(2R)-2[(4-Sulfonil)aminofenil]propanamidas y composiciones farmacéuticas que las contienen.

Derivados de (2R)-2-fenilpropanamida de la fórmula (I): **Fórmula**

y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos,

en donde

R se selecciona de

H, OH, alquilo C1-C5, cicloalquilo C3-C6, alquenilo C2-C5, alcoxi C1-C5 y fenilo;

- un grupo heteroarilo seleccionado de pirrol no sustituido, tiofeno, furano, indol, imidazol, tiazol, oxazol, piridina y pirimidina;

- un resto de fórmula -CH2-CH2-O-(CH2-CH2O)nR", en donde R" es H o alquilo C1-C5, n es un número entero de 0 a 2;

o R, junto con el grupo NH al que está unido, es un grupo radical de amidas primarias de aminoácidos naturales tales como (2S)-2-aminopropanamida, (2S)-2-amino-3-fenilpropanamida, (2S)-2-amino-3-hidroxipropanamida, (2S)-2-amino-3-carboxipropanamida, y (2S)-2,6-diaminohexanamida;

R' se selecciona de

- alquilo C1-C5 lineal o ramificado, cicloalquilo C3-C6, alquenilo C2- C5 y trifluorometilo;

- fenilo sustituido o no sustituido con un grupo seleccionado de halógeno, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, y trifluorometilo;

- bencilo no sustituido;

- un grupo heteroarilo seleccionado de piridina no sustituida, pirimidina, pirrol, tiofeno, furano, indol, tiazol y oxazol; y los siguientes compuestos de fórmula (I):

-(2R)-2-{4-(isopropil-sulfonil]amino}fenil)-N-[4-(trifluorometil)-1,3-tiazol-2-il]propanamida y

-(2R)-2-{4-{[(2-clorofenil)sulfonil]amino}fenil)-N-[4-(trifluorometil)-1,3-tiazol-2-il]propanamida.

(2R) -2[ (4-Sulfonil) aminofenil]propanamidas y composiciones farmacéuticas que las contienen.

Breve descripción de la invención La presente invención se refiere a nuevas (2R) -2-fenilpropanamidas que soportan un sustituyente 4-sulfonilamino en la posición 4 del grupo fenilo y a composiciones farmacéuticas que las contienen, que se utilizan como inhibidores de la quimiotaxis de las células polimorfonucleadas y mononucleadas, y que son útiles en el tratamiento de diversos trastornos mediados por quimioquinas CXC-ELR+. En particular, los compuestos de la invención son útiles en el tratamiento y control de patologías específicas dependientes de CXCR2 tales como BOS, COPD, angiogénesis y melanoma.

Estado de la técnica Las quimioquinas constituyen una gran familia de citoquinas quimiotácticas que ejercen su acción a través de una interacción con los receptores pertenecientes a la familia 7TM-GPCR. El sistema de quimioquinas es crucial para la regulación y el control del movimiento de los leucocitos inflamatorios y la homeostática basal. Las consecuencias funcionales de la activación del receptor de quimioquinas incluyen locomoción de leucocitos, desgranulación, transcripción de genes, efectos mitogénicos y efectos apoptóticos. Muchos tipos de células, además de las células hematopoyéticas, expresan receptores de quimioquinas; estas incluyen células del endotelio, células del músculo liso, células del estroma, neuronas y células epiteliales. Su activación extiende las consecuencias de la activación del receptor de quimioquinas a otros aspectos de la regulación y homeostasis del tejido, tales como la angiogénesis y el movimiento morfogenético durante la organogénesis además de al desarrollo de tumores y metástasis.

La angiogénesis, caracterizada por la nueva formación de vasos sanguíneos, es esencial para un número de eventos fisiológicos y fisiopatológicos tales como el desarrollo embrionario, la cicatrización de heridas, la inflamación crónica y el crecimiento de los tumores malignos y las quimioquinas influencian todos estos aspectos de la angiogénesis a través de diferentes mecanismos. La primera quimioquina angiogénica importante que se describió fue CXCL8 (también conocida como IL-8) en 1992 [Koch A.E. et al., Science, 258, 1798, 1992]. Desde un punto de vista fisiopatológico, la regulación de quimioquinas de la angiogénesis parece ser muy importante en la formación y el crecimiento del tumor. Se conocen dos receptores (CXCR1 y CXCR2) para CXCL8; se unen a CXCL8 con alta afinidad. CXCR1 es selectivo para CXCL8, mientras que CXCR2 interactúa también con otras quimioquinas como ligandos naturales. Se está acumulando evidencia del papel potencial patogénico de CXCL8, mediado por CXCR2, en la progresión del melanoma cutáneo, por ejemplo.

Muestras de melanoma y líneas celulares derivadas de ellas han demostrado expresar varias quimioquinas, incluyendo CXCL8 y CXCL1 (también referida como GRO-α) . CXCL8 influye en los procesos de la progresión tumoral y metástasis, ya que se ha demostrado que es un factor de crecimiento autocrino [Schadendorf D. et al., J. Immunol., 151, 2667, 1993], para inducir la angiogénesis [Strieter RM et al., Am. J. Pathol., 141, 1279, 1992] y para influir en la migración de células de melanoma [Wang JM et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 169, 165, 1990] a través de la unión y activación de sus receptores. Ambos receptores se expresan en varios tipos de células (células endoteliales y células de melanoma) y también han sido implicados en la respuesta angiogénica [Addison C.L. et al.,

J. Immunol., 165, 5269, 2000], pero de una manera diferente. Se ha publicado [Norgauer J. et al. J. Immunol., 156, 1132, 1996] que puede encontrarse baja expresión de CXCR2 en melanocitos humanos normales, pero el receptor es regulado hacia arriba después del tratamiento con TNF-α, con aumento de la proliferación en respuesta a CXCL8, mientras que, en el mismo experimento, la expresión de CXCR1 no es detectable. CXCL8 como importante factor angiogénico está ya bien asentado, y el receptor CXCR2 se ha demostrado que es el receptor angiogénico putativo. Sólo recientemente se ha aclarado el papel de los receptores específicos CXCR1 y 2 en la progresión del melanoma. [Varney M.L. et al. Am. J. Clin. Pathol., 125, 209, 2006]. Se ha demostrado in vitro que, mientras CXCR1 se expresa de forma ubicua en todos los niveles de Clark de los melanomas malignos humanos, CXCR2 se expresa predominantemente por tumores de melanoma y metástasis de grados superiores y que existen diferencias significativas en los niveles de expresión de CXCR2 entre los melanomas delgados y gruesos, lo que sugiere diversos roles para CXCR2 y CXCR1 también en el comportamiento in vivo. CXCR1 y CXCR2 están implicados en la respuesta angiogénica y en la migración haptotactica/quimiotaxis de las células de melanoma. A pesar de afinidades similares para CXCL8 y los números de receptores similares, la quimiotaxis de los neutrófilos está mediada principalmente por CXCR1 [Quan, J.M. et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 219, 405, 1996] y la expresión de CXCL8 por las células endoteliales provoca una respuesta quimiotáctica de las células de melanoma a través del receptor CXCR1. El receptor CXCR2, como se estableció anteriormente, se considera el receptor putativo de la mediación de la angiogénesis inducida por las quimioquinas CXC-ELR+, lo que confirma las diversas funciones de CXCR1 y CXCR2 en la modulación de un fenotipo maligno agresivo y la asociación entre la expresión de CXCL8 y CXCR2, pero no CXCR1 en la progresión del melanoma y la metástasis [Varney M.L. et al., Am. J. Clin. Pathol, 125, 209, 2006].

La inhibición de la producción y/o la actividad de CXCL8 podría ser un objetivo ideal, a través de la modulación de CXCR2, para el tratamiento del melanoma maligno.

El papel patogénico potencial de CXCL8 en enfermedades pulmonares (lesión pulmonar, síndrome de dificultad respiratoria aguda, asma, inflamación pulmonar crónica y fibrosis quística) y, específicamente, en la patogénesis de la EPOC (enfermedad pulmonar obstructiva crónica) a través de la vía de CXCR2 ha sido ya descrito [Barnes P.J., Cytokine Growth Factor Rev., 14, 511, 2003]. Los anticuerpos anti-CXCL8 tienen un efecto inhibidor sobre la respuesta quimiotáctica de esputo del EPOC [Hill A. T. et al., Am. J. Respir. Crit. Care med., 160, 893, 1999]. La EPOC es una enfermedad caracterizada por inflamación en las vías respiratorias periféricas que implica muchas células y mediadores inflamatorios. Se asocia con un aumento de la afluencia de células inflamatorias incluyendo un número elevado de macrófagos en las vías respiratorias y el tejido. Los macrófagos alveolares se desarrollan a partir de monocitos y tienen la capacidad de hacer los cambios patológicos asociados con la EPOC. El aumento del número de macrófagos en la EPOC ha sido reportado como un resultado del reclutamiento de monocitos de la circulación. Ensayos de quimiotaxis de las células mononucleares de sangre periférica de pacientes con EPOC muestran un aumento de las respuestas quimiotácticas en comparación con los controles hacia GRO-α, pero no hacia MCP-1, CXCL8 o NAP (ENA) -78 [Traves S.L. et al., J. Leuk. Biol., 76, 441, 2004]. Esta respuesta no está mediada por las diferencias en la expresión de receptores celulares CXCR1 y CXCR2, sino que en pacientes con EPOC, la expresión de monocitos de CXCR2 está regulada de una manera diferente: CXCR1 responde a altas concentraciones de CXCL8 y es responsable de la activación de los neutrófilos y la liberación de aniones de superóxido y de la elastasa de los neutrófilos, mientras que CXCR2 responde a bajas concentraciones de quimioquinas CXC y está implicado en las respuestas quimiotácticas. Se han desarrollado ahora Inhibidores de moléculas SMW potentes de CXCR2, tales como SB225002, como bloqueantes de la respuesta quimiotáctica de los neutrófilos a CXCL8 y GRO-α. Este antagonista tiene un efecto inhibidor significativo sobre la respuesta quimiotáctica del esputo EPOC, en la que las concentraciones de GRO-α están elevadas [Traves S.L., et al., Tórax, 57, 590, 2002]. Antagonistas de CXCR2 pueden por lo tanto reducir también la quimiotaxis de monocitos y la acumulación de macrófagos en los pacientes con EPOC. Estos resultados ponen de manifiesto el potencial de CXCR2 antagonistas selectivos de CXCR1SMW en el tratamiento de la EPOC y para el control de la lesión pulmonar.

Más recientemente, se ha planteado la hipótesis de que las quimioquinas CXC-ELR+ tengan también un papel en el desarrollo de BOS. BOS es un proceso fibrótico que origina un estrechamiento progresivo de la luz bronquiolar y la obstrucción del flujo aéreo.... [Seguir leyendo]

1. Derivados de (2R) -2-fenilpropanamida de la fórmula (I) :

y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, 5 en donde R se selecciona de H, OH, alquilo C1-C5, cicloalquilo C3-C6, alquenilo C2-C5, alcoxi C1-C5 y fenilo;

- un grupo heteroarilo seleccionado de pirrol no sustituido, tiofeno, furano, indol, imidazol, tiazol, oxazol, piridina y pirimidina;

- un resto de fórmula -CH2-CH2-O- (CH2-CH2O) nR", en donde R" es H o alquilo C1-C5, n es un número entero de 0 a 2;

o R, junto con el grupo NH al que está unido, es un grupo radical de amidas primarias de aminoácidos naturales tales como (2S) -2-aminopropanamida, (2S) -2-amino-3-fenilpropanamida, (2S) -2-amino-3-hidroxipropanamida, (2S) -2-amino-3-carboxipropanamida, y (2S) -2, 6-diaminohexanamida;

R' se selecciona de

- alquilo C1-C5 lineal o ramificado, cicloalquilo C3-C6, alquenilo C2- C5 y trifluorometilo;

- fenilo sustituido o no sustituido con un grupo seleccionado de halógeno, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, y trifluorometilo;

- bencilo no sustituido;

- un grupo heteroarilo seleccionado de piridina no sustituida, pirimidina, pirrol, tiofeno, furano, indol, tiazol y oxazol; y los siguientes compuestos de fórmula (I) : - (2R) -2-{4- (isopropil-sulfonil]amino}fenil) -N-[4- (trifluorometil) -1, 3-tiazol-2-il]propanamida y - (2R) -2-{4-{[ (2-clorofenil) sulfonil]amino}fenil) -N-[4- (trifluorometil) -1, 3-tiazol-2-il]propanamida.

2. Compuestos según la reivindicación 1, en donde R se selecciona de: H, alquilo C1-C5, cicloalquilo C3-C6, L-2-amino-1-metil-2-oxoetilo; un grupo heteroarilo seleccionado de tiazol no sustituido, oxazol, y piridina; R' se selecciona de: alquilo C1-C5 lineal o ramificado y cicloalquilo C3-C6, trifluorometilo, bencilo; fenilo no sustituido o sustituido con un grupo seleccionado de halógeno, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, trifluorometilo, y tiofeno.

3. Compuestos según la reivindicación 1 o 2 seleccionados de: (2R) -2-{4-[ (isopropilsulfonil]amino}fenil) propanamida; (2R) -2-{4- (isopropilsulfonil]amino}fenil) propanamida sal sódica; (2R) -2-{4-{[ (2-clorofenil) sulfonil]amino}fenil) propanamida;

(2R) -2-{4-{[ (2, 6-diclorofenil) sulfonil]amino}fenil) propanamida;

(2R) -2-{4-[ (metilsulfonil) amino]fenil}propanamida; (2R) -2-{4-[ (fenilsulfonil) amino]fenil}propanamida; (2R) -2-{4-{[ (4-metilfenil) sulfonil]amino}fenil) propanamida;

(2R) -2-{4-{[ (4-metoxilfenil) sulfonil]amino}fenil) propanamida; (2R) -2- (4-[ (bencilsulfonil]amino}fenil) propanamida; (2R) -2- (4-{[ (4-clorofenil) sulfonil]amino}fenil) propanamida; (2R) -2- (4-{[ (4- (trifluorometil) fenil]sulfonil}amino) fenil]propanamida; (2R) -2-{4-[ (tien-2ilsulfonil) amino]fenil}propanamida;

(2R) -2-{4-[ (ciclopentilsulfonil) amino]fenil}propanamida; (2R) -2- (4-{[ (trifluorometil) sulfonil]amino}fenil) propanamida; (2R) -2-{4-[ (isopropilsulfonil]amino}fenil) -N-metilpropanamida; (2R) -N-[ (1S) -2-amino-1-metil-2-oxoetil]-2-{4-[ (isopropilsulfonil]amino}fenil) propanamida; (2R) -2-{4-[ (isopropilsulfonil]amino}fenil) -N-[4- (trifluorometil) -1, 3-tiazol-2-il] propanamida;

(2R) -2-{4-{[ (2-clorofenil) sulfonil]amino}fenil) -N-[4- (trifluorometil) -1, 3-tiazol-2-il]propanamida; (2R) -2-{4-{[ (2-clorofenil) sulfonil]amino}fenil) -N-[2- (2-hidroxietoxi) etil]propanamida; (2R) -2-{4-{[ (2-clorofenil) sulfonil]amino}fenil) -N-ciclopropilpropanamida 4. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que son: (2R) -2-{4