en la que

F representa 2-(1-metil-pirrolidilo), 2-piridilo, 4-piridilo, 1-imidazolilo, 4-imidazolilo, 1-metil-4-imidazolilo, 1-metil-5-imidazolilo o un grupo NRaRb, en el que cada Ra y Rb, que pueden ser iguales o diferentes, representa alquilo C₁-C₆, 1-(4-difenilmetil)-piperacinilo, 1-(4-(4',4''-difluorodifenil)-metil)-piperacinilo o -(CH₂)_m-OH hidroxialquilo en la que m es un número entero de 2 a 3, y, como alternativa, Ra y Rb junto con el átomo de N al que están unidos constituyen un heterociclo de 3 a 7 miembros de fórmula (IV).

en la que

- Y representa un enlace simple, CH₂, O, S o N-Rc, siendo RC H, alquilo C₁-C₆, (CH₂)_m-OH-hidroxialquilo, un

- residuo (CH₂)_m-Ar', en el que Ar' es un arilo, heteroarilo, residuo cicloalifático y/o heterocicloalifático, m' es cero o un número entero de 1 a 3, p y q son, cada uno de forma independiente, un número entero de 1 a 3;

- un heteroarilo seleccionado del grupo constituido por 2-piridilo o 4-piridilo, 2-pirimidinilo o 4-pirimidinilo; 2-piracinilo, 5-metil-2-piracinilo; 2-1,3-tiazolidinilo; 2-1,3-tiazolilo, 1,3-oxazolilo, 3-isoxazolilo, 4-dihidro-3-oxo-isoxazolilo, 5-metil-isoxazol-4-ilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolil-5-carboxiamida y 2-imidazolil-4,5-dicarbonitrilo, 5-indanilo, 5-indazolilo, 7-aza-indol-3-ilo, 2- o 3- o 4-quinolinilo;

en la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades que implican la quimiotaxis de neutrófilos inducida por la interleuquina-8.

2. Uso de compuestos de acuerdo con la reivindicación 1, en el que arilo se selecciona de fenilo, 4-metil-fenilo, 3-isopropil-fenilo, 4-metoxi-fenilo, 4-acetoxi-fenilo, 4-benzoiloxifenilo, 4-hidroxifenilo, 4-isobutilfenilo, 4-(2,2-dimetil)vinilfenilo, (CH₃)₂C=CH-C₆H₄-, 4-(2-metil)-alil-fenilo, 3-benzoil-fenilo, 3-fenoxifenilo, 3-bencil-fenilo, 3-C₆H₅-CH(OH)-fenilo, 5-benzoil-tien-2-ilo, 4-(2-tienoil)-fenilo, 1-oxo-2-isoindolinil-fenilo, 2-fluoro-4-bifenilo, 6-metoxinaftilo, 5-benzoil-2-acetoxi-fenilo, 5-benzoil-2-hidroxi-fenilo, 3-a-metilbencil-fenilo, 3-hidroxipropil-fenilo, 3-hidroxietil-fenilo.

3. Uso de compuestos de acuerdo con la reivindicación 1 en la preparación de un medicamento para el tratamiento de psoriasis, colitis ulcerosa, nefritis glomerular, insuficiencia respiratoria aguda, fibrosis idiopática y artritis reumatoide.

4. Uso de compuestos de acuerdo con la reivindicación 1 en la preparación de un medicamento para la prevención y el tratamiento de los daños causados por isquemia y reperfusión.

5. Composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 como principio activo mezclado con un transportador adecuado del mismo.

6. Enantiómeros (R) de amidas 2-arilpropiónicas de fórmula (1a)

y sus sales farmacéuticamente aceptables.

en la que:

Arilo representa un grupo fenilo sustituido con un grupo seleccionado de isopropilo, acetilo, ((2''6''-diclorofenil)amino, a-hidroxiisopropilo, (R,S) a-hidroxietilo y sus isómeros R y S sencillos, (R, S)-a-hidroxibencilo y sus isómeros R y S sencillos y (R,S)-(a-metilbencilo) y sus isómeros R y S sencillos; (R, S)-a-hidroxi-a-metilbencilo y sus isómeros R y S sencillos;

R representa H, alquilo C₁-C₄, alilo, propargilo, CH₂-CO₂H r (CH₂)₂-CO₂H;

R' es:

- un residuo de aminoácido compuesto de alquilo C₁-C₆ lineal o ramificado, alquenilo, cicloalquilo, fenilaquilo sustituido con uno o más grupos carboxi CO₂H;

- un residuo de aminoácido compuesto de alquilo C₁-C₆ lineal o ramificado, alquenilo, cicloalquilo, fenilaquilo sustituido con uno o más grupos carboxi CO₂H y con un heteroátomo seleccionado de oxígeno o azufre;

- o un residuo de aminoácido seleccionada de ácido ?-amino-butírico, ácido d-amino-valérico, ácido cis-4-amino-ciclohexanocarboxílico, ácido trans-4-aminoetil-ciclohexanocarboxílico, 3-amino-1,5-pentanodioico, L-alanil-glicina, histidina y glutamina;

-un residuo de fórmula -CH₂-CH₂X-(CH₂-CH₂O)_nR, en la que R es como se ha definido en la presente memoria descriptiva en lo que antecede; siendo n un número entero de 0 a 5, mientras que X es oxígeno o azufre;

- Un residuo de fórmula (R) o (S)-CH-(CH₃)-CH₂-O-CH₂-CH₂-OH;

- un residuo de fórmula OR, en la que R es como se ha definido en la presente memoria descriptiva en lo que antecede;

- un residuo de fórmula (III)

en la que

F representa 2-(1-metil-pirrolidilo), 2-piridilo, 4-piridilo, 1-imidazolilo, 4-imidazolilo, 1-metil-4-imidazolilo, 1-metil-5-imidazolilo o un grupo NRaRb, en el que cada Ra y Rb, que pueden ser iguales o diferentes, representa alquilo C₁-C₆, 1-(4-difenilmetil)-piperacinilo, 1-(4-(4',4''-difluorodifenil)-metil)-piperacinilo o -(CH₂)_m-OH hidroxialquilo en la que m es un número entero de 2 a 3, y, como alternativa, Ra y Rb junto con el átomo de N al que están unidos constituyen un heterociclo de 3 a 7 miembros de fórmula (IV).

en la que

- Y representa un enlace sencillo, CH₂, O, S o N-Rc, siendo Rc H, alquilo C₁-C₅, hidroxialquilo (CH₂)_m-OH, un residuo a-(CH₂)_m'-Ar' en el que Ar' es un residuo arilo, heteroarilo, cicloalifático y/o heterocicloalifático, m' es cero o un número entero de 1 a 3, cada p y q, independientemente uno de otro, es un número entero de 1 a 3;

un heteroarilo seleccionado del grupo constituido por 2-piridilo o 4-piridilo, 2-pirimidinilo o 4-pirimidinilo; 2-piracinilo, 5-metil-2-piracinilo; 2-1,3-tiazolidinilo; 2-1,3-tiazolilo, 1,3-oxazolilo, 3-isoxazolilo, 4-dihidro-3-oxo-isoxazolilo, 5-metil-isoxazol-4-ilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolil-5-carboxiamida y 2-imidazolil-4,5-dicarbonitrilo, 5-indanilo, 5-indazolilo, 7-aza-indol-3-ilo, 2- o 3- o 4-quinolinilo.

7. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 6 para usar como medicamentos.

8. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 6, en los que el residuo de aminoácido R' es un aminoácido (L).

9. Compuestos de fórmula (Ia) como se ha definido en la reivindicación 6, en los que el residuo de aminoácido R' se selecciona del grupo constituido por:

alanina, valina, leucina, isoleucina, nor-leucina, fenilalanina, tirosina, histidina, S-metilcisteína, S-carboximetilcisteína S-2-hidroxietilcisteína, metionina, O-metilserina, O-2-hidroxietilserina, ácido glutámico, ácido aspártico, glutamina o un residuo de glicina, fenilglicina, ß-alanina o un residuo de fórmula (II)

en la que el sustituyente A representa H, alquilo C₁-C₆ lineal o ramificado, (CH₂)_niCO₂H en la que ni es un número entero entre 1 y 3, bencilo, p-hidroxibencilo, -CH₂-O-C₂H₅, -CH₂-S-CH₃, CH₂-S-CH₂CO₂H

en forma de ácidos libres o sales farmacéuticamente aceptables o en forma de ésteres de metilo, etilo y alilo de los mismos.

10. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 6, en los que R es hidrógeno y R' es el residuo de L-alanina, L-carboximetilcisteína, L-fenilalanina, L-leucina, L-metionina, L-O-metilserina de L-alanil-glicina.

11. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 6, en los que R es hidrógeno y R' es un -CH₂-CH₂-O-(CH₂-CH₂-O)_n-R, en la que R representa H, alquilo C₁-C₄, alilo, propargilo, CH₂-CO₂H o (CH₂)₂-CO₂H y n es un número entero de 0 a 2.

12. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 6, en los que R es hidrógeno y R' es un sustituyente de fórmula (III)

en la que

F es un residuo -NRaRb básico, tal como N,N-dimetilamina, N,N-dietilamina, N,N-diisopropilamina, 4-morfolilo, 1-piperidilo, 1-pirrolidilo, 1-piperacinilo, 1-(4-bencil)-piperacinilo, 1-(4-difenilmetil)-piperacinilo, 1-(4-hidroxietil)-piperacinilo.

13. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 6, en los que R' es 2-piridilo o 4-piridilo, 2- y 4-pirimidinilo, 2-pirazinilo, 2-1,3.tiazolilo, 2-1,3-tiazolidinilo o 2-imidazolilo.

14. Un compuesto seleccionado de:

(R)(-)-2-[(4'-isobutil)fenil]-N-carboximetil propionamida;

(R)(-)-2-[(4'-isobutil)fenil]-N-metoxicarbonilmetil propionamida;

cis-(R)-2-[(4'-isobutil)fenil]-N-(4'carboxi-ciclohexil)propionamida;

trans-(R)-2-[(4'-isobutil)fenil]-N-(4'carboximetil-ciclohexil)propionamida;

(R,S')-2-[(4'-isobutil)fenil]-N-(2-metoxicarboniletil)propionamida;

(R,S')-2-[(4'-isobutil)fenil]-N-(2-carboxietil)propionamida;

(R,S')-2-[(4'-metoxi)fenil]-N-(2-carboxietil)propionamida;

Ácido (R)-N-[2'-(4''-isobutilfenil)propanoil]-2-aminoacrílico y su éster metílico;

(R)(-)-2-[(4'-isobutil)fenil]-N-(2''-hidroxietoxietil)propionamida;

(R,S')-2-[(4''-isobutil)fenil]-N-[1'-metil-2'-(2''-hidroxietoxi)etil] propionamida;

(R,S')-2-[(4''-isobutil)fenil]-N-[1'-metil-2'-(2''-hidroxietoxi)etil] propionamida;

(R)(-)-2-(4'-isobutil-fenil)-N-(2''-piridil)propionamida y su clorhidrato;

(R)(-)-2-(4'-isobutil-fenil)-N-(4''-piridil)propionamida y su clorhidrato;

(R)(-)-2-[(3'-benzoil)fenil]-N-(2''-piridil)propionamida y su clorhidrato;

(R)(-)-2-[(2'-hidroxi-5'-benzoil)fenil]-N-(4''-piridil)propionamida y su clorhidrato;

(R)(-)-2-[(2'-hidroxi-5'-benzoil)fenil]-N-(2''-piridil)propionamida y su clorhidrato;

(R)(-)-2-[(2'-hidroxi-5'-benzoil)fenil]-N-carboximetil propionamida;

(R)(-)-2-(4'-isobutil-fenil)-N-(2''-pirazinil)propionamida y su clorhidrato;

(R)(-)-2-(4'-isobutil-fenil)-N-(2''-pirimidinil)propionamida y su clorhidrato;

(R)(-)-2-(4'-isobutil-fenil)-N-(3''-pirimidinil)propionamida y su clorhidrato;

(R)(-)-2-(4'-isobutil-fenil)-N-(4''-pirimidinil)propionamida y su clorhidrato;

(R)(-)-2-[(3'-isopropil)fenil]-N-carboximetil propionamida;

(R,S')(-)-2-[(3'-a-metilbencil)fenil]-N-carboximetil propionamida;

(R,R')(-)-2-[(3'-a-metilbencil)fenil]-N-carboximetil propionamida;

(R)(-)-2-(4'-isobutil-fenil)-N-fenil propionamida;

(R)(-)-2-(4'-isobutil-fenil)-N-metil propionamida.

15. Enantiómeros (R) de ácidos 2-arilpropiónicos de fórmula (Va)

y sales farmacéuticamente aceptables de las mismos,

en la que:

Arilo representa un grupo fenilo sustituido con un grupo seleccionado de 2-isopropilo, 3-isopropilo, acetilo, a-hidroxiisopropilo, (R,S) a-hidroxietilo y sus isómeros R y S sencillos, (R, S)-a-hidroxibencilo y sus isómeros R y S sencillos y (R,S)-(a-metilbencilo) y sus isómeros R y S sencillos; (R, S)-a-hidroxi-a-metilbencilo y sus isómeros R y S sencillos.

16. Procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula Ia de acuerdo con la reivindicación 6, que comprende redisposición de Willgerodt de compuestos (Vd)

para dar, tras esterificación y alfa metilación, derivados arilpropiónicos (Ve).

en la que n es un número entero de 1 a 9 y R₃ es alquilo C₁-C₄ o alquenilo C₂-C₄,

y reacción de los compuestos de fórmula Ve con un compuesto de tributilestañoR₄, en el que R₄ es alquilo C₁-C₆, alquenilo o alquinilo C₂-C₆ lineal o ramificado, insustituido o sustituido con un grupo arilo, para dar el correspondiente (R,S) 2-arilproprionato de fórmula (Vf).