Ácidos 2-aril-2-fluoropropanoicos y derivados y composiciones farmacéuticas que los contienen.

Ácidos (R,S)-2-aril-2-fluoropropanoicos de fórmula (I) y sus derivados y sus enantiómeros (R) y (S) individualesy sus sales farmacéuticamente aceptables,

en la que

Ar es un grupo fenilo no sustituido o sustituido con uno o más grupos seleccionados de forma independienteentre halógeno, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, alcoxilo C1-C4, hidroxilo, aciloxilo C1-C4, fenoxilo,ciano, nitro, amino, acilamino C1-C4, haloalquilo C1-C3, haloalcoxilo C1-C3, benzoílo heteroarilcarbonilo,heteroarilo, alcano C1-C8 sulfonato lineal o ramificado, alcano C1-C8 sulfonamidas lineales o ramificadas, alquilC1-C8 sulfonilmetilo lineal o ramificado;

o Ar es un anillo de heteroarilo seleccionado entre piridina, pirrol, tiofeno, furano, indol;

R es OH o un resto de fórmula NR'R" en el que

el grupo R' se selecciona entre

- H, OH y

cuando R' es H, R" se selecciona entre

- H, alquilo C1-C5, cicloalquilo C3-C6, alquenilo C2-C5, alcoxilo C1-C5;

- un grupo heteroarilo seleccionado entre piridina, pirimidina, pirrol, tiofeno, furano, indol, tiazol, oxazolsustituidos y no sustituidos;

- un resto aminoácido que consiste en alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, alquenilo C2-C6, fenilalquilo C1-C6lineales o ramificados, sustituidos con un grupo carboxilo (COOH) adicional;

- un resto de fórmula -CH2-CH2-Z-(CH2-CH2O)nR' en el que R' es H o alquilo C1-C5, n es un entero de 0 a 2y Z es oxígeno o azufre;

- un resto de fórmula -(CH2)n-NRaRb en la que n es un entero de 0 a 5 y cada Ra y Rb, que pueden seriguales y diferentes, son alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6 o, de forma alternativa, Ra y Rb, junto con el átomode nitrógeno al cual se unen, forman un heterociclo de 3 a 7 miembros de fórmula (II)

Ácidos 2-aril-2-fluoropropanoicos y derivados y composiciones farmacéuticas que los contienen Breve descripción de la presente invención La presente invención se refiere a ácidos (R, S) 2-aril-2-fluoropropanoicos, a sus enantiómeros individuales (R) y (S) , a sus derivados de amida y acilsulfonamida y a las composiciones farmacéuticas que los contienen, que se usan en la prevención y el tratamiento del daño tisular debido a la incorporación intensa de neutrófilos polimorfonucleados (leucocitos PMN) en los sitios de la inflamación.

Estado de la técnica

Las células de la sangre especiales (macrófagos, granulocitos, neutrófilos, polimorfonucleados) responden a un estímulo químico (cuando se estimulan por sustancias denominadas quimioquinas) migrando a lo largo del gradiente de concentración del agente estimulador, mediante un proceso denominado quimiotaxis. Los principales agentes estimuladores conocidos o quimioquinas están representados por los productos de la escisión del complemento C5a algunos péptidos de N-formilo generados a partir de la lisis de la superficie bacteriana o péptidos de origen sintético tales como formil-metionil-leucil-fenilalanina (f-MLP) y principalmente mediante diversas citoquinas, incluyendo interleucina-8 (CXCL8) . Interleucina-8 es un factor quimiotáctico endógeno producido por la mayor parte de las células nucleadas, tales como fibroblastos, macrófagos.

En algunos estados patológicos, delimitados por la intensa incorporación de neutrófilos, un daño tisular más grave en el sitio se asocia con la infiltración de células neutrófilas. Se ha demostrado ampliamente el papel de la activación neutrófila en la determinación del daño asociado con la reperfusión posterior a la isquemia y la hiperoxia pulmonar.

La actividad biológica de CXCL8 está mediada por la interacción de la quimioquina con los receptores de membrana CXCR1 y CXCR2 que pertenecen a la familia de los siete receptores transmembrana, expresados sobre la superficie de los neutrófilos humanos y de algunos tipos de linfocitos T (L. Xu y col., J. Leukocyte Biol., 57, 335, 1995) . Se sabe de ligandos selectivos que pueden discriminar entre CXCR1 y CXCR2: GROa es un ejemplo de factor quimiotáctico selectivo de CXCR2.

El papel patogénico potencial de CXCL8 en la progresión y metástasis del melanoma podría estar mediado por la activación de CXCR2 [Varney M.L. y col., Am. J. Clin. Pathol., 125, 209, 2006].

Las estructuras de los compuestos objeto de la presente invención están relacionadas con las estructuras de los compuestos progenitores no fluorados ya descritos como los inhibidores de CXCL8, GRO-a y C5a en los documentos WO 01/58852, WO 00/24710, WO 02/068377 y WO 05/090295. Se sabe que el átomo de flúor puede considerarse como un bioisoéster del hidrógeno debido a que es una razonable imitación del hidrógeno que ejerce solo una demanda estérica menor en los sitios del receptor [O’Hagan y col., Chem. Commun., 7, 645, 1997]. En química orgánica, la sustitución por flúor puede alterar las propiedades químicas, la disposición y la actividad biológica de las moléculas o fármacos. Aunque se piensa generalmente que la sustitución del flúor por el hidrógeno produce efectos estéricos mínimos en los sitios del receptor, el radio de van der Waals del flúor (1, 47 Å) seencuentra entre el del oxígeno (1, 57 Å) y el del hidrógeno (1, 2 Å) . Más aún, el hidrógeno y el flúor tienen propiedades electrónicas muy diferentes; el flúor es el elemento más electronegativo en la tabla periódica y la sustitución de un hidrógeno por flúor puede alterar el valor del pKa, la reactividad química y la estabilidad de la molécula y, en el interior de la molécula, de los grupos funcionales adyacentes. La sustitución isoestérica del hidrógeno por el flúor es también una estrategia usada en la química médica para mejorar la estabilidad metabólica bloqueando los sitios metabólicamente lábiles. Sin embargo, este tipo de estrategia conduce usualmente a una modificación de la actividad biológica. Por ejemplo, la introducción de un flúor en la posición a de los ácidos 2arilpropanoicos produce una drástica pérdida de actividad antiinflamatoria [Takeuchi Y. y col., Chem. Pharm. Bull., 53, 1062, 2005].

Los inventores han descubierto ahora que un tipo novedoso de ácidos 2-aril-2-fluoropropanoicos y los derivados (amidas y N-acilsulfonamidas) muestran la capacidad de inhibir eficazmente la quimiotaxis y la desgranulación de neutrófilos inducida por CXCL8 y C5a.

Descripción detallada de la presente invención La introducción de un átomo de flúor en la posición a de los “profenos” no permite ninguna inversión, química o enzimática, de la configuración en el centro asimétrico. El término “profeno” indica una molécula que pertenece a la familia de los ácidos 2-arilpropanoicos. Los inventores han descubierto ahora que la sustitución del hidrógeno por el flúor en el centro estereogénico de los compuestos de la presente invención no solo evita la posibilidad de racemización, sino que mejora tanto la farmacocinética como el metabolismo de estos compuestos. De hecho, se observa el aumento de los parámetros farmacocinéticos como t1/2 y Vd y la ausencia de formación de metabolitos no deseados para los compuestos que pertenecen al novedoso tipo.

La presente invención proporciona de esta manera ácidos (R, S) -2-aril-2-fluoropropanoicos y derivados de fórmula (I)

y sus enantiómeros (R) y (S) individuales,

y sus sales farmacéuticamente aceptables en la que Ar es un grupo fenilo no sustituido o sustituido con uno o más grupos seleccionados de forma independiente entre halógeno, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, alcoxilo C1-C4, hidroxilo, aciloxilo C1-C4, fenoxilo, ciano, nitro, amino, acil C1-C4 amino, haloalquilo C1-C3, haloalcoxilo C1-C3, benzoílo, heteroarilcarbonilo, heteroarilo, alcano C1-C8 sulfonato lineal o ramificado, alcano C1-C8 sulfonamidas lineales o ramificadas, alquil C1-C8 sulfonilmetilo;

o Ar es un anillo de heteroarilo seleccionado entre piridina, pirrol, tiofeno, furano, indol;

R es OH o un resto de fórmula NR’R" en el que el grupo R’ se selecciona entre

- H, OH y

cuando R’ es H, R” se selecciona entre 15 -H, alquilo C1-C5, cicloalquilo C3-C6, alquenilo C2-C5, alcoxilo C1-C5;

- un grupo heteroarilo seleccionado entre piridina, pirimidina, pirrol, tiofeno, furano, indol, tiazol, oxazol sustituido y no sustituido;

- un resto aminoácido que consiste en alquilo C1-C6 lineal o ramificado, cicloalquilo C3-C6, alquenilo C2-C6, fenilalquilo C1-C6, sustituido con un grupo carboxilo (COOH) adicional;

-un resto de fórmula -CH2-CH2-Z- (CH2-CH2O) nR’ en la que R’ es H o alquilo C1-C6, n es un entero de 0 a 2 y Z es oxígeno o azufre;

- un resto de fórmula - (CH2) n-NRaRb en la que n es un entero de 0 a 5 y cada Ra y Rb, que pueden ser iguales y diferentes, son alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6 o, de forma alternativa, Ra y Rb, junto con el átomo de nitrógeno al cual se unen, forman un heterociclo de 3 a 7 miembros de fórmula (II)

en la que W representa un enlace simple, O, S, N-Rc, siendo Rc H, alquilo C1-C6, o fenilalquilo C1-C6, y n es un entero de 0 a 3,

- un resto de fórmula SO2Rd en la que Rd es alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, alquenilo C2-C6, arilo y heteroarilo;

cuando R’ es OH, R” se selecciona entre H, alquilo C1-C5, cicloalquilo C3-C6, alquenilo C2-C5; con la condición de que los compuestos de la fórmula general (I) excluyan el ácido 2- (3-benzoilfenil) -2fluoropropanoico Compuestos preferidos de acuerdo con la invención son aquellos en los que:

Ar es un grupo fenilo no sustituido o sustituido con uno o más grupos seleccionados de forma independiente entre: alquilo C1-C4, benzoílo, 4-trifluorometil-2-amino-tiazol, 4-trifluorometil-2-amino-oxazol, trifluorometanosulfoniloxilo, trifluorometanosulfonilamino, bencilsulfoniloxilo, bencenosulfoniloxilo, 2’clorobencenosulfoniloxilo, metanosulfonilamino, 2-propanosulfonilamino, bencilsulfonilamino, bencenosulfonilamino, 2’-etilbencenosulfonilamino, aminosulfonilmetilo, 2’-clorobencenosulfonilamino, bencenosulfonilmetilo, aminosulfoniloxilo, aminosulfonilamino;

R es OH o un resto de fórmula NR’R” en la que cuando R’ es H, R” se selecciona entre H, alquilo C1-C5, cicloalquilo C3-C6, alcoxilo C1-C5, carboxi C1-C2 alquilo; un grupo heteroarilo seleccionado entre piridina, tiazol, oxazol sustituido y no sustituido;

un resto de fórmula - (CH2) n-NRaRb en la que n es el entero 2 o 3, más preferiblemente 3 y el grupo NRaRb es N, N-dimetilamina,... [Seguir leyendo]

1. Ácidos (R, S) -2-aril-2-fluoropropanoicos de fórmula (I) y sus derivados y sus enantiómeros (R) y (S) individuales y sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que Ar es un grupo fenilo no sustituido o sustituido con uno o más grupos seleccionados de forma independiente entre halógeno, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, alcoxilo C1-C4, hidroxilo, aciloxilo C1-C4, fenoxilo, ciano, nitro, amino, acilamino C1-C4, haloalquilo C1-C3, haloalcoxilo C1-C3, benzoílo heteroarilcarbonilo, heteroarilo, alcano C1-C8 sulfonato lineal o ramificado, alcano C1-C8 sulfonamidas lineales o ramificadas, alquil C1-C8 sulfonilmetilo lineal o ramificado;

o Ar es un anillo de heteroarilo seleccionado entre piridina, pirrol, tiofeno, furano, indol; R es OH o un resto de fórmula NR’R" en el que el grupo R’ se selecciona entre

- H, OH y cuando R’ es H, R” se selecciona entre

- H, alquilo C1-C5, cicloalquilo C3-C6, alquenilo C2-C5, alcoxilo C1-C5;

- un grupo heteroarilo seleccionado entre piridina, pirimidina, pirrol, tiofeno, furano, indol, tiazol, oxazol sustituidos y no sustituidos;

- un resto aminoácido que consiste en alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, alquenilo C2-C6, fenilalquilo C1-C6 lineales o ramificados, sustituidos con un grupo carboxilo (COOH) adicional;

- un resto de fórmula -CH2-CH2-Z- (CH2-CH2O) nR’ en el que R’ es H o alquilo C1-C5, n es un entero de 0 a 2 y Z es oxígeno o azufre;

- un resto de fórmula - (CH2) n-NRaRb en la que n es un entero de 0 a 5 y cada Ra y Rb, que pueden ser iguales y diferentes, son alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6 o, de forma alternativa, Ra y Rb, junto con el átomo de nitrógeno al cual se unen, forman un heterociclo de 3 a 7 miembros de fórmula (II)

en la que W representa un enlace simple, O, S, N-Rc, siendo Rc H, alquilo C1-C6 o fenilalquilo C1-C6, y n es un entero de 0 a 3,

- un resto de fórmula SO2Rd en el que Rd es alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, alquenilo C2-C6, arilo y heteroarilo;

cuando R’ es OH, R” se selecciona entre H, alquilo C1-C5, cicloalquilo C3-C6, alquenilo C2-C5 para uso como medicamentos en el tratamiento de sepsis, psoriasis, penfigoide vesicular, artritis reumatoide, colitis ulcerosa, síndrome de insuficiencia respiratoria aguda, fibrosis idiopática, fibrosis quística, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, glomerulonefritis y en la prevención y el tratamiento de la lesión producida por isquemia y reperfusión.

2. Compuestos para el uso de acuerdo con la reivindicación 1 en los que:

Ar es un grupo fenilo no sustituido o sustituido con uno o más grupos seleccionados de forma independiente entre: alquilo C1-C4, benzoílo, 4-trifluorometil-2-amino-tiazol, 4-trifluorometil-2-amino-oxazol, trifluorometanosulfoniloxilo, trifluorometanosulfonilamino, bencilsulfoniloxilo, bencenosulfoniloxilo, 2’clorobencenosulfoniloxilo, metanosulfonilamino, 2-propanosulfonilamino, bencilsulfonilamino, bencenosulfonilamino, 2’-etilbencenosulfonilamino, aminosulfonilmetilo, 2’-clorobencenosulfonilamino,

bencenosulfonilmetilo, aminosulfoniloxilo, aminosulfonilamino; R es OH o un resto de fórmula NR’R” en la que cuando R’ es H, R” se selecciona entre H, alquilo C1-C5, cicloalquilo C3-C6, alcoxilo C1-C5, carboxialquilo C1-C2; un grupo heteroarilo seleccionado entre piridina, tiazol y oxazol sustituidos y no sustituidos; un resto de fórmula - (CH2) n-NRaRb en la que n es el entero 2 o 3, más preferiblemente 3 y el grupo NRaRb es N, N-dimetilamina, N, N-dietilamina, 1-piperidilo, 1-pirrolidinilo, 4-morfolilo, 1-pirrolidilo, 1-piperazinilo, 1- (4-metil) piperazinilo; un resto de fórmula SO2Rd en la que Rd es alquilo C1-C2, cicloalquilo C3-C6. cuando R’ es OH, R” es H, alquilo C1-C5, cicloalquilo C3-C6.

3. Un compuesto seleccionado entre:

Ácido 2-fluoro-2- (4-{[ (trifluorometil) sulfonil]oxi}fenil) propanoico; Ácido (2S) -2-fluoro-2- (4-{[ (trifluorometil) sulfonil]oxi}fenil) propanoico; Ácido (2R) -2-fluoro-2- (4-{[ (trifluorometil) sulfonil]oxi}fenil) propanoico; Trifluorometanosulfonato de 4-[ (1S) -1-fluoro-2- (hidroxiamino) -1-metil-2-oxoetil}fenilo; Trifluorometanosulfonato de 4-[ (1S) -1-fluoro-2-[hidroxil (metil) amino]-1-metil-2-oxoetil}fenilo; Ácido 2-fluoro-2- (3-{[4- (trifluorometil) -1, 3-tiazol-2-il]amino}fenil) propanoico; Trifluorometanosulfonato de 4- (2-amino-1-fluoro-1-metil-2-oxoetil) fenilo; Trifluorometanosulfonato de 4-[ (1R) -2-amino-1-fluoro-1-metill-2-oxoetil) fenilo; Trifluorometanosulfonato de 4-[ (1S) -2-amino-1-fluoro-1-metil-2-oxoetil) fenilo; Trifluorometanosulfonato de 4-[1-fluoro-2- (metoxamino) -1-metil-2-oxoetil]fenilo; Trifluorometanosulfonato de 4-[1-fluoro-2- (isopropilamino) -1-metil-2-oxoetil]fenilo; 2- (3-benzoilfenil) -2-fluoropropanamida; 2-fluoro-2- (3-{[4- (trifluorometil) -1, 3-tiazol-2-il]amino}fenil) propanamida; Ácido (2S) -2-{[ (2R) -2-fluoro-2- (3-{[4- (trifluorometil) -1, 3-tiazol-2-il]amino}fenil) propanoil] amino}propanoico; Ácido (2S) -2-{[2-fluoro-2- (3-{[4- (trifluorometil) -1, 3-tiazol-2-il]amino}fenil) propanoil]amino}propanoico; Trifluorometanosulfonato de 4-{ (1R) -1-fluoro-1-metil-2-[ (metilsulfonil) amino]-2-oxoetil}fenilo; Trifluorometanosulfonato de 4-{ (1S) -1-fluoro-1-metil-2-oxo-2- (2-pirrolidin-1-iletil) amino]etil}fenilo; Trifluorometanosulfonato de 4- ( (1R) -1-fluoro-1-metil-2-oxo-2-{