Compuestos (R)-4-(heteroaril)feniletilo de formula (I): y sales de los mismos aceptables desde el punto de vista farmaceutico,

en la que X es un heteroatomo seleccionado de - S, O y N Y es H o un residuo seleccionado del grupo que consiste en: - halogeno, alquilo C1-C4 lineal o ramificado, alquenilo C2-C4, alcoxi C1-C4, hidroxi, -COOH, aciloxi C1-C4, fenoxi, ciano, nitro, -NH2, acilamino C1-C4, halo-alquilo C1-C3, benzoilo, alcanosulfonato C1-C8 lineal o ramificado, alcanosulfonamidas C1-C8 lineales o ramificadas, alquil C1-C8 sulfonilmetilo lineal o ramificado; Z es un anillo heteroarilo seleccionado del grupo que consiste en: tetrazol no sustituido y triazol, pirazol, oxazol, tiazol, isooxazol, isotiazol, tiadiazol y oxadiazol sustituidos por un grupo hidroxi y sustituidos adicionalmente en forma opcional por uno o mas grupos seleccionados del grupo que consiste en halogeno, alquilo C1-C4 lineal o ramificado, alquenilo C2-C4, alquilamino C1-C4, alcoxi C1-C4, alquiltio C1-C4, aciloxi C1-C4, ciano, nitro, NH2, acilamino C1-C4, halo-alquilo C1-C3, halo-alcoxi C1-C3, alcanosulfonato C1-C8 lineal o ramificado y alcanosulfonamidas C1-C8 lineales o ramificadas

Campo de la invención

La presente invención se refiere a una nueva clase de derivados (R)-4-(heteroaril)fenilpropiónico útiles en la inhibición de la activación quimiotáctica inducida por la fracción C5a del complemento. Dichos compuestos son útiles en el tratamiento de patologías que dependen de la activación quimiotáctica de neutrófilos y monocitos inducida por la fracción C5a del complemento. En particular, los compuestos de la invención son útiles en el tratamiento de anemia hemolítica autoinmune (AHAI), psoriasis, penfigoide ampollar, artritis reumatoide, colitis ulcerosa, síndrome de distrés respiratorio agudo, fibrosis idiopática, glomerulonefritis y en la prevención y tratamiento de lesión causada por isquemia y la reperfusión.

Estado de la técnica

En respuesta a eventos inmunológicos e infecciosos, la activación del sistema del complemento media la amplificación de la respuesta inflamatoria a través de la acción directa de las membranas y a través de la liberación de una serie de fragmentos peptídicos, generalmente conocidos como anafilotoxinas, generados por escisión enzimática de las fracciones del complemento C3, C4 y C5. Estos péptidos incluyen C3a y C4a, ambos de 77 aminoácidos; a su vez, la convertasa C5 escinde la fracción C5 del complemento para dar la glicoproteína C5a de 74 aminoácidos.

El fragmento del complemento péptido C5a se ha definido como el mediador pro-inflamatorio “completo” debido a su actividad quimiotáctica e inflamatoria. En efecto, otros mediadores inflamatorios como quimiocinas seleccionadas (IL-8, MCP-1 y RANTES, por ejemplo) son altamente selectivos hacia células auto-atraídas, mientras que otros, como histamina y bradicinina, sólo son agentes quimiotácticos débiles.

Evidencias convincentes apoyan la participación de C5a in vivo en diversas condiciones patológicas que incluyen isquemia/reperfusión, dermatitis autoinmune, glomerulonefritis membranoproliferativa idiopática, falta de respuesta de las vías respiratorias y enfermedades inflamatorias crónicas, SDRA y EPOC, enfermedad de Alzheimer, artritis reumatoide juvenil (N.P. Gerard, Ann. Rev. Immunol., 12, 755, 1994).

Específicamente, la presencia de niveles elevados de anafilotoxina C3a y C5a es sólo uno de varios indicios de que el sistema del complemento es hiperactivo en pacientes con artritis reumatoide (AR). Un artículo publicado recientemente (E.P. Grant, J. Exp. Med., 196 (11), 1461, 2002) informa que la supresión genética de C5aR protege completamente a ratones de la artritis inducida por anticuerpos anticolágeno, lo que indica un papel central para el reclutamiento y activación celulares dependientes de C5a en la fase inicial de la artritis. Estos datos plantean la posibilidad de que nuevos medicamentos y fármacos biológicos dirigidos a C5aR pueden proporcionar nuevos abordajes para la intervención terapéutica a fin de bloquear la fase efectora de la AR.

La importancia patológica de C5a y C5aR en el desarrollo de enfermedades relacionadas con la autoinmunidad tipo II dependiente de anticuerpos también ha sido investigada, específicamente en la insurgencia de la anemia hemolítica autoinmune (AHAI), una enfermedad caracterizada por la producción de anticuerpos dirigidos contra los glóbulos rojos (GR) propios que causa hemólisis. La AIHA es un trastorno poco común, con estimaciones de incidencia de 1-3 casos/100.000/año. Se ha identificado un papel crucial de C5a en la AIHA dependiente de IgG, independiente de la función quimiotáctica de esta anafilotoxina, en modelos experimentales en animales (V. Kumar,

J. Clin. Invest., 116(2), 512, 2006). En efecto, se ha observado que los ratones que carecen de C5aR son parcialmente resistentes a este modelo de enfermedad inducida por autoanticuerpos IgG y se ha identificado una estrecha relación de C5aR con la activación de receptores Fcγ, específicamente en los macrófagos del hígado, a través de la observación de que luego de la administración de anticuerpos anti-eritrocitos, la regulación positiva de FcγRs activantes en células de Kupfer estuvo ausente en los ratones con deficiencia de C5aR; paralelamente, en los ratones deficientes en FcγRs, la producción de C5 y C5a fue abolida. Esta es la primera evidencia de una vía de generación de C5a mediada por FcγR no identificada anteriormente, que sugiere el papel de C5a en el desarrollo de enfermedades autoinmunes dependientes de anticuerpos y los posibles beneficios terapéuticos de C5a y/o el bloqueo de C5aR en la AIHA relacionada con lesión autoinmune de tipo II.

El control de la síntesis de fracciones del complemento se considera una diana terapéutica prometedora en el tratamiento del choque y en la prevención del rechazo durante el trasplante de órganos (insuficiencia multiorgánica y rechazo hiperagudo de injerto) (Issekutz A.C. et al., Int. J. Immunopharmacol, 12, 1, 1990; Inagi R. et al, Immunol Lett, 27, 49, 1991). Más recientemente, se ha informado que la inhibición de fracciones del complemento está involucrada en la prevención de lesiones en riñones nativos y trasplantados teniendo en cuenta la participación del complemento en la patogenia de lesiones renales intersticial crónica y glomerular aguda. (Sheerin N.S. & Sacks S.H., Curr. Opinion Nephrol. Hypert., 7, 395, 1998).

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La acumulación característica de neutrófilos se produce en condiciones patológicas agudas y crónicas, por ejemplo en áreas muy inflamadas y terapéuticamente rebeldes de las lesiones psoriásicas. Los neutrófilos son atraídos quimiotácticamente y activados por la acción sinérgica de quimiocinas, como CXCL8 y GRO-α, liberadas por los queratinocitos estimulados, y de la fracción C5a/C5a-desArg producida a través de la activación de la vía alternativa del complemento (T. Terui et al., Exp. Dermatol., 9, 1, 2000). Hemos descrito una nueva clase de “omegaaminoalquilamidas de ácidos R-2-arilpropiónicos” como inhibidores de la quimiotaxis de células polimorfonucleadas y mononucleadas” (WO 02/068377). Por otra parte, se informaron sales de amonio cuaternario de megaaminoalquilamidas de ácidos (R)-2-arilpropiónicos como inhibidoras selectivas de la quimiotaxis de neutrófilos y monocitos inducida por C5a (WO 03/029187). Más recientemente describimos nuevos derivados de (R)arilalquilamino WO2007060215 como inhibidores potentes y selectivos de la quimiotaxis de PMN humanos inducida por C5, pertenecientes a las clases químicas de sulfonamidas y amidas.

Descripción detallada de la invención

Sorprendentemente, hemos encontrado ahora una nueva clase de derivados (R)-4-(heteroaril)fenilpropiónico con fuerte selectividad y potencia en la inhibición de la quimiotaxis de neutrófilos inducida por C5a. Los nuevos compuestos son inactivos en la inhibición de COXs en un intervalo de concentración entre 10-5 y 10-6 M.

Los nuevos compuestos son tetrazoles, hidroxiazoles, tiadiazoles, pirazoles y triazoles sustituidos o no sustituidos.

La presente invención se refiere a nuevos compuestos útiles en la inhibición de la activación quimiotáctica inducida por la fracción C5a del complemento. Dichos compuestos son útiles en el tratamiento de patologías que dependen de la activación quimiotáctica de neutrófilos y monocitos inducida por la fracción C5a del complemento. En particular, los compuestos de la invención son útiles en el tratamiento de anemia hemolítica autoinmune (AHAI) y artritis reumatoide. Más aún, son también útiles en el tratamiento de psoriasis, penfigoide ampollar, colitis ulcerosa, síndrome de distrés respiratorio agudo, fibrosis idiopática, glomerulonefritis y en la prevención de lesión causada por isquemia y reperfusión.

La presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I):

**(Ver fórmula)**

y sales de estos aceptables desde el punto de vista farmacéutico,

en la que

X es un heteroátomo seleccionado de

- S, O y N

Y es H o un residuo seleccionado de

- halógeno, alquilo C1-C4 lineal o ramificado, alquenilo C2-C4, alcoxi C1-C4, hidroxi, -COOH, aciloxi C1-C4, fenoxi, ciano, nitro, NH2, acilamino C1-C4, halo-alquilo C1-C3, benzoílo, alcanosulfonato C1-C8 lineal o ramificado, alcanosulfonamidas C1-C8 lineales o ramificadas, alquil C1-C8 sulfonilmetilo lineal o ramificado;

Z es un anillo heteroarilo seleccionado de

tetrazol no sustituido y

triazol, pirazol, oxazol, tiazol, isooxazol,... [Seguir leyendo]

1. Compuestos (R)-4-(heteroaril)feniletilo de fórmula (I):

**(Ver fórmula)**

y sales de los mismos aceptables desde el punto de vista farmacéutico, en la que X es un heteroátomo seleccionado de -S, O y N Y es H o un residuo seleccionado del grupo que consiste en: -halógeno, alquilo C1-C4 lineal o ramificado, alquenilo C2-C4, alcoxi C1-C4, hidroxi, -COOH, aciloxi C1-C4, fenoxi,

ciano, nitro, -NH2, acilamino C1-C4, halo-alquilo C1-C3, benzoílo, alcanosulfonato C1-C8 lineal o ramificado, alcanosulfonamidas C1-C8 lineales o ramificadas, alquil C1-C8 sulfonilmetilo lineal o ramificado; Z es un anillo heteroarilo seleccionado del grupo que consiste en:

tetrazol no sustituido y triazol, pirazol, oxazol, tiazol, isooxazol, isotiazol, tiadiazol y oxadiazol sustituidos por un grupo hidroxi y sustituidos adicionalmente en forma opcional por uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C4 lineal o ramificado, alquenilo C2-C4, alquilamino C1-C4, alcoxi C1-C4, alquiltio C1-C4, aciloxi C1-C4, ciano, nitro, NH2, acilamino C1-C4, halo-alquilo C1-C3, halo-alcoxi C1-C3, alcanosulfonato C1-C8 lineal o ramificado y alcanosulfonamidas C1-C8 lineales o ramificadas.

2. Compuestos de acuerdo a la reivindicación 1 en los que: X es un heteroátomo seleccionado de -S yO Y es H o un residuo seleccionado del grupo que consiste en: -halógeno, alquilo C1-C4 lineal o ramificado y halo-alquilo C1-C3; Z es un anillo heteroarilo seleccionado del grupo que consiste en: tetrazol no sustituido y triazol, pirazol, isooxazol, isotiazol, tiadiazol y oxadiazol sustituidos por un grupo hidroxi y sustituidos adicionalmente

en forma opcional por uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C4 lineal o ramificado, alquiltio C1-C4 y halo-alquilo C1-C3.

3. Compuestos de acuerdo a las reivindicaciones 1 o 2, en los que: Y es H o un residuo seleccionado del grupo que consiste en trifluorometilo, cloro, metilo y terc-butilo.

4. Compuestos de acuerdo a las reivindicaciones 1 a 3, en los que

dicho anillo triazol, pirazol, isooxazol, isotiazol, tiadiazol u oxadiazol está sustituido por un grupo hidroxi y sustituido adicionalmente en forma opcional por uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en metilo, trifluorometilo y cloro.

5. Compuestos de acuerdo a las reivindicaciones 1 a 4, seleccionados del grupo que consiste en: N-{4-[(1R)-1-(1H-tetrazol-5-il)etil]fenil}-4-(trifluorometil)-1,3-tiazol-2-amina;

4-metil-N-{4-[(1R)-1-(1H-tetrazol-5-il)etil]fenil}-1,3-tiazol-2-amina; 4-terc-butil-N-{4-[(1R)-1-(1H-tetrazol-5-il)etil]fenil}-1,3-tiazol-2-amina; N-{4-[(1R)-1-(1H-tetrazol-5-il)etil]fenil}-1,3-tiazol-2-amina; N-{4-[(1R)-1-(1H-tetrazol-5-il)etil]fenil}-4-(trifluorometil)-1,3-oxazol-2-amina; 4-metil-N-{4-[(1R)-1-(1H tetrazol-5-il)etil]fenil}-1,3-oxazol-2-amina; 5-[(1R)-1-(4-{[4-(trifluorometil)-1,3-tiazol-2-il]amino}fenil)etil]-1H pirazol-1-ol; 4-metil-5-[(1R)-1-(4-{[4-(trifluorometil)-1,3-tiazol-2-il]amino}fenil) etil]-1H-pirazol-1-ol; 5-[(1R)-1-(4-([4-(trifluorometil)-1,3-tiazol-2-il]amino}fenil)etil]-1H-1,2,3-triazol-1-ol; 5-[(1R)-1-(4-{[4-(trifluorometil)-1,3-tiazol-2-il]amino}fenil)etil] isoxazol-3-ol; 4-metil-5-[(1R)-1-(4-{[4-(trifluorometil)-1,3-tiazol-2-il]amino}fenil) etil]isoxazol-3-ol; 5-[(1R)-1-(4-{[4-(trifluorometil)-1,3-tiazol-2-il]amino}fenil)etil] isotiazol-3-ol; 4-[(1R)-1-(4-{[4-(trifluorometil)-1,3-tiazol-2-il]amino}fenil)etil]-1,2,5-oxadiazol-3-ol; 4-[(1R)-1-(4-{[4-(trifluorometil)-1,3-tiazol-2-il]amino}fenil)etil]-1,2,5-tiadiazol-3-ol; 5-[(1R)-1-(4-{[4-(trifluorometil)-1,3-tiazol-2-il]amino}fenil)etil]-1H 1,2,4-triazol-1-ol.

6. Compuestos de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para uso como medicamentos.

7. Compuestos de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para uso en el tratamiento de enfermedades que involucran la quimiotaxis de PMN inducida por C5a.

8. Compuestos de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para uso en el tratamiento de anemia hemolítica autoinmune (AHAI), psoriasis, penfigoide ampollar, artritis reumatoide, colitis ulcerosa, síndrome de

20 distrés respiratorio agudo, fibrosis idiopática, glomerulonefritis y en la prevención y tratamiento de lesión causada por isquemia y reperfusión.

9. Composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de acuerdo a las reivindicaciones 1 a 5 y excipientes y/o diluyentes aceptables desde el punto de vista farmacéutico.

10. Procedimiento para la preparación de compuestos de la reivindicación 1, en los que Z es tetrazol, que 25 comprende hacer reaccionar el compuesto de fórmula (II),

**(Ver fórmula)**

en la que X e Y tienen el mismo significado definido en la reivindicación 1, con trimetilsililazida, que dan los tetrazoles de fórmula (I) correspondientes.